一种3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-羧酸衍生物及制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-羧酸及衍生物及其制备方法，主要解决目前的二氮杂双环[3.2.1]辛烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制以及化合物的水溶性差的技术问题，其化学结构通式为：，式中R1、R2为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1~C6的烷基、苄基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基或芳酰基中的一种；R3为取代官能团，如H、C1~C6的烷基、苄基、2,4-二甲氧基苄基、叔丁基或取代苯中的一种。本发明还提供了其制备方法和应用。
【专利说明】-种3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1 ]辛烷-7-羧酸衍生物及制备 方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种3, 6-二氮杂双环[3.2. 1]辛烷-7-羧酸衍生物及制备方法，特别 是3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸及其衍生物及制备方法。
【背景技术】
[0002] 桥环类结构将关键的药效团单元连接起来或整合到其刚性结构中，形成具有特殊 空间构型构象的分子，能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性 或效用，很多化合物的具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过 程中作为模板化合物。含有2-氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各 样的生物活性，以下部分为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些 示例。
[0003] 专利W02005042533报道了含有氮杂双环的的2-氰基四氢吡咯酰胺类化合物式 A作为二肽肽酶_IV(DPP_IV)的抑制活性和作为二肽肽酶-IV(DPP_IV)相关疾病的药物成 分，特别是作为非胰岛素倚赖的糖尿病（NIDDM);
【权利要求】
1. 一种3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸及衍生物，其化学结构通式为：
式中1^、馬为取代官能团或氨基的保护基，选自1(：1飞6的烷基、苄基、2,4-二甲氧基 苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基或芳酰基中的一种； R3为取代官能团，如H、Cl~ C6的烷基、苄基、2, 4-二甲氧基苄基、叔丁基、取代苯中的 一种。
2. 根据权利要求1所述的一种3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸及衍生物，其特 征是： 本发明所涉及一种3, 6-二氮杂双环[3.2. 1]辛烷-7-羧酸及衍生物，包括但不限于下 述化合物之一： (1R，5R，7S)-6-叔丁氧羰基-3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸乙酯， (1R，5R，7S)-6-叔丁氧羰基-3, 6-二氮杂双环[3.2. 1]辛烷-7-羧酸甲酯， (1R，5R，7S) -6-叔丁氧羰基-3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸苄酯， (1R，5R，7S) -6-异丙基-3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸乙酯， (1R，5R，7S) -3-苄氧羰基-3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸乙酯， (1R，5R，7S) -3- (4-甲氧基苄基）一3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸乙酯， (1R，5R，7S) -3-乙酰基-3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸乙酯， (1R，5R，7S) -3-异丙基-3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸乙酯， (1R，5R，7S) -3-苄氧羰基-6-叔丁氧羰基-3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸， (1R，5R，7S) -3- (4-甲氧基苄基）-6- ((R) -1-苯基乙基）-3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛 烷-7-羧酸乙酯， (1民51?，75)-3-(4-甲氧基苄基）-6-叔丁氧羰基-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛 烷-7-羧酸乙酯； 上述提及的化合物结构式如下所示：
3.权利要求1所述的一种3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸衍生物的制备方法， 其特征是：以（1R，3S，4S，5S，6R)-5, 6-二羟基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸酯为原 料，经高碘酸钠氧化剂氧化反应开环，制备得到（2S，3S，5R)-3, 5-二醛基吡咯烷-2-羧酸 酯；进行还原胺化反应，得到增加一个氮原子的3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸酯； 经水解反应得到羧酸，脱去保护基，得到游离的氨基化合物；经过一些已知的化学过程实现 改变保护基或酯基的转换，得到目标产物；反应式如下：
式中PG保护基，选自2,4_二甲氧基苄基、（R)-l-苯基乙基、苄基、叔丁氧羰基、苄氧 羰基或异丙基中的一种，Rn为甲基、乙基或苄基中的一种；式中凡、R2为取代官能团或氨 基的保护基，如H、crC6的烷基、苄基、2, 4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄 氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种； R3为取代官能团，如H、Cl~ C6的烷基、苄基、2, 4-二甲氧基苄基、叔丁基、取代苯中的 一种。
4. 根据权利要求3所述的一种3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸衍生物的制备 方法，其特征是：其中的氧化反应在溶剂中进行，其反应用的溶剂为非质子溶剂与水的混合 物，非质子溶剂与水的体积比例关系介于10: 9(Γ90: 10之间；反应温度从-30°C到50°C。
5. 根据权利要求4所述的一种3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸衍生物的制备 方法，其特征是：非质子溶剂选自二氧六环，1，2二甲氧基乙醚，乙腈，二氯甲烷、1，2二氯乙 烷，氯仿，四氢呋喃、苯，甲苯中的一种或几种。
6. 根据权利要求3所述的一种3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸衍生物的制备 方法，其特征是：对于还原胺化反应，其反应用的溶剂选自1，2二甲氧基乙醚，乙腈，二氯甲 烷、1，2二氯乙烧，氯仿，四氢呋喃、苯，甲苯，甲醇，乙醇中的一种或几种；反应温度从-10°C 到80°C ;还原试剂为硼氢化钠，氰基硼氢化钠，醋酸硼氢化钠中的一种，或两种混用。
7. 根据权利要求3所述的一种3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸衍生物的制备方 法，其特征是：所用的脱除保护基的方法为常规方法，如用催化氢化的方法脱除2,4-二甲 氧基节基、节基、叔节氧撰基二种，用酸脱除2,4_ _甲氧基节基、叔丁氧撰基两种保护基。
8. 根据权利要求3所述的一种3, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸衍生物的制备 方法，其特征是：其所指的水解反应中，溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁 醇、甲氧基乙醇、丙酮、丁酮、乙醚、二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和水 中一种或两种混合物。
9. 根据权利要求3所述的一种二羟基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸衍生物的制 备方法，其特征是：其所指的水解反应中，水解所用的碱为NaOH、KOH、LiOH、Na2C0 3、K2C03 或Li2C03中的一种，水解反应的温度从室温到100°C。
【文档编号】A61P35/00GK104098566SQ201310112847
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年4月2日 优先权日:2013年4月2日
【发明者】刘庆生, 由兰英, 刘希乐, 魏其艳 申请人:上海药明康德新药开发有限公司