聚合物网状物产品、制造方法及其用途

聚合物网状物产品、制造方法及其用途
【专利摘要】公开了一种聚合物网状物。聚合物网状物包含针织在一起以形成相互依存的共同针织网状物结构的可吸收聚合物纤维和不可吸收聚合物纤维。还公开了一种用于制造聚合物网状物的方法和用于使用聚合物网状物的方法。
【专利说明】聚合物网状物产品、制造方法及其用途
[0001] 本申请要求于2012年4月6日提交的美国临时专利申请号61/621，315的优先权。 整个临时申请通过引用结合在本文中。
[0002]MM
[0003] 本申请总体上涉及聚合物网状物，并且尤其涉及具有快速降解组分和缓慢降解组 分的可植入聚合物网状物。
[0004] 置量
[0005] 已经在医疗实践中广泛使用聚合物网状物，作为伤口敷料、模制硅氧烷增强体、导 管锚定和起搏器导线固定。也已经在用于治疗疝气、尿失禁、阴道脱垂和其他医学病症的外 科手术中使用可植入聚合物网状物。理想的可植入网状物应该是高强度的、柔性的、非过敏 的、无菌的、对生物环境化学惰性的、防感染的、在体内空间和化学稳定的、非致癌的和节约 成本的。为了最佳结合至组织中而没有长期的反应，网状物还应该促进成纤维细胞活性。
[0006] 尽管近年来已经开发了许多聚合物网状物，它们全都含有一些缺点。例如，当用于 腹壁疝气修复时，由快速吸收的聚乙交酯系纤维构成的网状物在超过三至四周的断裂强度 保留率后提供不足的强度，而由相对缓慢降解的高丙交酯纤维构成的网状物很少甚至不引 起兴趣。这种情形已经使大多数的具有软组织修复负担的应用被不可吸收材料占据，其明 显受与它们不具有下列能力部分相关的不希望的特征的困扰：（1)具有促进伤口强度发展 期间的组织稳定性的短期刚性；（2)随着伤口构建机械完整性逐渐将感觉到的机械负荷转 移；以及⑶提供负荷转移的柔度（compliance)给在重塑和熟化的网状物/组织复合物。 因此，仍然存在对可植入聚合物网状物的进一步开发的需求。
[0007] 概沭
[0008] 本申请的一个方面涉及一种聚合物网状物，其包含可吸收聚合物纤维。
[0009] 本申请的另一个方面涉及一种聚合物网状物，其包含可吸收聚合物纤维和不可吸 收合成聚合物纤维，其中共同针织可吸收聚合物纤维和不可吸收聚合物纤维以形成相互依 存的网状物结构。在某些实施方案中，聚合物网状物具有与在植入位置处的周围组织相容 的长期的力伸展特性。
[0010] 本申请的另一个方面涉及一种用于制造聚合物网状物的方法。所述方法包括将 可吸收纤维与不可吸收纤维经编以形成相互依存的共同针织网状物；以及将针织网状物在 80-130°C热定形0. 5-1. 5小时。在某些实施方案中，以2梳栉薄罗纱图案的形式针织可吸 收纤维并且以2梳栉沙蝇网图案的形式针织不可吸收纤维，其中用于每一种图案的全部导 纱梳栉1进1出穿线。
[0011] 附图简沭
[0012] 图1是叠加本申请的聚合物网状物随着伤口愈合时间过程的调节的机械特性的 图。
[0013] 图2A是显示植入后本申请的聚合物网状物产品的强度保留率的图。图2B是显示 植入后相同的聚合物网状物产品的伸长率的图。图2C显示相同的网状物产品在植入前和 暴露于模拟体内环境的条件后6周的外观。图2D显示对照产品PP和PET网状物在16N/ cm的拉伸性能（单轴），以及SAM3产品在植入前和在暴露于模拟体内环境的条件后多个时 间的在16N/cm的拉伸性能（单轴）。图2E显示对照产品PP和PET网状物在16N/cm的破 裂性能（多轴），以及SAM3产品在植入前和在暴露于模拟体内环境的条件后多个时间的在 16N/cm的破裂性能（多轴）。
[0014] 图3A是显示植入后本申请的另一种聚合物网状物产品的强度保留率的图。图3B 是显示植入后相同的聚合物网状物产品的伸长率的图。图3C显示相同的网状物产品在植 入前和暴露于模拟体内环境的条件后7周的外观。
[0015] 图4A是显示植入后本申请的另一种聚合物网状物产品的强度保留率的图。图4B 是显示植入后相同的聚合物网状物产品的伸长率的图。图4C显示相同的网状物产品在植 入前和暴露于模拟体内环境的条件后10周的外观。
[0016] 详细描沭
[0017]给出以下详细描述以使得本领域技术人员能够制备和使用本发明。出于解释的目 的，给出特定名称以提供对本发明的充分理解。然而，对本领域技术人员将会明白的是，这 些具体细节对于实施本发明不是必要的。具体应用的描述仅作为代表性实例提供。对优选 实施方案的多种变更对本领域技术人员将会是显而易见的，并且可以将本文中所定义的一 般原理应用至其他实施方案和应用而不脱离本发明的范围。
[0018] 在相抵触的情况下，将会以本说明书（包括定义）为准。遵循长期存在的专利法 惯例，当在包括权利要求在内的本申请中使用时，术语"一个"、"一种"和"所述"意指"一个 或多个"。
[0019] 本申请的一个方面涉及一种聚合物多组分网状物，其包含快速降解组分、缓慢降 解组分和/或不可吸收组分。在一些实施方案中，聚合物网状物包含以相互依存的方式共 同针织在一起的第一纤维和第二纤维。第一纤维与第二纤维交织并且至少部分地横跨第二 纤维的针织图案，以使第一纤维限制网状物的由第二纤维形成的部分的单轴和多轴变形。 在一些实施方案中，使用不同的针织图案共同针织可吸收纤维和不可吸收纤维。在其它实 施方案中，不可吸收纤维的针织图案促进在可吸收纤维针织网状物的机械性能的显著损失 之后的单轴和多轴变形。聚合物网状物为在植入位置处的正在发育的新组织提供结构稳定 性。
[0020] 在一些实施方案中，第一纤维是可吸收纤维并且第二纤维是不可吸收纤维。
[0021] 在其它实施方案中，第一和第二纤维二者均为可吸收的。第一纤维是构成可吸收 组分并且在相对短的时间段（例如，1-9个月）内显著降解的快速可吸收纤维，而第二纤维 是构成不可吸收组分并且在相对长的时间段（例如，9-60个月）内显著降解的缓慢可吸收 纤维。
[0022] 在某些实施方案中，聚合物网状物包含多于两种不同类型的纤维。在一些实施方 案中，聚合物网状物包含三种不同类型的纤维，例如，不可吸收纤维、在移植后2-12个月内 吸收的缓慢可吸收纤维、以及在移植后2个月内吸收的快速可吸收纤维。在其它实施方案 中，聚合物网状物包含四种不同类型的纤维。在一些其它实施方案中，以两种以上不同类型 的针织图案针织两种以上类型的纤维。在一些实施方案中，聚合物网状物包含以2、3、4种 以上不同类型的针织图案针织的2、3、4种以上不同类型的纤维。在其它实施方案中，不同 类型的纤维并非连续横跨整个网状物，例如，网状物的一部分是完全不可吸收的，而网状物 的其他部分可以是缓慢可吸收的和/或快速可吸收的。在一些实施方案中，网状物是具有 不同的组成区域和吸收性的二、三、或四相网状物。
[0023]聚合物网状物在伤口愈合过程期间提供至少两种不同的强度分布：早期的刚性期 (归因于可吸收组分和不可吸收组分二者的存在）和稍后的可延伸期（在可吸收组分的降 解后）。早期的刚性促进非间断的组织整合和血管形成，同时降低了由在伤口强度发展之 前施加的伤口应力引起的复发的风险，尤其是在固定点处，如使用缝合线、平头钉、或生物 相容性胶的那些。此外，增加的刚性和稳定性可以阻止和/或最小化伤口收缩过程。因为 伤口产生承重能力，应力随着可吸收组分降解并丧失强度而缓慢地转移。一旦将聚合物网 状物的可吸收组分移除，不可吸收组分即被充分包封在细胞外基质中。网状物以松弛的构 造定位，以使新沉积的胶原蛋白变为承重的并且张力恒定（tensionalhomeostasis)返回 至创伤组织。在随后数月内，胶原蛋白降解和合成的重塑/熟化过程使组织适应负荷条件。 在一些实施方案中，聚合物网状物的不可吸收组分具有与周围组织的力伸展特性相容的力 伸展特性，从而基本上不限制周围组织的柔韧性。这种力伸展特性，即可吸收组分显著降解 后的网状物力伸展特性，在本文中被称为"长期力伸展特性"。类似地，如在本文中所使用的 术语"长期破裂强度"、"长期残留质量"和"长期平均孔径"是指可吸收组分显著降解后的 网状物的破裂强度、残留质量和平均孔径。根据可吸收纤维的类型，可吸收组分的显著降解 可能会花费3-12个月。因此，在一些实施方案中，"长期力伸展特性"是指聚合物网状物在 植入后12个月时的力伸展特性。
[0024] 如在本文中所使用的术语"不可吸收纤维"是指由一种或多种不可吸收聚合物制 成的纤维。不可吸收纤维可以是复丝纤维、单丝纤维、或它们的组合。"不可吸收聚合物"是 在引入至活体后完全或基本不能被组织完全或部分吸收的聚合物。不可吸收或非可生物降 解的聚合物在身体中发挥永久功能，如支持受损的或削弱的组织。
[0025] 不可吸收聚合物的实例包括，但不限于，聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚四氟乙烯（PTFE) (如由E.I.DuPontdeNemours&Co.以注册商标TEFLON?销售的聚四氟乙烯）、膨体 PTFE(ePTFE)、聚氨酯、聚酰胺、尼龙、聚醚醚酮（PEEK)、聚砜、玻璃纤维、丙烯酸类、聚乙烯 醇、或任何其他医学上仍可接受的不可吸收纤维。在某些实施方案中，不可吸收聚合物是合 成的聚合物。在一个实施方案中，不可吸收纤维包含聚乙烯。在另一个实施方案中，不可吸 收纤维包含聚丙烯。
[0026] 如在本文中所使用的，术语"合成的聚合物"是指在实验室或工业装置中化学合成 的聚合物。术语"合成的聚合物"不包含自然产生的聚合物如丝或丝蛋白。
[0027] 如在本文中所使用的术语"可吸收纤维"是指由一种或多种"可吸收聚合物"制成 的纤维。可吸收纤维可以是复丝纤维、单丝纤维、或它们的组合。术语"可吸收聚合物"是 指当在植入位置与生理环境相互作用时可以通过化学或者物理过程分解、并且在一定时间 段内消蚀或溶解的聚合物。降解的速率主要由聚合物的化学结构以及植入后的局部环境决 定。尽管一些可吸收聚合物，如丙交酯/乙交酯聚合物，能够在植入数周内显著降解，其他 可吸收聚合物，如丝，在植入后数月或数年的时间段内缓慢降解。可吸收聚合物在体内发挥 临时功能，如关闭曲张的静脉、支撑或密封内腔或递送药物，并且之后降解或分解为可代谢 或可排泄的组分。
[0028]可吸收聚合物的实例包括，但不限于，聚乙醇酸（PGA)、聚乳酸（PLA)、乳酸-乙醇 酸共聚物（PLGA)、聚羟基烷酸酯（PHA)、聚羟基丁酸酯-戊酸酯（PHBV)、聚乙烯醇（PVA)、聚 对苯二甲酸乙二醇酯（PET)、聚乙交酯-丙交酯、聚己内酯（PCL)、乳酸-e-己内酯共聚物 (PLCL)、聚二卩恶烷酮（PDO)、聚碳酸三亚甲基酯（PTMC)、聚（氨基酸）、聚二卩恶烷酮、聚草酸 酯、聚酸酐、聚（磷酸酯）、聚原酸酯及其共聚物、羊肠线、胶原蛋白、丝、壳多糖、壳聚糖、聚 透明质酸、或任何其他医学上仍可接受的可吸收纤维。
[0029] 其他适合的可吸收聚合物包括，但不限于，多嵌段的脂族聚醚-酯氨基甲酸酯 (APEEU)和聚醚-酯-碳酸酯氨基甲酸酯（APEECU)，以及可吸收聚酯共聚物或其混合物。
[0030] 适合的APEEU和APEE⑶包含聚氧化烯链（如衍生自聚乙二醇、以及环氧乙烷和 环氧丙烷的嵌段或无规共聚物的那些），所述聚氧化烯链共价连接至聚酯或聚酯-碳酸酯 链段（衍生自至少一种选自由以下各项代表的组的单体：碳酸三亚甲基酯、c-己内酯、丙 交酯、乙交酯、对二卩恶烷酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮）并且与衍生自以下各项 的脂族氨基甲酸酯段互连：1，6六亚甲基-、1-4环己烷-、环己烷-二-亚甲基-、1，8亚辛 基-或衍生自赖氨酸的二异氰酸酯。
[0031] 适合的可吸收聚酯共聚物包括，但不限于，丙交酯/乙交酯共聚物、己内酯/乙交 酯共聚物、丙交酯/碳酸三亚甲基酯共聚物、丙交酯/乙交酯/己内酯三聚体、丙交酯/乙 交酯/碳酸三亚甲基酯三聚体、丙交酯/己内酯/碳酸三亚甲基酯三聚体、乙交酯/己内酯 /碳酸三亚甲基酯三聚体、和丙交酯/乙交酯/己内酯/碳酸三亚甲基酯三元共聚物。
[0032] 在其它实施方案中，可吸收聚合物纤维包含具有在核心处的链的不可结晶、柔性 组分，以及在链末端处的刚性、可结晶段的多轴、多嵌段共聚合物。可吸收聚合物通过使非 晶形聚合物多轴引发剂与环状单体反应而制备。非晶形聚合物多轴引发剂具有来源于多官 能有机化合物的分支，从而沿着超过两个坐标延伸并且与环状单体共聚。在一些实施方案 中，可吸收共聚物以重量计包含至少30%、50%、65%、75%、90%或95%的主要由衍生自 乙交酯或衍生自1-丙交酯的序列制成的可结晶组分。
[0033] 在一些实施方案中，非晶形聚合物多轴引发剂通过使环状单体或环状单体如碳酸 三亚甲基酯（TMC)、己内酯、和1，5-二氧杂环庚烷-2-酮的混合物在有机金属催化剂的存在 下与一种或多种具有三个以上反应性胺和/或羟基的多羟基、多氨基、或羟基氨基化合物 反应而制备。后者化合物的典型实例是甘油以及三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷、季戊四醇、 二乙醇胺、和N-2-氨基乙基-1，3-丙二胺。
[0034] 柔性多轴引发剂可以衍生自对二烷酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、或下列聚合 物的混合物中的一种：（1)碳酸三亚甲基酯和1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，具有或不具有少 量的乙交酯；（2)碳酸三亚甲基酯和1，5-二氧杂环庚烷-2-酮的环状二聚体，具有或不具 有少量的乙交酯；（3)己内酯和对二卩恶烷酮，具有或不具有少量的乙交酯；（4)碳酸三亚甲 基酯和己内酯，具有或不具有少量的dl-丙交酯；（5)己内酯和dl-丙交酯（或内消旋丙交 酯），具有或不具有少量的乙交酯；以及（6)碳酸三亚甲基酯和dl-丙交酯（或内消旋丙交 酯），具有或不具有少量的乙交酯。此外，可结晶段可以衍生自乙交酯或1-丙交酯。可结晶 段的备选前体可以是主要的乙交酯或1-丙交酯与下列单体中的一种或多种的次要组分的 混合物：对二卩恶烷酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、碳酸三亚甲基酯、和己内酯。
[0035] 在其它实施方案中，可吸收聚合物是ABA型三聚体，其中A是1-丙交酯/乙交酯 并且B是PEG。在某些实施方案中，可吸收聚合物纤维包含多轴、多嵌段可生物降解的共聚 酯。在其它实施方案中，可吸收聚合物包含1-丙交酯/己内酯共聚物、1-丙交酯/碳酸三 亚甲基酯共聚物、乙交酯/I-丙交酯/碳酸三亚甲基酯共聚物共聚物、1-丙交酯/己内酯/ 碳酸三亚甲基酯共聚物或它们的组合。在一个实施方案中，可吸收聚合物包含聚二卩恶烷酮 的均聚物。在另一个实施方案中，可吸收聚合物包含乙交酯-丙交酯/碳酸三亚甲基酯共 聚物。在另一个实施方案中，可吸收聚合物包含PEG/乙交酯/I-丙交酯共聚物。
[0036] 在一些实施方案中，可吸收聚合物是单轴聚合物。单轴聚合物的实例包括，但不限 于，聚二卩#烷酮、聚乙醇酸、聚乙交酯、聚丙交酯（L-、D-、或内消旋）、碳酸三亚甲基酯、聚己 内酯的均聚物，以及它们的共聚物。
[0037] 不可吸收纤维或可吸收纤维可以是单丝纤维、复丝纤维、或它们的组合。在一个实 施方案中，可吸收纤维具有25-200g/9000m的旦尼尔范围。在另一个实施方案中，不可吸收 纤维具有60-150g/9000m的旦尼尔范围。单丝系网状物具有明显的刚性，而复丝网状物具 有提高的柔软性、较差的表面质地和较好的悬垂特性（drapecharacteristics)以适合解 剖学上的曲率。复丝物理上具有显著增加的表面积，这影响了它们的生物相容性。在某些 实施方案中，不可吸收纤维和可吸收纤维二者均为复丝纤维。在一些实施方案中，不可吸收 纤维和可吸收纤维二者均为非编织复丝纤维。在其它实施方案中，可吸收纤维具有等于或 小于所述不可吸收纤维的极限伸长率的极限伸长率。术语"极限伸长率"是指作为相对于 初始长度的百分比确定的断裂应变（strainatbreak)。
[0038] 在一些实施方案中，复丝纤维包含不同直径的微纤维。在一个实施方案中，复丝纤 维包含具有在15-25微米的范围内的直径的第一组微纤维（2-3旦尼尔/丝，典型纤维计数 为60-100丝以产生单一纤维末端）和具有在30-50微米的范围内的直径的第二组微纤维 (12-18旦尼尔/丝，典型纤维计数为5-15丝以产生单一纤维末端）。
[0039] 在其它实施方案中，不可吸收纤维和可吸收纤维之一为单丝纤维。在另外其他实 施方案中，不可吸收纤维和可吸收纤维二者均为单丝纤维。
[0040] 在某些实施方案中，聚合物网状物不含天然聚合物如丝纱或丝蛋白。如在本文中 所使用的，术语"丝"是指由昆虫如桑蚕幼虫、某些蜜蜂、黄蜂、蚂蚁以及各种蛛形纲动物产 生的天然蛋白质纤维。
[0041] 网状物结构
[0042] 本申请的聚合物网状物是经编网状物。针织结构的机械性能主要取决于每一针与 其相邻的针在横列和纵行方向上的相互作用。横列是与织物产生的交叉方向，而纵行是与 织物产生的平行方向。
[0043] 另一方面，经编结构是在安装在针织机器上之前在经轴架中制备的圆柱轴上具有 平行同心缠绕的末端的纤维片。借助移动通过针梳栉并且之后横向移动至针梳栉的一系列 导纱梳栉，经编纤维同时缠绕针梳栉。横向移动包括在针梳栉的网状物产生侧上产生的下 搭接（underlap)和在交替侧上的上搭接（overlap)。导纱梳柿的数量是图案特异性的，但 是一般在一至四之间变化。经编网状物提供多方面的图案选择、弹性的控制、耐松脱性、良 好的悬垂性、孔隙率的控制、良好的尺寸稳定性。在一些实施方案中，聚合物网状物含有以2 梳栉薄罗纱图案经编的可吸收纤维和以2梳栉沙蝇网图案针织的不可吸收纤维，其中用于 各图案的全部导纱梳栉1进1出穿线。
[0044] 网状物件能
[0045] 网状物性能包括网状物组成、力伸展特性、孔隙率、厚度和面积重量，其全部在临 床上解释为网状物/组织复合物的外科手术处理特性、解剖学一致性、异体反应、以及机 械、细胞、和细胞外基质特性。
[0046] 组成
[0047] 在一些实施方案中，本申请的聚合物网状物含有可吸收组分和不可吸收组分。在 一些实施方案中，网状物是用可吸收纤维和不可吸收纤维共同针织的。以在1 : 5至5 : 1、 1:4至4:1、1:3至3:1或1:2至2: 1的范围内的可吸收纤维与不可吸收纤维的重 量比将纤维共同针织。在一个实施方案中，以1 : 1的可吸收纤维与不可吸收纤维的重量比 将纤维共同针织。在一些实施方案中，可吸收纤维是单丝纤维、复丝纤维、或其组合，并且具 有 25-25(^/9000111、25-20(^/9000111、50-25(^/9000111、或100-17(^/9000111的旦尼尔范围。不 可吸收纤维是单丝纤维、复丝纤维、或其组合，并且具有30-200g/9000m或60-150g/9000m 的旦尼尔范围。在一些实施方案中，可吸收纤维占聚合物网状物的约30-60重量％，这使得 长期残留质量将为初始质量的大约40-70%。
[0048] 力伸展特性
[0049] 本申请的聚合物网状物提供初始高水平的结构刚性。在可吸收纤维显著降解时， 包含非降解纤维的网状物释放并且提供高柔度。优选地，仅包含非降解纤维的网状物具有 与周围组织的弹性相容的力伸展特性，从而周围组织的柔韧性基本上不受限制。聚合物网 状物的力伸展特性包括，但不限于，拉伸性能如拉伸伸长率，以及破裂性能如破裂压力/强 度、破裂力、和破裂伸长率。
[0050] 在一些实施方案中，可吸收纤维在1-2周、2-4周、1-2个月、2-4个月或4-9个月的 时间段内显著降解。在本文中显著降解的时间被定义为材料显著丧失其机械性能、或其机 械完整性的时间点，尽管材料的片段仍然可以在身体中存在。在本申请中，可吸收纤维的显 著降解开始了网状物的负荷过渡期（LTP)，以从将包封细胞外基质（ECM)和周围组织应力 屏蔽的方式调节为部分地传输所施加的应力。在一些实施方案中，当超过50 %、60 %、70 %、 80%或90%的可吸收纤维降解时，可吸收纤维显著降解。在其它实施方案中，如通过在植 入时和在显著降解时聚合物网状物的破裂力测量的，当可吸收纤维丧失超过其初始强度的 50%、60%、70%、80%或90%时，可吸收纤维显著降解。
[0051] 拉伸伸长率
[0052] 拉伸伸长率反映网状物材料的伸长特性，并且可以用于评价在植入早期时，即当 网状物的可吸收组分未显著降解时的本申请的聚合物网状物的耐变形性。在一些实施方 案中，在纵行（加工）和横列（与加工交叉）二者方向上，本申请的聚合物网状物具有在 0-40 %、0-35 %、0-30 %或0-25 %的范围内的在16N/cm下的初始拉伸伸长率（S卩，植入前的 拉伸伸长率）。用实施例6中描述的方法确定拉伸伸长率。
[0053] 破裂压力、破裂力、破裂强度和破裂伸长率
[0054] 破裂性能反映网状物材料的多轴伸长特性。破裂压力是聚合物网状物在其断裂前 可以经受的最大压力。在某些实施方案中，本申请的聚合物网状物具有根据ASTMD3786测 量的在150kPa至4MPa的范围内的破裂压力。在其它实施方案中，本申请的聚合物网状物具 有根据ASTMD3786测量的在300kPa至2MPa的范围内的破裂压力。在其它实施方案中，本 申请的聚合物网状物具有根据ASTMD3786测量的在450kPa至1. 5MPa的范围内的破裂压 力。在另外其他实施方案中，本申请的聚合物网状物具有根据ASTMD3786测量的在590kPa 至1. 2MPa的范围内的破裂压力。
[0055]破裂力描述了使用如在ASTMD3787-07标准针织品破裂强度测试方法-恒速横 向移动球式破裂试验中指定的方法，网状物将会破裂时的负荷。在一些实施方案中，本申 请的聚合物网状物具有200N、250N、300N、350N或400N的最小初始破裂力，以及至少140N、 160N、180N或200N的长期破裂力。
[0056]破裂伸长率是试验材料在给定的破裂力下的伸长的百分率，并且按照实施例6中 所描述的测量。在一些实施方案中，本申请的聚合物网状物具有在0-11 %、〇-1〇%、〇_9%或 0-8%的范围内的在16N/cm下的初始破裂伸长率（即，植入前的破裂伸长率）。
[0057]本申请的聚合物网状物具有与在植入位置处的周围组织相容的长期力伸展特性。 如在本文中所使用的，聚合物网状物的"长期力伸展特性"是指植入12个月后的聚合物网 状物的力伸展特性。在一些实施方案中，如果聚合物网状物的长期力伸展特性在相应的植 入位置处的周围组织的相应力伸展特性的50% -150%的范围内，则认为聚合物网状物具 有与周围组织相容的长期力伸展特性。如果植入位置含有多种组织类型，"周围组织"是在 植入位置处的所有组织中具有最大重量百分数的组织。
[0058]例如，如果本申请的聚合物网状物植入在腹壁处，其在16N/cm具有按照实施例6 中描述而测量的18% -32%的破裂伸长率范围，如果聚合物网状物具有在9% -48%的范围 内的长期破裂伸长率，则将认为聚合物网状物具有与周围组织相容的长期力伸展特性。
[0059] 在其它实施方案中，如果聚合物网状物的长期破裂伸长率范围在植入位置处的周 围组织的力伸展范围的25% _200%、40% _180%、75% -125%或90% -110%内，则认为聚 合物网状物具有与周围组织相容的长期力伸展特性。
[0060] 孔隙率
[0061] 孔隙率是网状物结合至周围组织中的关键因素，并且因此对于其生物相容性来说 是重要的先决条件。可以将本申请的聚合物网状物的总孔隙率描述为单位面积的网状物 中的开放空间的量（表示为在给定面积中的开放空间的百分率）。可以使用数字成像确定 总孔隙率，如单个孔的尺寸/面积、孔之间的距离、以及间质孔的尺寸和数量。在一些实施 方案中，本申请的聚合物网状物具有在10% -60%的范围内的总孔隙率，平均初始孔径为 约0. 2-5mm。在其它实施方案中，本申请的聚合物网状物具有在20 % -50 %的范围内的总 孔隙率，平均初始孔径为约〇.5-2mm。在其它实施方案中，本申请的聚合物网状物具有在 30% -40%的范围内的总孔隙率，平均初始孔径为约1_。在另一个实施方案中，聚合物网 状物具有在30-40 %的范围内的总孔隙率，具有约1mm的初始平均孔径和约2-3mm的长期平 均孔径。
[0062]在一些实施方案中，初始聚合物网状物允许伸长率不大于10%、20%或30%，并 且残留的聚合物网状物（即，在可吸收纤维的降解后）允许伸长率为40-90%。优选地，将残 留的聚合物网状物设计为具有与周围组织的弹性相容的伸长率范围。在一个实施方案中， 可吸收纤维具有在40-90%、优选50-80%的范围内的极限伸长率，而不可吸收纤维具有大 于30%、优选40-80%的极限伸长率。
[0063]在一些其它实施方案中，可吸收纤维具有明显高于不可吸收纤维的弹性模量的弹 性模量。
[0064] 厚度
[0065] 在一些实施方案中，本申请的聚合物网状物具有在0. 的范围内的厚度。 在其它实施方案中，本申请的聚合物网状物具有在〇. 的范围内的厚度。在其它实 施方案中，本申请的聚合物网状物具有在〇. 3mm-0. 5mm的范围内的厚度。在另外其他实施 方案中，本申请的聚合物网状物具有约〇. 4mm的厚度。
[0066]面积重量
[0067] 作为每面积的质量（g/m2)测量的面积重量，是对针对给定面积植入的生物材料 的总量的测定。理论上，更低的面积重量诱发更温和的异体反应、提高的组织柔度、更低的 收缩或缩减，并且允许更好的组织结合。在一些实施方案中，本申请的聚合物网状物具有值 的范围为20至160g/m2的初始面积重量。在其它实施方案中，本申请的聚合物网状物具有 值的范围为50至130g/m2的初始面积重量。在其它实施方案中，本申请的聚合物网状物具 有值的范围为70至110g/m2的初始面积重量。在另外其他实施方案中，本申请的聚合物网 状物具有值的范围为70至80g/m2的初始面积重量。
[0068] 根据材料测定的网状物件能
[0069] 本申请的聚合物网状物的可吸收组分的力伸展、强度、负荷过渡期（LTP)、和吸收 /降解速率受构成可吸收纤维和不可吸收纤维的聚合物材料控制。力伸展性能部分地受网 状物材料控制，但是控制为比网状物结构的影响明显低的程度。材料性能在网状物强度中 起主要作用。可吸收组分的化学性质赋予了对功效至关重要的LIP。一些聚合物材料比其 他聚合物材料更有弹性和/或更强。因此，可以使用适当的聚合物材料或其组合构建具有 所需可伸展性、强度和降解分布的聚合物网状物。
[0070] 例如，聚乙交酯是机械性能在1个月内显著丧失并且在6-12个月内完全丧失质量 的快速降解聚合物，而聚（1-丙交酯）具有慢得多的降解速率，通常需要大于24个月以实 现显著降解。丝具有甚至更慢的降解速率，并且需要若干年或甚至更长以实现显著降解。可 以通过使用适当的聚合物、共聚合物或其混合物实现所需的降解周期。
[0071] 根据针织测定的网状物件能
[0072] 本申请的聚合物网状物的力伸展特性还受针织参数的控制。例如，网状物的力伸 展特性受每英寸的针数量（即织针号）以及控制每英寸的列数量的针长度的控制。通常通 过所选的机器构造来设定织针号，使得针长度为唯一的可调节变量。尽管可以使用这些参 数稍微调节力伸展特性，针织图案结构变化是可以用于改变经编性能的主要变量。
[0073] 利用经编可得的可变性允许物理和机械性能的大范围调节。传统上，为了制备弹 性或可伸展的结构，必须将网状物设计为具有（1)短下搭接或（2)开放网状物结构。短下 搭接的最基本的实例是单个导纱梳栉、一针下搭接和一针上搭接，通常被称为半特里科针 (half-tricotstitch)。下搭接移动的增加降低了可伸展性并且增加了稳定性。半特里科 图案产生了具有相对小的孔的尺寸可伸展的网状物。为了在网状物中产生较大的开口，可 以在相同的针上连续形成环以使不存在借助相邻纵行（下搭接）的连接件，接着在特定数 量的列后横向交织。当使用反向缠绕的两个导纱梳栉部分串线来针织时，可以利用对称的 孔产生不同尺寸和形状的开口。可以产生的另一个明显更低的可延伸开放工作网状物是使 用嵌入纤维（lay-infiber)相互连接以使相邻纵行连接的简单链针，即薄罗纱结构。本申 请的聚合物网状物机械性能由提供了调节物理和机械性能的额外方法的可吸收纤维和不 可吸收纤维的各自针织图案的相互依存的、共同编织结构控制。
[0074] 牛物活件剂
[0075] 本申请的聚合物网状物还可以包含一种或多种生物活性剂。生物活性剂可以应用 于网状物的一个或多个特定的部分，而非整个网状物。在某些实施方案中，可以用一种或多 种生物活性剂或者用在所需时间期限内释放一种或多种生物活性剂的组合物浸涂或喷涂 网状物。在另外其他实施方案中，可以将纤维本身构建为释放一种或多种生物活性剂（参 见例如，通过引用其全部内容结合的美国专利号8, 128, 954)。
[0076] 此类生物活性剂的实例包括，但不限于，纤维化诱导剂、抗真菌剂、抗菌剂和抗生 素、消炎剂、抗疤痕剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂、防腐剂、麻醉剂、抗氧化剂、细胞/组织生 长促进因子、抗肿瘤药、抗癌剂和支持ECM结合的试剂。
[0077] 纤维化诱导试剂的实例包括，但不限于滑石粉、金属铍及其氧化物、铜、丝、二氧化 硅、晶体硅酸盐、滑石、石英粉尘、和乙醇；选自纤连蛋白、胶原蛋白、纤维蛋白、或纤维蛋白 原的细胞外基质的组分；选自由聚赖氨酸、聚（乙烯-共-醋酸乙烯酯）、壳聚糖、N-羧基 丁基壳聚糖、和R⑶蛋白组成的组的聚合物；氯乙烯或氯乙烯的聚合物；选自由氰基丙烯酸 酯和交联聚（乙二醇）_甲基化胶原蛋白组成的组的粘合剂；炎性细胞因子（例如，TGF3、 PDGF、VEGF、bFGF、TNFa、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-1 3、IL-8、IL-6、和生长激素）；结 缔组织生长因子（CTGF);成骨蛋白质（BMP)(例如，BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、或 BMP-7);瘦蛋白、和博来霉素（bleomycin)或其类似物或衍生物。任选地，装置可以额外包 含促进细胞增殖的增殖性试剂。增殖性试剂的实例包括：地塞米松（dexamethasone)、异视 黄酸（13-顺式视黄酸）、17- 0 -雌二醇、雌二醇、l-a-25二羟基维生素D3、二乙基乙烯雌酚 (diethylstibesterol)、环抱菌素（cyclosporine)A、L-NAME、全反式视黄酸（ATRA)、以及 它们的类似物和衍生物。（参见通过引用其全部内容结合的US2006/0240063)。
[0078] 抗真菌剂的实例包括，但不限于，多烯抗真菌剂、唑抗真菌药物、和棘白菌素 (Echinocandins)〇
[0079]抗菌剂和抗生素的实例包括，但不限于，红霉素（erythromycin)、青霉 素（penicillin)、头抱菌素（cephalosporins)、多西环素(doxycycline)> 庆大 霉素（gentamicin)、万古霉素（vancomycin)、妥布霉素（tobramycin)、克林霉素 (clindamycin)、和丝裂霉素（mitomycin)。
[0080] 消炎剂的实例包括，但不限于，非留体抗炎药如酮咯酸（ketorolac)、萘普生 (naproxen)、双氯芬酸钠（diclofenacsodium)和氟比洛芬（fluribiprofen)。
[0081] 抗疤痕剂的实例包括，但不限于细胞周期抑制剂如紫杉烷、免疫调节剂如西罗莫 司（serolimus)或biolimus(参见，例如，US2005/0149158的第64至363段以及全部，通 过引用其全部内容将其结合）。
[0082]免疫抑制剂的实例包括，但不限于，糖皮质激素（glucocorticoid)、烧基化试剂、 抗代谢药和作用于抑免蛋白（immunophilin)的药物如环孢素（ciclosporin)和他克莫司 (tacrolimus)〇
[0083]免疫刺激剂的实例包括，但不限于，白细胞介素（interleukin)、干扰素 (interferon)、细胞活素（cytokine)、toll样受体（toll-likereceptor) (TLR)激动剂、细 胞活素受体激动剂、CD40激动剂、Fc受体激动剂、含CpG免疫刺激核酸、补体受体激动剂或 辅剂。
[0084] 防腐剂的实例包括，但不限于，氯己定（chlorhexidine)和替贝碘铵（tibezonium iodide)〇
[0085] 麻醉剂的实例包括，但不限于，利多卡因（lidocaine)、甲哌卡因（mepivacaine)、 批咯卡因（pyrrocaine)、布比卡因（bupivacaine)、丙胺卡因（prilocaine)和依替卡因 (etidocaine)〇
[0086] 抗氧化剂的实例包括，但不限于，抗氧化剂维生素、类胡萝卜素类和黄酮类。
[0087] 细胞生长促进因子的实例包括，但不限于，表皮生长因子、源自人血小板的 TGF-P、内皮细胞生长因子、胸腺细胞激活因子、源自血小板的生长因子、成纤维细胞生长 因子、纤连蛋白或层粘连蛋白。
[0088] 抗肿瘤/抗癌剂的实例包括，但不限于，紫杉醇（paclitaxel)、卡钼 (carboplatin)、咪康唑（miconazole)、leflunamide和环丙沙星（ciprofloxacin) 〇
[0089] 支持ECM结合的试剂的实例包括，但不限于，庆大霉素（gentamicin)。
[0090] 识别到，在特定形式的治疗中，可以使用在相同网状物中的试剂/药物的组合以 便获得最优的效果。因此，例如，可以将抗菌剂和消炎剂在单个共聚物中组合以提供组合效 果。在一些实施方案中，仅将一种或多种药物（例如，纤维化诱导药物）施加至网状物的特 定段或区域，而非整个网状物。在其它实施方案中，将两种以上药物施用至网状物的两个以 上区域。
[0091] 制诰方法
[0092] 可以利用任何本领域中常用的方法制造本申请的网状物的纤维。在一个实施方案 中，使用挤出机、计量泵、和模具（对于纤维旦尼尔和丝的数量是特定的）将复丝纤维熔融 挤出。以1. 5至3. 3的拉伸比将挤出的纤维在线拉伸。在挤出期间产生的初始取向之后， 通常使用1. 1至1. 5的拉伸比范围在更常规的"冷"拉伸中将纤维再次拉伸。这产生了 1. 7 至5. 0的典型整体拉伸比（材料依赖性）。
[0093] 之后将纤维共同针织为相互依存的网状物。在某些实施方案中，将一种可吸收纤 维和一种不可吸收纤维、或一种快速可吸收纤维和一种缓慢可吸收纤维共同针织为相互依 存的网状物。在一些实施方案中，利用将纤维经编至织轴上并且使用拉舍尔针织机或特里 科针织机构成网状物的两步过程产生针织结构。在一个实施方案中，针织过程利用在梳栉1 和2上穿线的两个纤维A的经编织轴以及在梳栉3和4上穿线的两个纤维B的经编织轴。 以2梳栉薄罗纱图案针织纤维B并且以2梳栉沙蝇网图案针织纤维A，用于各图案的全部导 纱梳栉1进1出穿线。
[0094] 在一些实施方案中，对针织网状物进行稳定网状物尺寸结构并且精制纤维微结构 形态的热定形过程。热定形的效果受温度、时间、和过程期间施加的张力影响，并且最重要 的因素是温度。通过从取向中释放所引发的应力并且增加纤维熵来改变纤维形态。作为结 果，释放了网状物的结构中的应力，进而引起尺寸稳定性、来自熵驱使的收缩的热稳定性、 处理特性、和在许多情况下的网状物的柔软性的提高。
[0095] 在某些实施方案中，在真空下（< 10托）或在大气压下在80_140°C进行热定形 0. 2-3小时。在其它实施方案中，在高真空（< 1托）下或在大气压下的同时在80-130°C 进行热定形0. 5-1.5小时。在其它实施方案中，在高真空（< 1托）下或在大气压下的同 时在110-1301：进行热定形0.5-1.5小时。在一个实施方案中，在高真空（<1托）下或在 大气压下的同时在约ll〇°C进行热定形约1小时。
[0096] 俥用方法
[0097] 本申请的另一个方面涉及利用本申请的聚合物网状物治疗医学病症如疝气、尿失 禁、脱垂和手术创伤或外伤的方法。所述方法包括在治疗位置处向病人中植入一块本申请 的网状物的步骤。可以利用常规的开放手术或腹腔镜手术进行植入。开放外科手术的实 例包括，但不限于，Lichtenstein手术。腹腔镜手术的实例包括，但不限于，经腹腹膜前修 补术（trans-abdominalpreperitonealprocedure，TAPP)和完全腹膜外修补术（total extraperitonealprocedure，TEP)。在植入后，可以用例如适合的缝合线、卡钉、固定物、另lj 针、粘合剂等将网状物植入物固定。在植入物的一些应用中，来自周围组织的压力对于初始 固定可以是足够的，直到新再生组织经由生长通过组织将植入物锚定。在一个实施方案中， 所述方法还包括将网状物固定在治疗位置处的步骤。
[0098] 通过下列实施例进一步说明本发明，所述实施例不应被解释为限制。在整个本申 请中引用的所有参考文献、专利和已公开专利申请的内容以及附图和表格通过引用结合在 本文中。 实施例
[0099]图1显示本申请的聚合物网状物目标之一，即具有满足伤口愈合过程的预期需求 的经调节的生物力学性能。为此，已经开发了若干种可部分吸收的网状物，其提供（1)短期 结构刚性，（2)梯度过渡期，以及（3)与植入位置周围的组织相似的长期力伸展性能。如在 图1中所示，短期刚性促进伤口强度发展期间的组织稳定性；机械负荷从网状物逐渐传递 至创伤组织使得伤口能够构建机械完整性；并且对周围组织的力伸展性能的依从性促进向 重塑和熟化网状物/组织复合物的负荷转移；并且使长期并发症的可能性最小化。
[0100] 实施例1 :#用聚乙烯（PE)复丝纤维的A型的、可诜择件吸收的、经编网状物的制 备
[0101] 纤维准各和特件
[0102] 纤维A(1层PE的天然纤维）
[0103] 纤维计数：80至100
[0104]旦尼尔范围：60-150g/9000m
[0105] 韧性范围：>3g/旦尼尔
[0106] 极限伸长率：>30 %
[0107] 纤维B(1层可吸收共聚酯的天然纤维）
[0108] 纤维计数：5或10
[0109]旦尼尔范围：100-170g/9000m
[0110] 韧性范围：>3g/旦尼尔
[0111] 极限伸长率：50-80 %
[0112] 用于复合材料网状物结构的一般方法
[0113] 可选择性吸收网状物（SAM)包含两种纤维（A和B)，其中纤维A是不可吸收的并且 纤维B是可吸收的。使用由在一个网状物中共存的两种单一图案制成的复合材料结构针织 各自图案。利用将纤维经编至织轴上并且使用本领域中的拉舍尔针织机构成网状物的两步 过程产生针织结构。针织结构可以由复丝纤维、单丝纤维、或其组合制成。
[0114] 在网状物针织之后，通过在不锈钢环形心轴上拉伸管状网状物将针织网状物热定 形。为了适合在环形心轴上的SAM网状物的热定形，使用标准缝纫机和高强度聚对苯二甲 酸乙二醇酯纤维将扁平网状物片的边缘缝合至管中。在高真空（< 1托）下的同时在110°C 在1小时内完成热定形。之后将网状物从心轴切下以制备稳定化的网状物片。
[0115] 针织讨稈（网状物图案）
[0116] 针织过程利用在梳栉1和2上穿线的两个纤维A的经编织轴以及在梳栉3和4上 穿线的两个纤维B的经编织轴。针织机是具有18织针号的针的拉舍尔针织机。以2梳栉 薄罗纱图案针织纤维B并且以2梳栉沙蝇网图案针织纤维A，用于各图案的全部导纱梳栉1 进1出穿线。
[0117] 针织图案（28歹II/英寸）
【权利要求】
1. 一种聚合物网状物，所述聚合物网状物包含： 可吸收聚合物纤维；和 不可吸收合成聚合物纤维， 其中共同针织所述可吸收聚合物纤维和所述不可吸收聚合物纤维以形成相互依存的 网状物结构。
2. 根据权利要求1所述的聚合物网状物，其中使用不同的针织图案共同针织所述可吸 收纤维和不可吸收纤维。
3. 根据权利要求2所述的聚合物网状物，其中所述不可吸收纤维的针织图案促进在可 吸收纤维针织网状物的机械性能的显著损失之后的单轴和多轴变形。
4. 根据权利要求3所述的聚合物网状物，其中所述聚合物网状物为在植入位置处的正 在发育的新组织提供结构稳定性。
5. 根据权利要求4所述的聚合物网状物，其中所述聚合物网状物具有与在植入位置处 的周围组织相容的长期力伸展特性。
6. 根据权利要求2所述的聚合物网状物，其中所述可吸收纤维在体内在1-12周的时间 段内显著降解。
7. 根据权利要求5所述的聚合物网状物，其中所述可吸收纤维包含多轴、多嵌段的可 生物降解的共聚酯。
8. 根据权利要求6所述的聚合物网状物，其中所述多轴、多嵌段的可生物降解的共聚 酯包括乙交酯/1-丙交酯/碳酸三亚甲基酯共聚物。
9. 根据权利要求6所述的聚合物网状物，其中所述可吸收纤维包含聚二卩恶烷酮的均聚 物。
10. 根据权利要求6所述的聚合物网状物，其中所述可吸收纤维包含PEG/乙交酯 /1-丙交酯共聚物。
11. 根据权利要求1所述的聚合物网状物，其中所述可吸收纤维是具有25-200g/9000m 的旦尼尔范围的复丝纤维、单丝纤维、或它们的组合。
12. 根据权利要求1所述的聚合物网状物，其中所述不可吸收纤维包含聚乙烯。
13. 根据权利要求1所述的聚合物网状物，其中所述不可吸收纤维包含聚丙烯。
14. 根据权利要求1所述的聚合物网状物，其中所述不可吸收纤维是具有 60-150g/9000m的旦尼尔范围的复丝纤维、单丝纤维、或它们的组合。
15. 根据权利要求1所述的聚合物网状物，其中所述可吸收纤维的极限伸长率等于或 小于所述不可吸收纤维的极限伸长率。
16. 根据权利要求1所述的聚合物网状物，其中所述网状物是经编网状物。
17. 根据权利要求1所述的聚合物网状物，其中所述聚合物网状物具有初始重量，在约 70至llOg/m2的范围内的初始面积重量，以及初始质量的约40-70%的长期残留质量。
18. 根据权利要求1所述的聚合物网状物，其中所述网状物具有在30-40 %的范围内的 总孔隙率，以及约Imm的初始平均孔径和约2-3mm的长期平均孔径。
19. 一种用于制造聚合物网状物的方法，所述方法包括： 将可吸收纤维与不可吸收纤维经编以形成相互依存的针织网状物；以及 将所述针织网状物在110-130°C、在真空下热定形0. 5-1. 5小时。
20.根据权利要求19所述的方法，其中以2梳栉薄罗纱图案的形式针织所述可吸收纤 维并且以2梳栉沙蝇网图案的形式针织所述不可吸收纤维，其中用于每一种图案的全部导 纱梳栉1进1出穿线，并且其中所述热定形在约ll〇°C、在气压小于1托的真空下进行约1 小时。
【文档编号】A61F2/00GK104364431SQ201280073700
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2012年4月12日 优先权日:2012年4月6日
【发明者】肖恩·J·佩尼斯顿, 乔治斯·T·希拉斯 申请人:聚合-医药有限公司