专利名称：一种光学活性的丁苯酞开环衍生物、制备方法及医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种光学活性的丁苯酞开环衍生物或其药学上可接受的盐及可药用的载体，它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍药物、抗血小板聚集药物、抗血栓药物、抗脑缺血药物、抗痴呆药物、抗动脉粥样硬化药物、抗糖尿病及其并发症药物中的应用。
背景技术：
血小板在动脉血栓性疾病的发病过程中具有重要作用，阻断血小板在动脉粥样斑块上的沉着和随后的血栓形成，是抗血小板药物应用的主要目的。临床研究表明，抗血小板药物能够有效降低常见的心脑血管疾病(如心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死及外周血管性疾病)的发病率(Nat.Med.，2002，8，1227)。丁苯酞(商品名为“恩必普”)是我国脑血管病治疗领域第一个拥有自主知识产权的一类新药，于2002年11月批准上市用于轻、中度缺血性脑卒中的治疗。临床研究结果表明，丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者的中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者功能恢复。动物药效学研究提示，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血和 脑保护作用，尤其是能够明显提高缺血小鼠脑内三磷酸腺苷(ATP)和磷酸肌酸(CP)的水平，明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有一定的抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用(J.Neurol.Sc1.，2007，260，106)。另有文献表明，丁苯酞通过影响花生四烯酸(AA)代谢，选择性抑制AA及其代谢产物介导的多种病理生理过程，可以解除微血管痉挛，抑制血小板聚，抑制血栓烷A2的合成，清除自由基等，从而通过多种途径，多个环节阻断脑缺血引起的病理生理发展过程,保护神经元,修复神经功能(J.Cardiovasc.Pharmacol.,2004,43,876 ；Acta Pharmacol.Sin.，1998,19,117)。丁苯酞((S/R)_NBP)分子中含有一个手性碳原子，故具有两种对映异构体，即- 丁苯酞((S) -NBP)和(R) - 丁苯酞((R) -NBP)。据文献报道，(S) -NBP 和(R) -NBP 在多种生物活性中存在差异。在体外抑制血小板功能的实验和体内抗血栓实验表明，(S/R)-、(S)-和(R)-NBP均可剂量依赖性地抑制二磷酸腺苷(ADP)，花生四烯酸(AA)和胶原蛋白(collagen)诱导的血小板聚集和实验性血栓的形成，其作用强度均以(S)-NBP为最显著，(R)-NBP 较弱，(S/R)-NBP 介于两者之间(Chin.J.New Drug.,2005,14,420)。此外，(S)-NBP在保护脑微循环、降低细胞凋亡、抑制炎症反应、改善线粒体功能以及神经保护作用等方面较(R)-NBP 突出(J Pharmacol Exp Ther., 2007,321,902.Naunyn Schmiedebergs ArchPharmacol, 2009, 379, 565)。由此可见，以单一构型的NBP为母核进行结构改造，获得活性更好的化合物必将成为当前这一领域药物研发的热点。研究表明，丁苯酞开环衍生物2- ( a -羟正戊基)苯甲酸钾盐(PHPB)，是一种水溶性丁苯酞前药，无论口服或静脉注射，在体内经酶或化学作用可迅速、完全地转变成丁苯酞而发挥药效。前药PHPB静脉给药后，体内转化为丁苯酞的药代动力学特征，及主要代谢产物和排泄途径均与直接静脉给予丁苯酞的极为相似(Patent PCT/CN02/00320.2002)。且PHPB 口服，体内转化为丁苯酞的生物利用度较直接口服丁苯酞提高近一倍，完全克服了丁苯酞所存在的水溶性差的缺点。另外，药理研究发现PHPB可以显著改善缺血后的局部脑血流，抑制血小板过度聚集和血栓形成，并可以通过多种机制避免缺血再灌注造成的线粒体功能损伤，特别是保护线粒体能量代谢以及减少线粒体凋亡通路的激活，是一个具有良好开发前景的新型抗脑缺血药物(JPharmacol Exp Ther., 2006, 317,973)。异山梨醇是一种利尿药，临床上主要用于脑积水和青光眼的治疗。此外，该化合物也具有一定的抑制血小板聚集和粘附作用，有利于心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍的预防和治疗。近年来有文献报道，含有异山梨醇这种特殊结构的前药能够与哺乳动物血浆中的丁酰胆碱酯酶特异结合，而后者作为体内一种重要的酯酶能够水解外源性的前药或酯类化合物。因此，基于异山梨醇结构设计的前药能够利用丁酰胆碱酯酶的水解作用而更好的转化为原药而发挥作用(Chem.Biol.1nteract.，2005，157-158，317)。2-(a-羟基正戊基)苯甲酸作为丁苯酞的一种开环衍生物，它能在体内环合形成丁苯酞，从而发挥抗脑缺血和抗血栓作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.,2006,317,973)。本发明依据前药拼合原理，以光学活性的丁苯酞开环衍生物2-( a-羟基正戊基)苯甲酸为先导化合物，通过不同的连接基团，将其与异山梨醇杂合，设计合成了一种光学活性的丁苯酞开环衍生物。
发明内容
本发明公开了一种·光学活性的丁苯酞开环衍生物、其制备方法及医药用途。药理实验证明，该类化合物具有良好的抗血小板聚集活性、抗血栓活性、抗脑缺血活性和神经保护作用，因此，它们可用于预防和治疗与血小板聚集相关的疾病，这类疾病包括心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病。本发明的化合物如通式I所示:
权利要求
1.通式I所示的一种光学活性的丁苯酞开环衍生物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于: R代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基、4-羟基哌啶基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基或N-羟乙基哌嗪基； X代表氧原子； Y代表氧原子； 式I中手性中心*1和*2均为S构型,或手性中心*1和*2均为R构型。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为: `2，5_ 二 {(S)-(+)-2-[(1-乙酰氧基)正戊基]}苯甲酸异山梨醇酯； `2，5_ 二 KS)-⑴-2-[[l-(2-二乙胺基)乙酰基氧)正戊基]]}苯甲酸异山梨醇酯； `2，5_ 二 {(S)-(+)-2-[[l-(2-哌啶基)乙酰基氧)正戊基]]}苯甲酸异山梨醇酯； ` 2，5_ 二 KS)-⑴-2-[[l-(2-吗啡啉基)乙酰基氧)正戊基]]}苯甲酸异山梨醇酯； ` 2，5-二 {(S)-(+)-2-[[1-(2-(N-甲基哌嗪基)乙酰基氧)正戊基]]}苯甲酸异山梨醇酷； ` 2，5_ 二 {(S)-(+)-2-[[l-(2-(N-羟乙基哌嗪基)乙酰基氧)正戊基]]}苯甲酸异山梨醇酯； ` 2，5_ 二 KR)-(+)-2-[(1-乙酰氧基)正戊基]}苯甲酸异山梨醇酯；·2，5_ 二 {(R)-(+)_2-[[l-(2-二乙胺基)乙酰基氧)正戊基]]}苯甲酸异山梨醇酯； ·2，5_ 二 {(R)-(+)_2-[[l-(2-哌啶基)乙酰基氧)正戊基]]}苯甲酸异山梨醇酯； ·2，5_ 二 {(R)-(+)_2-[[l-(2-吗啡啉基)乙酰基氧)正戊基]]}苯甲酸异山梨醇酯； · 2，5-二 {(R)-(+)-2-[[1-(2-(N-甲基哌嗪基)乙酰基氧)正戊基]]}苯甲酸异山梨醇酷； ·2，5_ 二 KR)-⑴-2-[[l-(2-(N-羟乙基哌嗪基)乙酰基氧)正戊基]]}苯甲酸异山梨醇酯。
4.权利要求1 3中任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: a)当R为H、C1-C6直链或支链烷基时，通式I所示的化合物的制备方法如下: (S)-或(R)-丁苯酞经皂化、酸化反应制得内酯开环物II，化合物II与酰氯成酯得到酯类化合物(III)，III再与异山梨醇缩合酯化得到目标化合物(I);合成路线如下:
5.根据权利要求4所述的方法，由II与酰氯或氯乙酰氯制备III或IV的特征在于，溶剂为二氯甲烷；碱为三乙胺；反应温度为_15°C。
6.根据权利要求4所述的方法，由III制备I，以及由IV制备V的特征在于，溶剂为二氯甲烷；缩合剂为N，N' - 二环己基碳二亚胺；碱为4- 二甲氨基吡啶；反应温度为室温。
7.—种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐及可药用的载体。
8.权利要求1 3中任意一项所述的化合物在制备预防或治疗与血小板聚集有关的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述与血小板聚集有关的疾病的药物为预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍的药物、抗血小板聚集药物、抗血栓药物、抗脑缺血药物、抗痴呆药物、抗动脉粥样硬化药物、或抗糖尿病及其并发症药物。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述心脑缺血性疾病是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病 、脑缺血、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病。
全文摘要
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及通式I所示的一种光学活性的丁苯酞开环衍生物或其药学上可接受的盐及可药用的载体，它们的制备方法，含有这些化合物的药用组合物以及其医药用途，特别是在预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍药物、抗血小板聚集药物、抗血栓药物、抗脑缺血药物、抗痴呆药物、抗动脉粥样硬化药物、抗糖尿病及其并发症药物中的应用。药理实验结果表明，该类化合物具有良好的抗血小板聚集活性、抗血栓活性、抗脑缺血活性和神经保护作用，临床上可用于制备预防或治疗与血小板聚集有关的疾病的药物。
文档编号A61P9/10GK103193789SQ201310080050
公开日2013年7月10日 申请日期2013年3月14日 优先权日2013年3月14日
发明者张奕华, 王晓丽, 黄张建, 王琳娜, 赖宜生, 季晖, 徐进宜, 彭司勋 申请人:中国药科大学