专利名称：抗血栓形成的联合用药物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗血栓形成的联合用药物及其药物组合物。
背景技术：
阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年。用于治疗感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。阿司匹林是临床上应用最早的抗血小板聚集药物。双嘧达莫又叫潘生丁，临床主要用于抗血小板聚集，用于预防血栓形成。阿司匹林片和潘生丁都是抗血栓形成药物，但作用原理不同。阿司匹林可抑制环氧化酶、抑制血小板内花生四烯酸转化为血栓素A2，后者能够促进血小板聚集，致使血管收缩。但是，由于阿司匹林对消化道有刺激作用，阿司匹林用量大时，可引起恶心、呕吐、食欲不振、消化道出血等，故多用于溶肠片。而潘生丁能通过抑制血小板磷酸二酯酶，阻止环磷酸腺苷降解，它还能抑制血小板活化因子诱发的聚集敏感性，长而降低血小板的聚集性。阿司匹林和双卩密达莫的复方固体制剂在临床上已使用多年。德国BoehingerIngelheim公司首先研制开发复方阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊，1999年获美国FDA批准上市，目前已在英国、法国、中国等多个国家销售使用，可以减少血栓引起的曾有过脑短暂中风或者局部缺血患者中风的危险，主要适用于中风及预防缺血性中风复发的病人，可降低卒中的危险性。世界卫生组织推荐为抗血栓的首选药物。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)为苯并咪唑类衍生物,能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+、K+ -ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。自1988年第一个PPI奥美拉唑上市以来，全 球已有多个PPI产品上市，包括兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、瑞伐拉赞、艾普拉唑、右兰索拉唑。该类药物对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素、试餐等刺激的胃酸分泌有极明的抑制作用显，是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。经过20年的临床应用PPI已经成为治疗胃酸相关性疾病的首选药物。中国专利申请CN2011109604.5公开了一种阿司匹林与质子泵抑制剂奥美拉唑的药物组合物组合物；CN201210469364.5公开了一种阿司匹林、β -肾上腺素能受体阻滞剂以及一种质子泵抑制剂的药物组合物；2011年阿斯利康公司新药AXANUM (81mg低剂量阿司匹林+ 20mg埃索美拉唑)在德国获得批准上市，用于每日需要服用低剂量阿司匹林预防心血管事件如心肌梗死或中风事件的发生而有胃溃疡风险的高风险患者。到目前为止，尚未见阿司匹林与双嘧达莫以及质子泵抑制剂的药物组合物。
发明内容
本发明的目的在于提供阿司匹林、双嘧达莫和质子泵抑制剂在制备联合用药的用途。本发明的另一目的在于提供一种新的药物组合物。本发明提供了阿司匹林、双嘧达莫和质子泵抑制剂在制备治疗抗血栓形成的联合用药物中的用途；其中，阿司匹林、双嘧达莫和质子泵抑制剂的重量配比为(0.5 4): (5 20):1。进一步地，阿司匹林、双嘧达莫和质子泵抑制剂的重量配比为(2 4): (10 20):1o优选地，阿司匹林、双嘧达莫和质子泵抑制剂的重量配比为4:20:1或2:10:1。其中，所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或上述各药物的盐类衍生物中的一种；其中，盐类衍生物用量以其母体化合物计。进一步地，所述质子泵抑制剂为奥美拉唑、奥美拉唑钠、奥美拉唑镁、埃索美拉唑、埃索美拉唑钠或埃索美拉唑镁。本发明还提供了一种药物 组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:阿司匹林0.5 4份、双卩密达莫5 20份、质子泵抑制剂I份。进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:阿司匹林2 4份、双卩密达莫10 20份、质子泵抑制剂I份。其中，所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或上述各药物的盐类衍生物中的一种；其中，盐类衍生物用量以其母体化合物计。进一步地，所述质子泵抑制剂为奥美拉唑、奥美拉唑钠、奥美拉唑镁、埃索美拉唑、埃索美拉唑钠或埃索美拉唑镁。其中，所述制剂为口服剂。进一步地，所述口服剂为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂或其相应的缓释或控释剂型。更进一步地，所述口服剂为缓释片剂，其原辅料重量配比如下:阿司匹林3.9 4.0份、双嘧达莫19.0 20.0份、埃索美拉唑I份、乳糖1.8 2.0份、微晶纤维素4.7
4.9份、羟基丙基纤维素6.6 6.9份、丙烯酸树脂1.8 2.0份，适量润滑剂；或者，所述口服剂为缓释胶囊剂，其内容物原辅料重量配比如下:阿司匹林2.0 2.1份、双嘧达莫10份、埃索美拉唑I份、糖丸4.5 5.5份、羟基丙基纤维素1.4 1.6份、乙基纤维素混悬液2.6 2.8份、丙烯酸树脂0.9 1.1份、柠檬酸三酯0.2 0.3份、吐温0.04 0.06份。本发明将上述药物联合使用后，预防血栓生成的作用显著优于阿司匹林和双嘧达莫联合应用，胃粘膜保护作用良好，从而达到更为有效地预防血栓生成和减低胃肠道副作用的双重作用。上述药物组合物能够有效预防和治疗心脑血管各种血栓事件的发生，如心肌梗死或中风，为临床用药提供了新的选择。下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1本发明药物组合物片剂的制备
阿司匹林S0.0g
双嘧达莫400.0g埃索美拉唑镁(相当于埃索美拉唑)20-6g
乳糖40.0g
微晶纤维-素lO0.0g
羧甲基淀粉钠8.0g羟基丙基纤维素12.0g
丙烯續树脂40,0g
柠橡酸.:乙酯9.0g
硬脂酸镁5.0g将处方量的阿司匹林和双嘧达莫分别过100目筛，备用；将处方量的乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别过60目筛。将以上原辅料混合均匀，用适量水制软材，用18目筛制粒，50°C干燥，用20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得颗粒，压片，制得片芯，备用；将处方量的 羟基丙基纤维素溶解于适量的水中，在搅拌状态下，将处方量的埃索美拉唑镁缓缓加入到该水溶液中，继续搅拌至混悬均匀，备用；将以上片芯投入到高效包衣机中，预热后，开始喷埃索美拉唑镁混悬液，控制物料温度在35 - 40°C之间，制得上药片芯，备用；取适量水加热至70 - 80°C，将处方量的丙烯酸树酯加入热水中，用搅拌机搅拌均匀，再将处方量的柠檬酸三乙酯缓缓加入到此混悬液中，继续搅拌，过80目筛，制得肠溶包衣液，备用；将以上上药片芯投入到高效包衣机中，预热后，开始喷肠溶包衣液，控制物料温度在35 - 40°C之间，最后制得成品。实施例2本发明药物组合物胶囊剂的制备
W"]匹林50.0g
双嘧达莫400.0g
埃索Il拉唑镁40g糖丸(30/35 R)200.0g羟基丙基纤维素50,0g
丙烯酸树脂40.0g
柠樣酸H乙酯9.0g
吐温-802.0g将处方量的阿司匹林、双嘧达莫和埃索美拉唑镁分别过100目筛，备用；将20g羟基丙基纤维素溶解于适量的水中，在搅拌状态下将过筛后的阿司匹林缓缓加入到该水溶液中，继续搅拌至混悬均匀，备用；
将IOOg的糖丸投入到流化床中，预热后，开始喷阿司匹林混悬液，控制物料温度在35 - 40°C之间，制得阿司匹林微丸，备用；将18g羟基丙基纤维素溶解于适量的水中，在搅拌状态下将过筛后的双嘧达莫缓缓加入到该水溶液中，继续搅拌至混悬均匀，备用；将50g的糖丸投入到流化床中，预热后，开始喷双嘧达莫混悬液，控制物料温度在35 - 40°C之间，制得双嘧达莫微丸，备用；将12g羟基丙基纤维素溶解于适量的水中，在搅拌状态下将过筛后的埃索美拉唑镁缓缓加入到该水溶液中，继续搅拌至混悬均匀，备用；将50g的糖丸投入到流化床中，预热后，开始喷埃索美拉唑镁混悬液，控制物料温度，35 - 40°C之间，制得埃索美拉唑镁微丸，备用；取适量水加热至70 - 80°C，将处方量的吐温-80溶解于上述热水中，用高剪切匀化机匀化10分钟，将处方量的丙烯酸树酯加入该水中，用搅拌机搅拌均匀，将柠檬酸三乙酯缓缓加入到此混悬液中，继续搅拌，过80目筛，制得肠溶包衣液，备用；将以上埃索美拉唑镁微投入到流化床中，预热后，开始喷肠溶包衣液，控制物料温度在35 - 40°C之间，制得埃索美拉唑镁肠溶微丸，备用；将以上三种不同微丸装入胶囊中，最后制得成品。实施例3本发明药物组合物颗粒剂的制备
阿司匹林SCMJg
双嘧达莫400.0g
埃索美拉唑镁80.0g
乳糖250,0g PVPP80.0g
羟基丙基纤维素30.0g—闪烯酸树脂IS0.0g
徙粉MHit将处方量的阿司匹林、双嘧达莫和埃索美拉唑镁分别过100目筛，备用；将处方量的乳糖、50g PVPP与过筛后的阿司匹林、双嘧达莫混合均匀，用5%的淀粉浆制软材，用8目筛制粒，50°C干燥，用12目筛整粒，制得阿司匹林双嘧达莫颗粒，备用；将处方量的羟基丙基纤维素、丙烯酸树脂、30g PVPP与过筛后的埃索美拉唑镁混合均匀，用5%的淀粉浆制软材，用8目筛制粒，50°C干燥，用12目筛整粒，制得埃索美拉唑镁肠溶颗粒，备用； 将以上两种颗粒装入袋中，制得成品。实施例4本发明药物组合物缓释片剂的制备阿林SLOg
双哺达. 400.0g
埃索尖拉啤镁20,6g
乳糖40.0g
微品纤维素lO0.0g
羟基丙基纤维素140.0g
丙烯酸树脂40, Og
柠檬酸—丨乙酯9.0g
硬脂酸镤5.0g将处方量的阿司匹林、双嘧达莫和埃索美拉唑镁分别过100目筛，备用；将处方量的乳糖、微晶纤维素和IOOg羟基丙基纤维素分别过60目筛。将以上辅料与过筛后的双嘧达莫混合均匀，用适量水制软材，用18目筛制粒，50°C干燥，用20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得颗粒，压片，制得缓释片芯，备用；将20g羟基丙基纤维素溶 解于适量的水中，在搅拌状态下将过筛后的埃索美拉唑镁缓缓加入到该水溶液中，继续搅拌至混悬均匀，备用；将缓释片芯投入到高效 包衣机中，预热后，开始喷埃索美拉唑镁混悬液，控制物料温度在35 - 40°C之间，制得含埃索美拉唑镁片芯，备用；取适量水加热至70 - 80°C，将处方量的丙烯酸树酯加入热水中，用搅拌机搅拌均匀，再将柠檬酸三乙酯缓缓加入到此混悬液中，继续搅拌，过80目筛，制得肠溶包衣液，备用；将含埃索美拉唑镁缓释片芯投入到高效包衣机中，预热后，开始喷埃索美拉唑镁混悬液，控制物料温度在35 - 40°C之间，制得含缓释肠溶片芯，备用；将20g羟基丙基纤维素溶解于适量的水中，在搅拌状态下将过筛后的阿司匹林缓缓加入到该水溶液中，继续搅拌至混悬均匀，备用；将含缓释肠溶片芯投入到高效包衣机中，预热后，开始喷阿司匹林混悬液，控制物料温度在35 - 40°C之间，最后制得成品。实施例5本发明药物组合物缓释胶囊的制备
阿司匹林81.0g
双嘧达莫400.0g
埃索美拉唑镁40.0g
糖丸(30/35 0 )200.0g
羟基丙基纤维素60.0g
乙基纤维素混悬液Ii0.0g
丙烯酸树脂40,0g
柠檬 S1.:......1 乙 HI9.0g
吐温-802.0g将处方量的阿司匹林、双嘧达莫和埃索美拉唑镁分别过100目筛，备用；
将20g羟基丙基纤维素溶解于适量的水中，在搅拌状态下将过筛后的阿司匹林缓缓加入到该水溶液中，继续搅拌至混悬均匀，备用；将IOOg的糖丸投入到流化床中，预热后，开始喷阿司匹林混悬液，控制物料温度在35 - 40°C之间，制得阿司匹林微丸，备用；将18g羟基丙基纤维素溶解于适量的水中，在搅拌状态下将过筛后的双嘧达莫缓缓加入到该水溶液中，继续搅拌至混悬均匀，备用；将50g的糖丸投入到流化床中，预热后，开始喷阿司匹林混悬液，控制物料温度在35 - 40°C之间，制得双嘧达莫微丸，备用；在常温搅拌下，将IOg羟基丙基纤维素溶解于适量的水中，搅拌至混悬均匀，再将处方量的乙基纤维素混悬液加入该混悬液中，继续搅拌90分钟。制得缓释包衣液，备用；将以上双嘧达莫微丸投入到流化床中，预热后，开始喷缓释包衣液，控制物料温度在35 - 40°C之间，制得双嘧达莫缓释微丸，备用；将12g羟基丙基纤维素溶解于适量的水中，在搅拌状态下将处方量的埃索美拉唑镁缓缓加入到该水溶液中，继续搅拌至混悬均匀，备用；将50g的糖丸投入到流化床中，预热后，开始喷埃索美拉唑镁混悬液，控制物料温度在35 - 40°C之间，制得埃索美拉唑镁微丸，备用；取适量水加热至70 - 80°C，将处方量的吐温-80溶解于上述热水中，用高剪切匀化机匀化10分钟，将处方量的丙烯酸树酯加入该水中，用搅拌机搅拌均匀，将柠檬酸三乙酯缓缓加入到此混悬液中，继续搅拌，过80目筛，制得肠溶包衣液，备用；将以上埃索美拉唑镁微丸投入到流化床中，预热后，开始喷肠溶包衣液，控制物料温度在35 - 40°C之间，制得埃索美拉唑镁肠溶微丸，备用；将以上三种不同微丸装入胶囊中，最后制得成品。以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。试验例I本发明药物组合物抑制血栓形成的实验动物:SD大鼠60只，250-350g/只。随机分成6组:生理盐水组(空白对照组)、阿司匹林双卩密达莫胶囊(25mg/200mg,对照组I)、阿司匹林双卩密达莫胶囊(100mg/800mg,对照组2)、阿司匹林双嘧达莫胶囊(50mg/400mg，对照组3).本发明实施例1、2、3、4、5药物组合物，每组10只，雌雄各半。对各组药物灌胃给药，给药剂量均为100mg/kg，每天给药I次，共5天。最后一次给药后一小时，称重，麻醉，仰卧位固定，(I)分离双侧颈动、静脉，取穿有丝线的聚乙烯管，注满肝素生理盐水，将聚乙烯管的一端插入左侧颈静脉，再将管的另一端插入右侧颈动脉，造成动静脉旁路，开放血流15分钟，取出聚乙烯管，抽出含血栓的丝线，按编号置于培养皿中，称量血栓湿重，减去丝线重量即得血栓重量，结果见表I。(2)胃黏膜损伤指数(ulcer index, UI)判定按Guth标准计算溃瘍指数，处死动物，取出胃及十二指肠，沿大弯侧剪开后，展平，按溃疡或糜烂面积大小给予计分:斑点状糜烂为I分，糜烂〈1mm为2分，糜烂介于l_2mm之间为3分，糜烂为2_4mm为4分，糜烂Mmm为5分,见表2。表I本发明药物组合物对血栓重量的影响(X土S)
权利要求
1.阿司匹林、双嘧达莫和质子泵抑制剂在制备治疗抗血栓形成的联合用药物中的用途；其中，阿司匹林、双嘧达莫和质子泵抑制剂的重量配比为(0.5 4): (5 20):1。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于:阿司匹林、双嘧达莫和质子泵抑制剂的重量配比为(2 4):(10 20):1。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于:阿司匹林、双嘧达莫和质子泵抑制剂的重量配比为4:20:1或2:10:1。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的用途，其特征在于:所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或上述各药物的盐类衍生物中的一种；其中，盐类衍生物用量以其母体化合物计。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于:所述质子泵抑制剂为奥美拉唑、奥美拉唑钠、奥美拉唑镁、埃索美拉唑、埃索美拉唑钠或埃索美拉唑镁。
6.一种药物组合物，其特征在于:它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂: 阿司匹林0.5 4份、双B密达莫5 20份、质子泵抑制剂I份；所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或上述各药物的盐类衍生物中的一种； 其中，盐类衍生物用量以其母体化合物计。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于:它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂: 阿司匹林2 4份、双卩密达莫10 20份、质子泵抑制剂I份。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其特征在于:所述制剂为口服剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于:所述口服剂为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂或其相应的缓释或控释剂型。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于:所述口服剂为缓释片剂，其原辅料重量配比如下:阿司匹林3.9 4.0份、双嘧达莫19.0 20.0份、埃索美拉唑或其盐I份、乳糖1.8 2.0份、微晶纤维素4.7 4.9份、轻基丙基纤维素6.6 6.9份、丙烯酸树脂1.8 2.0份，适量润滑剂； 或者，所述口服剂为缓释胶囊剂，其内容物原辅料重量配比如下:阿司匹林2.0 2.1份、双嘧达莫10份、埃索美拉唑或其盐I份、糖丸4.5 5.5份、羟基丙基纤维素1.4 1.6份、乙基纤维素混悬液2.6 2.8份、丙烯酸树脂0.9 1.1份、柠檬酸三酯0.2 0.3份、吐温0.04 0.06份。
全文摘要
本发明提供了阿司匹林、双嘧达莫和质子泵抑制剂在制备治疗抗血栓形成的联合用药物中的用途；其中，阿司匹林、双嘧达莫和质子泵抑制剂的重量配比为(0.5～4)(5～20)1。本发明还提供了一种药物组合物。本发明将上述药物联合使用后，预防血栓生成的作用显著优于阿司匹林和双嘧达莫联合应用，胃粘膜保护作用良好，从而达到更为有效地预防血栓生成和减低胃肠道副作用的双重作用。
文档编号A61K45/00GK103239724SQ20131020153
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月27日 优先权日2013年5月27日
发明者刘忠荣, 叶兵, 鲍锐 申请人:成都自豪药业有限公司