制备含钙组合物的快速湿聚结方法

制备含钙组合物的快速湿聚结方法
【专利摘要】本发明涉及制备含钙组合物的快速湿聚结方法，特别地关于制备包含含钙化合物为活性成分的颗粒的新的方法。本方法包括包含含钙化合物为活性成分的颗粒的制备方法，本方法包括，i）向制粒箱内给料包含含钙化合物的组合物，ii）用制粒液湿聚结组合物最多30秒的时间段以获得湿颗粒，其中制粒液任选包含药学上可接受的粘合剂，iii）干燥如此获得的湿颗粒。应用本方法获得的颗粒尤其适用于固体剂型的制备，特别是片剂的制备。
【专利说明】制备含钙组合物的快速湿聚结方法
[0001]本申请为国际申请PCT/IB2006/000195于2007年8月2日进入中国国家阶段、申请号为200680003958.X、发明名称为“制备含钙组合物的快速湿聚结方法”的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明是关于制备包含含钙化合物为活性成分的颗粒的新的方法。应用本方法获得的颗粒尤其适用于固体剂型的制备，特别是片剂的制备。
技术背景
[0003]钙无论是作为钙离子，还是作为钙复合物，都是人体许多关键功能所必需的元素。许多疾病，尤其是骨骼相关的疾病都通过摄入足量的含钙化合物来进行治疗或预防性的治疗。通常钙必须ロ服相对较高的量，这就使得特殊剂型例如象咀嚼片或吮吸片适于应用。但是，在这方面的主要问题是得到能够获得消费者足够依从性的组合物，以取得恰当且有效的治疗。这个问题与含钙化合物不良的味道和/或ロ感有关，其味道和/或ロ感很难遮掩。因此，关于含钙产品在制药学上或营养学上应用的发展主要集中在其掩味的方面。最后，涌现出了许多不同的方法以获得适当的掩味的含钙化合物，包括不同的生产エ艺，各种掩味剂的采用及其联合应用等。
[0004]关于含钙化合物固体剂型配方的另ー主要问题是剂型的大小。通常单剂量的钙是500mg (12.5mmol),这就意味着以碳酸钙作为钙源时,单剂量就包含1250mg的碳酸钙(碳酸钙的分子量MW是100)。并且，为了将含钙化合物压成片剂，通常需要添加药学上可接受的赋形剂。这就意味着所得到包含单剂量钙的片剂的重量相对较大，并且因此片剂的体积也相对较大。因此，如何尽可能地减少剂型(例如，通常是片剂形式)的大小以消除患者服药的不快感，成为重中之重。如果片剂是设计用于ロ服(吞咽)，那么片剂的大小理所当然成为最重要的因素。而另一方面，如果采用传统的压片设备能够制作出包含相应单剂量的片剂，那么咀嚼片的大小就不那么重要了。然而，如果需要进行剂量调配，大小就是关键。并且，阻嚼片不应太硬不易 咀嚼，例如，片剂应当具有抗压强度，其平衡了片剂咀嚼的脆性和強度的重要性，从而使其耐受片剂的正常操作。并且，为了保证患者的依从性，ロ感和味道也是至关重要的。
[0005]目前已发现制备包含含钙化合物的颗粒材料的特殊方法影响了终产物的味觉和ロ感。因此，还发现例如象流化床方法制备含钙颗粒材料能够使得其在压制成片剂服用时具有合意的味道和ロ感。在这种情况下，为了获得可咀嚼片剂的合意的味道和ロ感，含钙化合物的性状和制备包含含钙化合物的药物组合物的方法都是非常重要的(W000/28973)。应用本方法获得的颗粒制作成片剂后，其具有恰当的感官特性，如合意的ロ感和味道。然而，类似片剂必须具有适当的较小的尺寸，适当的机械稳定性以及适当的机械强度以耐受装填中的暴露，如通过剂量调配机(dose-dispensing machine)。并且,流化床的方法通常会制备出较多孔的颗粒，从而制备出多孔片剂，即，此类片剂可能会太大以至于不能够装入剂量调配机的小盒内。[0006]并且，流化床的方法通常不能够应用于诸如象用于吮吸或用于吞咽的片剂的制备。原因是钙的服用需要相对较高的剂量，并且为了使单剂型(片剂)包含此剂量，片剂的大小就会太大而不易于被患者所吞咽。因此，流化床的方法特别适用于咀嚼片剂的制备。
[0007]适于吞咽的含钙片剂(即制备时勿需考虑含钙化合物白垩质的味道和ロ感)可以采用包括如高剪切式混合机的方法来制备(W096/09036，授权给Innothera)。通过采用本方法可以获得相对致密的颗粒，从而使得片剂的大小相对于采用流化床方法时所获得的片剂有所减小。
[0008]本发明所提出的问题是提供另外ー种方法同样适用于制备含钙化合物的任ー种剂型，无论是可咀嚼的片剂形式，还是可吞咽的片剂形式。换句话说，当前现有的方法要么适用于制备咀嚼片剂，要么适用于制备可吞咽的片剂。而与此相反，按照本发明的方法则既适用于制备咀嚼片剂，也适用于制备可吞咽的片剂。
[0009]类似的方法具有很高的经济效益，因为其可以使用同一设备进行片剂的生产，而勿需考虑片剂是用于咀嚼还是用于吞咽。因此，同一生产线可以很容易的在两种方法之间进行切換，而勿需投资买进两种独立不同的生产设备。
[0010]因此，需要开发新的方法来促使剂型如片剂的制备能够具有减小且适宜的尺寸，以便于患者的吞咽，并且也可适用于咀嚼片剂的制备。

【发明内容】

[0011]本发明提供了制备包含含钙化合物为活性成分的颗粒的方法，该颗粒适用于制备可咀嚼片剂型和可吞咽片剂型，方法包括:
[0012]i)向制粒箱内给料包含含钙化合物的组合物，
[0013]ii)用制粒液湿聚结 组合物最多30秒的时间段以获得湿颗粒，其中制粒液任选包含药学上可接受的粘合剤，
[0014]iii)干燥所得到的湿颗粒。
[0015]特别地，本发明提供了:
[0016]1.制备包含含钙化合物作为活性成分的颗粒的方法，该方法包括以下步骤:
[0017]i)向制粒箱内给料包含含钙化合物的组合物，
[0018]ii)用制粒液湿聚结组合物最多30秒的时间段以获得湿颗粒，所述制粒液任选包含药学上可接受的粘合剤，
[0019]iii)干燥如此获得的湿颗粒。
[0020]2.项目I所述方法，其中步骤ii)中的湿聚结步骤进行最多约20秒的时间段，例如最多约15秒,最多约10秒或者最多约5秒。
[0021]3.项目I或2所述的方法，其中步骤ii)中的湿聚结步骤进行最多约I秒的时间段，例如最多约0.5秒，最多约0.4秒，最多约0.3秒或者最多约0.2秒。
[0022]4.前述项目中任一项所述的方法，其中向制粒箱内给料的给料速度为约200到约1000kg/h。
[0023]5.前述项目中任一项所述的方法，其中向制粒箱内给料的给料速度为约300到约850kg/h,例如，约 300 到约 750kg/h,约 300 到约 700kg/h,约 350 到约 650kg/h,约 400 到约600kg/h,约 450 到约 550kg/h 如约 500kg/h。[0024]6.项目1-3中任一项所述的方法，其中向制粒箱内给料的给料速度为约1000到约1500kg/h。
[0025]7.前述项目中任一项所述的方法，其中制粒液以约15到100kg/h的喷洒速度喷洒到组合物上。
[0026]8.前述项目中任一项所述方法,其中制粒液以约15到约80kg/h，例如，约20到约60kg/h,约20到约50kg/h,约20到约40kg/h或者约25到约35kg/h的喷洒速度喷洒到组合物上。
[0027]9.项目1-6中任一项所述的方法，其中制粒液以约75到300kg/h的喷洒速度喷洒到组合物上。
[0028]10.项目9所述的方法，其中制粒液以约50到300kg/h，例如，约60到约200kg/h，约65到150kg/h，约70到125kg/h或者约75到105kg/h的喷洒速度喷洒到组合物上。
[0029]11.前述项目中任一项所述的方法，其中给料持续进行I天或以上的时间段，例如2天或以上,3天或以上,4天或以上,5天或以上或者7天或以上。
[0030]12.前述项目中任一项所述的方法，其中包含含钙化合物的组合物被给料通过制粒箱的顶部并通过重力作用穿过制粒箱。
[0031]13.前述项目中任一项所述的方法，其中含钙化合物选自:二甘氨酸钙，醋酸钙，碳酸钙，氯化钙，柠檬酸钙，柠檬酸苹果酸钙，calcium cornate，氟化钙，葡乳醛酸钙，葡萄糖酸钙，甘油磷酸钙，磷酸氢钙，羟磷灰石，乳酸钙，乳糖醛酸钙，乳糖葡萄糖酸钙，磷酸钙，pidolate 钙,硬脂酸钙以及磷酸三钙。
[0032]14.前述项目中任一项所述的方法，其中药学上可接受的粘结剂选自水溶性粘结剂。
[0033]15.前述项目中任一项所述的方法，其中粘结剂选自:糊精，麦芽糊精(如Lodex?5和Lodex_? 10)，右旋糖，果糖，葡萄糖，肌醇，赤藓醇，异麦芽酮糖醇，乳糖醇，
乳糖(如喷雾干燥乳糖，a-乳糖，P-乳糖，Tabletose⑨，各种等级的Phamiatose?
，Microtose或Fast-Floc?)，麦芽糖醇，麦芽糖，甘露醇，山梨醇，蔗糖，塔格糖，海藻糖，木糖醇，低取代羟丙基纤维素(如由Shin-Estu Chemical C0.提供的LH11，LH20，LH21，LH22，LH30，LH31，LH32 )，微晶纤维素(如各种等级的 Avicel?，例如 Avicel?PH 101,A vicel? PH 102 或 Avicel?PH i 05, Elcema?P100, Emcocel?, Vivacel?,MingTai?以及Solka-Floe?)，淀粉或者变性淀粉(如马铃薯淀粉，玉米淀粉，米淀粉，预胶化淀粉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮/こ酸乙烯酯共聚物，琼脂(如藻酸钠)，羧烷基纤维素，葡萄糖结合剂，明胶，阿拉伯树胶，羟丙基纤维素，羧丙基甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙二醇，聚氧化乙烯，多糖如葡聚糖，大豆多糖。
[0034]16.前述项目中任一项所述的方法，其中制粒液是水介质。
[0035]17.前述项目中任一项所述的方法，还包括将获得的颗粒与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
[0036]18.前述项目中任一项所述的方法，还包括向获得的颗粒中添加一种或多种治疗性的、预防性的和/或诊断性的活性物质。
[0037]19.项目18所述的方法，其中添加的活性物质是ー种或多种营养物质，如ー种或多种维生素或矿物质。
[0038]20.项目18或19所述的方法，其中活性物质是维生素D如维生素D3,维生素D2或其衍生物。
[0039]21.制备片剂的方法，该方法包括将任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的、根据项目1-20中任一项所述获得的颗粒进行压缩。
[0040]22.项目21所述的方法，其中根据项目1-20中任一项所述获得的颗粒与一种或多种另外的活性物质混合。
[0041]23.项目21或22所述的方法，其中片剂中含钙化合物的量相当于约100到约1000mg 的 Ca,例如约 150 到 800mg,约 200 到约 700mg,约 200 到约 600mg,约 200 到约 500mg
的Ca。
[0042]24.前述项目中任一项所述方法,其通过Schugi Flexomix设备完成。
[0043]25.前述项目中任一项所述的方法，其中粘结剂存在于含钙组合物和/或制粒液中并且其浓度为约0.1到约30%w/w。
[0044]26.根据项目1-25中任一项所述方法获得的颗粒在制备药物组合物中的应用。
[0045]27.项目26的应用，其中药物组合物是ー种剂型。
[0046]28.项目27的应用，其中剂型是片剂，胶囊或袋剂。
[0047]29.项目26的应用 ，其中组合物包含至少60%w/w的含钙化合物。
[0048]30.项目29的应用，其中组合物是颗粒形式。
[0049]31.项目29的应用，其中组合物是片剂形式。
[0050]32.项目29的应用，其中组合物是可咀嚼片剂的形式。
[0051]现已发现应用制粒液和湿聚结包含含钙化合物的组合物的非常短暂且集中的步骤能够制备出适用于制备可咀嚼的，可吮吸的或可吞咽的片剂。尤其是对于咀嚼片剂，现已确信上述步骤非常短暂的加工时间能够制备出类似的或更高的多孔性的片剂(与现有方法如流化床和剪切式混合机相比)，从而使得所制备的片剂在暴露到口腔唾液中时具有更好的可湿性。片剂的这种更好的可湿性带来感官上改善的味道(即钙的白垩质感觉和味道变得不明显)和ロ感。
[0052]应用制粒液和湿聚结步骤中的处理时间根据所使用的设备不同而各不相同。在具体的实施方案中，步骤ii)中湿聚结进行最多约20秒，例如最多约15秒，最多10秒，或者最多5秒的时间段。
[0053]尤其适用于本方法的设备是由Hosokawa Micron制造的。此处以SchiugiFlexomix FX-160模式作为示例，但本发明不仅仅限于这ー特定模式，其他模式和设备也具有类似的结构以实现前述的湿聚结的非常快速的步骤，也包含在本发明的范围内。例如在Schugi Flexomix中，步骤ii)中湿聚结进行最多约I秒，优选地最多约0.5秒,最多约0.4秒。最多约0.3秒或者最多约0.2秒的时间段。
[0054]根据所使用的设备的大小不同，向制粒箱内给料含钙化合物的速度以及制粒液的流动速度也各不相同。
[0055]通常地，本文实施例中所使用的设备中制粒箱的给料速度约为自200到1000kg/h，如自300到约850kg/h,自约300到约750kg/h,自300到约700kg/h,自约350到约650kg/h,自约 400 到约 600kg/h,自约 450 到约 550kg/h 如约 500kg/h。[0056]在为快速生产所设计的设备中，制粒箱的给料速度为自约1000到1500kg/h，例如约 1100 到约 1300kg/h。
[0057]制粒液的液体流动也是获得快速而有效地应用制粒液和湿聚结化合物的重要參数。通常地，制粒液是以喷洒速度在约15到100kg/h的速度范围内喷洒到组合物上。并且，流动速度也是由设备的大小決定的，较大型的设备比较小型的设备能够产生更高的流动速度。并且，流动速度的选择是分别制备可咀嚼片剂和可吞咽片剂的重要參数。根据本文的实施例该领域熟练的技术人员能够得到关于如何根据所需剂型选择适当流动速度的指导。在实施例所使用的设备中，制粒液是以喷洒速度范围在约15到约80kg/h喷洒到组合物上，例如，自约20到约60kg/h,自约20到约50kg/h,自约20到约40kg/h或者自约25到约35kg/h。本领域熟练的技术人员将会知道如何根据所使用的设备调整液体的流动。根据比实施例中所使用的设备更大型的设备的指导，制粒液可以以约50到约300kg/h的喷洒速度喷洒到组合物上，例如自约60到约200kg/h,自约65到约150kg/h,自约70到约125kg/h或者自约75到约105kg/h。
[0058]持续不断地输送粉末组合物以及制粒液使得整个方法得以持续，也就是说，该方法可持续不断地进行长达I天或更久的时间段，如2天或更久，3天或更久，4天或更久，5天或更久或7天更久。原则上，所持续的时间段是由待生产的颗粒的量所決定的，但是其可能会被需要冲洗的设备部件的堵塞所中止。
[0059]在使用Schugi Flexomix设备(或类似设备)的特定实施方案中,包含含钙化合物的组合物通过制粒箱的顶部输送进来并通过重力作用穿过制粒箱。箱子内包括许多刀片以实现组合物彻底地湿聚结。与高剪切式混合机相比，根据本方法实现应用制粒液和湿聚结的エ序要快得多。
[0060]包含含钙化合物的组合物可能包含上述含钙化合物，或者其也可能包含一种或多种本文所述的药学上可接受的赋形剂。如果需要制备组合性产品，如包含多于ー种的治疗性的、预防性的和/或诊断性的活性物质的产品，那么组合物就可能包含一种或多种所述成分。最后应该提到的是钙和营养 物质如维生素D的组合性产品早已投入市场并已经证实了其在治疗中的疗效。然而，由于维生素D对于潮湿和氧化的敏感性，维生素D通常在如将颗粒压制成片剂之前添加到颗粒中，即维生素D不參与本发明中的制粒エ序。
[0061]含钙化合物
[0062]根据本发明生产的包含在颗粒内的含钙化合物是生理相客性的含钙化合物，具有治疗性的和/或预防性的活性。
[0063]如上文所述，钙是人体许多关键功能所必需的元素，无论是作为钙离子还是钙的复合物(Campell AK.Clin Scil987 ;72:1_10)。细胞的行为和生长是由钙进行调节的。与肌钙蛋白结合后，钙就控制了肌肉的收缩和舒张(Ebashi S.Proc R Soc Londl980 ；207:259-86)。
[0064]钙选择通道是细胞膜和神经组织电活动的通用结构，而神经分泌颗粒的释放的功能是平衡细胞内和细胞外钙水平(Burgoyne RD.Biochim Biophys Actal984 ；779:201-16)。激素的分泌以及关键酶和蛋白质的活性都依赖于钙。最后钙作为磷酸钙复合物时赋予了骨骼以硬度和強度(Boskey AL.Springer ； 1988:171-26)0由于骨骼包含了超过99%的人体钙，所以骨骼钙也是最主要的钙的长期储存池。[0065]钙盐如碳酸钙或磷酸钙都可以用作特别是具有罹患骨质疏松症或处在骨质疏松症风险下的患者的钙源。并且，碳酸钙还可用作抗酸剂中的酸中和剤。
[0066]如上所述，钙在哺乳动物体内尤其是人体内具有许多重要功能。并且，在许多动物模型中，长期低量的钙摄入导致了骨质稀少症。骨质稀少症对松质骨的影响大于其对皮质骨的影响，并且通过钙的补充可能不能够完全逆转。如果生长中的动物減少了钙的摄入就会导致其生长迟缓。早产新生儿摄入的钙越高，其骨骼内钙增长的増加就越多，并且，如果摄入的足够高，其骨骼内钙增长的増加就会等于妊娠的钙存留。生长中的长期钙缺乏会导致佝偻病。青春前期和青春后期健康儿童对钙的补充可以导致骨量的増加。青少年摄入越高的钙，其钙存留得就越多，并且在初潮后刚好达到钙存留的高峰。综上所述，这些资料表明儿童和青少年如果摄入充分的钙，就可以通过补充含钙饮食使骨量峰值达到最优化。生长中钙在骨骼中得到最优化沉积的机制目前尚不明确。在钙供给较高情况下保证骨样最佳钙化可能是矿化过程的先天特性。在钙缺乏情况下导致生长迟缓的因素目前也尚不明确，但调节骨骼大小的生长因子无疑是其影响因素之一。[0067]成人钙的补充降低了年龄相关的骨量丧失速度(Dawson-Hughes B.Am J ClinNut 1991 ；54:S274-80)。钙的补充对于那些不能够或者不会从食物中达到最理想的钙摄取的人很重要。并且，钙的补充对于预防和治疗骨质疏松等也很重要。
[0068]此外，钙在结肠内还具有抗癌作用。几项初步研究表明高钙饮食或钙补充剂的摄入与结肠直肠癌的減少有夫。越来越多的证据表明钙与こ酰水杨酸(ASA)或其他非留体类抗炎药(NSAIDS)联合应用降低了结肠直肠癌的风险。
[0069]最近的调查研究表明钙可能会减轻经前综合症(PMS)。ー些研究者相信钙调控的紊乱是发生PMS症状的潜在因素。在ー项研究中，在U.S各地选取的466名绝经前妇女群组中的半数妇女接受了三个月经周期的追踪，并且在整个月经周期过程中每天都服用1200mg的钙补充剂。最終結果表明48%服用安慰剂的妇女患有PMS相关的症状。而仅有30%服用钙剂的妇女患有PMS相关的症状。
[0070]类似如碳酸钙这样的钙盐被用于片剂，并且由于所需钙的高剂量，类似片剂通常是咀嚼片剂的剂型。很难制作出含钙盐的咀嚼片剂具有令人愉悦的味道及合意的ロ感，而不具有典型的強烈的白垩质的味道或ロ感。
[0071]根据本发明可使用的含钙化合物可以是诸如二甘氨酸钙，醋酸钙，碳酸钙，氯化钙，柠檬酸钙，柠檬酸苹果酸钙钙，calcium cornate,氟化钙，葡乳酸酸钙(calciumglubionate),葡萄糖酸钙，甘油磷酸钙，磷酸氢钙，轻磷灰石(calcium hydroxyapatite),乳酸韩，乳糖醒酸韩，乳糖葡萄糖酸韩(calcium lactogluconate),磷酸韩，pidolate 钙,硬脂酸钙以及磷酸三钙。其他的钙源可以是水溶性钙盐，或者诸如藻酸钙，EDTA-钙及类似的化合物或者含钙的有机化合物如有机磷酸钙。不推荐使用骨粉，白云石以及其他未精练的钙源，因为这些来源内可能会包含铅和其他毒性污染物。但是，此类钙源如果精炼到所需程度也可以是适宜的钙源。
[0072]含钙化合物可以单独使用或者与其他含钙化合物联合使用。
[0073]特别值得关注的是二甘氨酸钙，醋酸钙，碳酸钙，氯化钙，柠檬酸钙，柠檬酸苹果酸钙，calcium cornate,氟化|丐，葡乳醒酸|丐，葡萄糖酸|丐，甘油磷酸|丐，磷酸氢|丐，轻磷灰石，乳酸钙，乳糖醛酸钙，乳糖葡萄糖酸钙，磷酸钙，pidolate钙，硬脂酸钙以及磷酸三钙。也可使用不同含钙化合物的混合物。根据本文的实施例可见，碳酸钙和磷酸钙是尤其适合使用的含钙化合物，并且碳酸钙，磷酸三钙(Ca5 (PO4)OH)和P磷酸三钙(Ca3 (PO4)都具有较高的含钙量，而磷酸二钙的含钙量则相对较低，但是可利用其较高的密度质量。
[0074]特别值得关注的是碳酸钙和磷酸钙。
[0075]通常地，根据本发明生产的片剂包含一定量的含钙化合物，它们对应于约含100到约1000mg的Ca如自约150到约800mg,自约200到约700mg,自约200到约600mg或自约200到约500mg的Ca。
[0076]碳酸钙
[0077]碳酸钙可以以三种结晶结构存在:方解石，文石和球文石。在矿物学上，这些结构是特异的矿物相，其与钙，碳和氧原子在晶体结构的特异排列有关。这些独特的相影响着晶体形式的形状和対称性。例如，方解石具有四种不同形状:偏三角面体形，棱镜形，球形，斜方六面体形，而球文石晶体则可以得到如离散的或成簇的针样形状。也可找到其他形状的，如立方体形(ScoralitelA+B,得自 Scora)。
[0078]如本文中实施例所述，碳酸钙特别适用的性质就是碳酸钙的平均粒度是60 ii m或更小，如5011111或更小或4011111或更小。
[0079]此外，碳酸钙的ー个有意义的性质是其松密度低于2g/mL。
[0080]碳酸钙2064Merck (由 Merck,Darmstadt,Germany 提供)的平均粒度是 10-30 U m,表观松密度是0.4到0.7g/mL,比表面积是0.3m2/g ；
[0081]碳酸钙2069Merck (由Merch, Darmstadt, Germany提供)的平均粒度是大概
3.9 um,其表观松密度是0.4 到0.7g/mL ；
[0082]ScoralitelA (由 Scora Watrigant SA, France 提供)的平均粒度是 5 到 20 U m,表观松密度是0.7到1.0g/mL,比表面积是0.6m2/g ；
[0083]ScoralitelB (由 Scora Watrigant SA,France 提供)的平均粒度是 10_25 U m,表观松密度是0.9到1.2g/mL,比表面积是0.4到0.6m2/g ；
[0084]ScoraltelA+B (由 Scora Watrigant SA,France 提供)的平均粒度是 7_25 U m,表观松密度是0.7到1.2g/mL,比表面积是0.35到0.8m2/g ；
[0085]Pharmacarb LL (由 Chr.Hansen, Mahawah New Jersie 提供)的平均粒度是 I2 到16 u m,表观松密度是1.0到1.5g/mL,比表面积是0.7m2/g ；
[0086]Sturcal H (由 Specialty minerals, Bethlehem, Pensylvania 提供)的平均粒度是大概4 um,表观松密度是0.48到0.61g/mL ；
[0087]Sturcal F (由 Specialty Minerals, Bethlehem, Pensylvania 提供)的平均粒度是大概2.5 ii m，表观松密度是0.32到0.43g/mL ；
[0088]Sturcal M (由 Specialty Minerals, Bethlehem, Pensylvania 提供)的平均粒度是7 ii m，表观松密度是0.7到1.0g/mL,比表面积是1.5m2/g ；
[0089]Sturcal L (由 Specialty Minerals, Bethlehem, Pensylvania 提供)的平均粒度是大概7 u m，表观松密度是0.78到0.96g/mL, Sturcal L由偏三角面体形状的结晶组成；
[0090]Socal P2PHV (由 Solvay, Brussels,Belgium 提供)的平均粒度是 1.5 U m,表观松密度是0.28g/mL,比表面积是7.0m2/g，Socal P2PH由偏三角面体形状的结晶组成；
[0091]MikhartlO, SPL, 15,40 和 65 (由 Provencale, Provencale, France 提供)；[0092]MikhartlO 的平均粒度是 10 U m,
[0093]Mikhart SPL 的平均粒度是 20 U m,
[0094]Mikhartl5 的平均粒度是 17 U m,
[0095]Mikhart40的平均粒度是30 U m,表观松密度是1.1到1.5g/mL ；
[0096]Mikhart65的平均粒度是60 U m,表观松密度是1.25到1.7g/mL ；
[0097]Hubercal Elite500 (由 J.M.Huber Corp.,USA 提供)的平均粒度是 5.8 U m,其比表面积是1.8m2/g ;
[0098]Hubercal Elite500 (由 J.M.Huber Corp.,USA 提供)的平均粒度是 8.2 U m,其比表面积是1.3m2/g。
[0099]0myapure35 (由 Omya S.A.S,Paris,France 提供)的平均粒度是 5 到 30 U m,其比表面积是2.9m2/g ;
[0100]Calci Pure250Heavy, Calci Pure250Extra Heavy 以及 Calci Pure GCC HD212 的平均粒度是10到30 u m,表观松密度是0.9到1.2g/mL,其比表面积是0.7m2/g(由ParticleDynamic Inc., St.Louis Montana 提供)。
[0101]磷酸钙
[0102]D1-CAFOS A(CaHPC)4)(由 Chemische Fabrik Buddenheim KG, Buddenheim, Germany提供)的平均粒度大约是70 ym，其松密度大约是1.3g/mL，并且具有多晶体和多孔特性；
[0103]D1-CAFOS PA (CaHPO4)(由 Chemische Fabrik Buddenheim KG, Buddenheim,Germany提供)的平均粒度〈7 u m,其松密度大约是0.9g/mL ；
[0104]TR1-CAF0S P (Ca5 (PO4)3OH (由 Chemische Fabrik Buddenheim KG,Buddenheim,Germany提供)的平均粒度〈6 u m,其松密度大约是0.25g/mL,并且具有多晶体和多孔特性；
[0105]TR1-CAF0S S (Ca5 (PO4)3OH (由 Chemische Fabrik Buddenheim KG,Buddenheim,Germany提供)的平均粒度大约是70 u m,其松密度大约是0.5g/mL ；
[0106]CAFOS DB (Ca3 (PO4)2 (由 Chemische Fabrik Buddenheim KG, Buddenheim,Germany)的平均粒度〈5 u m,其松密度大约是0.6g/mL ；
[0107]其他性质也适用于本发明的应用。
[0108]根据本发明生产的片剂中含钙化合物的含量范围是自约40%到约100%w/w，如自约45%到约98%w/w,自约50%到约95%w/w,自约55%到约90%w/w或至少约60%w/w,至少约65%w/w,至少约70%w/w或至少约75%w/w。
[0109]通常地，以治疗性或预防性为目的的钙的剂量为每天自约350mg (如新生儿)到约1200mg (哺乳期妇女)。对片剂中含钙化合物的量可以进行调节，使片剂适于服用每天1-4次，最好是每天一次到两次。
[0110]制粒液
[0111]为了获得包含含钙化合物的组合物的聚结物，粘合剂尤其是水溶性的粘合剂是相当有效的。粘合剂可以加入到包含含钙化合物的组合物中，或者也可以以制粒液的形式添カロ。在特定的实施方案中，粘合剂是包含在包含含钙化合物的组合物中的。制粒液通常是水溶液，虽然可能会添加一些有机溶剂如醇(如こ醇，异丙醇)。
[0112]在特定的实施方案中，粘合剂选自水溶性粘合剤。
[0113]适宜的粘合剂的实施例包括如糊精，麦芽糊精(如Lodex?5和Lodex?10)， 右旋糖，果糖，葡萄糖，肌醇，赤藓醇，异麦芽酮糖醇(isomalt)，乳糖醇，乳糖(如喷雾干燥乳糖，a -乳糖，P乳糖，Tabletose⑩，各种等级的Pharmatose?, Microtose或
Fast-Floc?),麦芽糖醇，麦芽糖，甘露醇，山梨醇，蔗糖，塔格糖，海藻糖，木糖醇，低取代羟丙基纤维素(如由 Shin-Estu Chemical C0.提供的 LH11，LH20，LH21，LH22, LH30,LH31，LH32)，微晶纤维素(如各种等级的 Avicel?，例如Avicel(O)PHlOl, Avice〗?PH102成 Avicel?PH105, Elcema?P100, Emcocel?, Vivacel?, Ming Tai? 以及Solka-Floc?),淀粉或者变性淀粉(如马铃薯淀粉,玉米淀粉,米淀粉，预胶化淀粉)，聚こ烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮/こ酸乙烯酯共聚物，琼脂(如藻酸钠)，羧烷基纤维素，葡萄糖结合剂(dextrate)，明胶，阿拉伯树胶，羟丙基纤维素，羧丙基甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙二醇，聚氧化乙烯，多糖如葡聚糖，大豆多糖。
[0114]在特别感兴趣的涉及湿聚结的实施方案中，粘合剂是PVP30，PVP90或其混合物。一般来说，浓度为自约0.1到约10%w/w,如自约0.2到约8%w/w,自约0.3到约7%w/w,自约0.4 到 6%w/w 或自约 0.4 到 5%w/w。
[0115]其他类型的粘合剂可能是如本文所提到的糖醇。因此，在感兴趣的实施方案中，应用具有粘合剂特性的糖醇是很便利的，即在某种程度上，其能够建立组合物中单独颗粒之间的粘结，以及在压缩成粘着片剂过程中颗粒的粘结。因此，类似的具有粘结特性的糖醇有助于聚结过程和压片过程。
[0116]根据本发明的方法适合应用的糖醇选自如下包括异麦芽酮糖醇，甘露醇，山梨醇，木糖醇，肌醇，赤藓醇，乳糖醇，麦芽糖醇等及其混合物。通常地，包含含钙化合物的组合物中糖醇的浓度为自约5%到约40%w/w，如自约5%到约35%w/w，自约10%到约30%w/w，自约10%到约30%w/w，自约10%到25%w/w.—般来说，所提及的糖醇都可以作为粘合剤。然而，要获得所需恰当粘结性质的糖醇的量是由相应糖醇的粘结特性決定的。本文中的图表9给出了不同糖醇的抗压强度作为压カ函数的图形描述，并且根据该图表，可以看出具有较低斜率的糖醇比具有较陡峭斜率的糖醇所需要的量更大。
[0117]包含含钙化合物的组合物中粘结剂的浓度根据所使用的特定粘结剂不同而在很大范围内变化，但是一般来讲，其浓度在自约0.1%到约40%w/w之间，如自约0.2到约35%w/w,自约0.3到约30%w/w或自约0.4到约25%w/w或自约0.4到约24.2%w/w之间。尤其是使用PVP作为粘结剂，其浓度通常在较低的范围如自约0.1到l%w/w，而当使用山梨醇时，其浓度通常是约20-30%w/w，而如果使用的是山梨醇以外的糖醇，其浓度通常是在较高的范围内如自约30-40%。
[0118]不管是否使用糖醇作为粘结剂，在特定实施方案中至少包含ー种或多种的糖醇(例如如前文所述的糖醇)。糖醇自身具有使味道变甜和遮味特性，这就使得其特别适用于本文的用途。包含含钙化合物的组合物中(或者，换句话说所获得的颗粒中)糖醇的浓度范围是自约5%到约40%w/w，如自约5%到约35%w/w，自约10%到约30%w/w，自约10%到约30%w/w,自约10%到约25%w/w。但是,在糖醇或者糖醇混合物被用作卩隹ー的粘结剂时,糖醇的总浓度通常是至少10%w/w,如至少15%w/w或者至少20%w/w。通常地,浓度不超过40%w/w。
[0119]最优选地，制粒液是水介质。在粘结剂包含在制粒液中吋，制粒液是通过将粘结剂溶解在水中而制备的。或者粘结剂可以以干粉的形态混合到粉末中。[0120]湿颗粒在适当的干燥箱内接受干燥。干燥箱可以联结到制粒设备上，如垂直的或水平放置的流化床，可以是间歇性的或连续性的干燥箱。
[0121]如上所述，根据本发明的方法所获得的颗粒可以同样地投入使用，但是其还非常适用于进ー步制造固态剂型如片剂，胶囊或者袋剂(sachet)。
[0122]本文实施例分别给出了需要着重考虑的參数以及如何选择恰当设置的指导，以制备可咀嚼片剂或可吞咽片剂。根据该指导，本领域熟练的技术人员就会清楚如何调整其成分和不同的方法參数，以获得所需的含钙产品。[0123]在本发明的一项实施方案中，由本方法所获得的颗粒是用于生产片剂的。为了避免所获得颗粒的粘着和/或増加其流动性，通常必须添加一种或多种药学上可接受的赋形剂 (如润滑剤)。因此，本方法可能也会包括将所获得的颗粒与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
[0124]在想获得包括含钙化合物之外其他活性物质的情况下，本方法可能还会包括向所获得颗粒中添加一种或多种治疗性的、预防性的和/或诊断性的活性物质的步骤。
[0125]这些物质包括一种或多种的营养物质例如一种或多种的维生素或矿物质。在特定的实施方案中，添加的活性物质是维生素D如维生素D3，维生素D2或者其衍生物。
[0126]维生素D或其他活性物质
[0127]根据本发明生产的颗粒或片剂可能包含更多的治疗性的和/或预防性的活性物质，或者其可能包含一种或多种的营养物质如一种或多种的维生素或矿物质。特别值得关注的是维生素B，维生素C，维生素D和/或维生素K以及诸如锌，镁，硒等的矿物质。
[0128]特别值得关组的是ー种或多种的维生素D化合物，如维生素D2 (钙化醇)和维生素D3 (胆钙化醇)，包括由Roche提供的干燥维生素D3IOOCWs,以及由BASF提供的干燥维生素D3IOOGFP。
[0129]除了其对钙和骨代谢的作用外，维生素D还參与了人体多种主要系统的调控。维生素D的活性是通过由主要肾脏生成的1，25- (OH) 2维生素D和维生素D受体(VDR)组成的复合物作用于基因组而调控的。维生素D受体广泛存在于各种类型的细胞内。1，25(0H)2维生素D/VDR复合物对于细胞分化和免疫系统具有重要的调控作用。其中的ー些作用是由除了肾脏以外的其他组织局部生成1，25 (OH) 2维生素D的能力以及其作为旁分泌的能力所决定的(Adams JS 等。Endocrinologyl996 ;137:4514_7)。
[0130]人类儿童时期维生素D的缺乏可以导致佝偻病，而成人时期维生素D的缺乏则可导致骨软化症。其基本异常是骨样组织矿化速度的延迟，就如同其被成骨细胞放弃了一祥(Peacock M.London Livingstone, 1993:83_118)。这种延迟是由成骨细胞的 1，25(0H)2 维生素D依赖机制的缺陷所导致的，还是由继发于吸收障碍的钙和磷的供给减少所导致的，或者是由两者共同导致的尚不清楚。伴随矿化延迟同时出现的还有钙和磷供给的減少，严重的继发性甲状旁腺功能亢进伴低钙血症和低磷血症，以及增加的骨改建。
[0131]维生素D不足，维生素D缺乏的潜伏期也会导致钙供给的减少以及继发性的甲状旁腺功能亢进，尽管其程度要比发现缺乏时轻微。如果这种状态持续为慢性过程，那么就会导致骨质减少症。这种钙不足状态潜在的生化过程可能是由1，25 (0102维生素D底物25-0HD的减少导致了不适宜的1，25 (OH) 2维生素D水平(Francis RM等.Eur J ClinInvestl983 ;13:391-6)。维生素D不足的状态在老年人及其常见。随着年龄增长，会出现由于接受日照的减少以及可能由于皮肤合成作用的降低所导致的血清25-0H维生素D的降低。此外，老年人的这种状态会由于钙摄入的減少和可能是钙吸收的减少而恶化。随着年龄增长肾脏功能的降低所引发的肾脏1，25 (OH) 2维生素D生成的減少也可能是其影响因素。目前已有许多关于补充维生素D对于老年人骨质丧失的作用效果的研究。其中ー些研究没有同时补充钙剂，而另外一些则同时补充了钙剂。根据这些研究似乎可以看出尽管维生素D的补充是扭转其缺乏和不足所必需的，但是既然主要骨骼的缺陷就是钙的缺乏，那么关于骨骼提供了钙的补充就显得更加重要了。基于临床试验的文献中，近来的发现提示了老年患者需要更高剂量维生素D的趋势(Compston JE.BMJ1998 ;317:1466-67)。ー项开放的类似的随机研究，每年给患者注射一次150.000-300.0OOIU的维生素D (相当于大概400-800IU/每天)，表明接受治疗的患者总的骨折率显著降低，但是不包括肋骨骨折率(Heikinheimo RJ 等? Calcif Tissue Intl992 ;51:105_110)。
[0132]根据上文所述，钙和维生素D的联合应用很重要。钙和维生素D3的每日推荐用量(RDA)如卜(European Commisssion.Report on osteoporosis in the Europeancommunity.Action for prevention.0fficer for official Publications of theEuropean Communities, Luxembourgl998):
[0133]
【权利要求】
1.制备包含含钙化合物作为活性成分的颗粒的方法，该方法包括以下步骤: i)向制粒箱内给料包含含钙化合物的组合物， ii)用制粒液湿聚结组合物最多30秒的时间段以获得湿颗粒，所述制粒液任选包含药学上可接受的粘合剤， iii)干燥如此获得的湿颗粒。
2.权利要求1所述的方法，其中步骤ii)中的湿聚结步骤进行最多约I秒的时间段，例如最多约0.5秒，最多约0.4秒，最多约0.3秒或者最多约0.2秒。
3.权利要求1或2所述的方法，其中向制粒箱内给料的给料速度为约200到约1000kg/h0
4.权利要求1或2所述的方法，其中向制粒箱内给料的给料速度为约1000到约1500kg/h。
5.前述权利要求中任一项所述的方法，其中制粒液以约15到100kg/h的喷洒速度喷洒到组合物上。
6.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中制粒液以约75到300kg/h的喷洒速度喷洒到组合物上。
7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中给料持续进行I天或以上的时间段，例如2天或以上，3天或以上,4天或以上,5天或以上或者7天或以上。
8.前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含含钙化合物的组合物被给料通过制粒箱的顶部并通过重力作用穿过制粒箱。
9.前述权利要求中任一项所述的方法，其中含钙化合物选自:二甘氨酸钙，醋酸钙，碳酸钙，氯化钙，柠檬酸钙，柠檬酸苹果酸钙，calcium cornate，氟化钙，葡乳醛酸钙，葡萄糖酸钙，甘油磷酸钙，磷酸氢钙，羟磷灰石，乳酸钙，乳糖醛酸钙，乳糖葡萄糖酸钙，磷酸钙，pidolate 钙,硬脂酸钙以及磷酸三钙。
10.前述权利要求中任一项所述方法获得的颗粒在制备药物组合物中的应用。
【文档编号】A61K45/00GK103479582SQ201310206506
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2006年2月2日 优先权日:2005年2月3日
【发明者】保罗·埃贡·贝特尔森, 佩德·莫尔·奥尔森, 卡斯坦·马蒂尼·尼尔森, 马格努斯·威廉·托尔斯海于格 申请人:武田奈科明有限公司