一种碳青霉烯类抗生素的吸入制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及含有碳青霉烯类抗生素的吸入制剂和用途，碳青霉烯类抗生素制成吸入剂，可以以更低的剂量治疗肺部细菌感染，同时发生胃肠道不良反应的几率明显下降。
【专利说明】一种碳青霉烯类抗生素的吸入制剂
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及含有碳青霉烯类抗生素的吸入制剂和用途。
【背景技术】：
[0002] 碳青霉烯类抗生素的结构与青霉素类结构类似，区别在于在噻唑环上的硫原子被 碳原子所代替，并且在C2和C3之间为双键，是一种非典型的β -内酰胺类抗生素。
[0003] 碳青霉烯类抗生素药物因具有抗菌作用强、耐β_内酰胺酶、临床疗效高、毒性 低、过敏反应较青霉素少等优点在临床上得到广泛的应用。但随着碳青霉烯类药品应用的 范围越来越广其引起的不良反应案例也越来越多，尤其是恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道 不良反应较为常见。因此，减少不良反应的发生，对于提高用药安全有着非常积极的意义。
[0004] 碳青霉烯类抗生素药物的主要给药途径是注射，也有部分药物可以口服，还未发 现吸入制剂。
【发明内容】
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[0005] 我们惊奇的发现碳青霉烯类抗生素制成吸入剂，可以以更低的剂量治疗肺部细菌 感染，同时发生胃肠道不良反应的几率明显下降。
[0006] -种可吸入药物组合物，其特征是含有碳青霉烯类抗生素及其一种或几种适用于 吸入给药的药用辅料。
[0007] 碳青霉烯类抗生素为帕尼培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南、亚胺培南、泰吡培 南酯、法罗培南钠、美罗培南中的一种或几种。
[0008] 所述的碳青霉烯类抗生素为亚胺培南时加入西司他丁钠，碳青霉烯类抗生素为帕 尼培南时加入倍他米隆。
[0009] 所述药物组合物为干粉吸入剂或气雾剂。
[0010] 所述活性成分(碳青霉烯类抗生素）的D90粒径为1?10 μ m，优选为5-10 μ m，更 优选为6?9 μ m。 toon] 所述的药物组合物为由碳青霉烯类抗生素作为活性成分及其一种或几种适用于 干粉吸入给药的药用辅料组成干粉吸入剂，优选活性成分D90粒径为1?10 μ m，优选为 1-7 μ m，更优选为4?6 μ m。
[0012] 上述的药用辅料含有载体、附加剂中的一种或几种。
[0013] 上述的载体是糖类、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或几种，所述氨基酸为 甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸中的一种或几种，所述糖类为单糖、二糖、衍生糖。所述单糖为甘露 醇、果糖、葡萄糖，所述二糖为麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖为八醋 酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸 海藻糖酯。
[0014] 上述载体还可以是糖类与卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或两种的组合。
[0015] 上所述载体还可以是乳糖。上述的乳糖优选为α -乳糖一水合物，β -无水乳糖， 无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖、无水乳糖中的一种或几种，优选乳糖为无水乳糖。
[0016] 上述的载体的平均粒径为20?80 μ m，优选平均粒径为35?45 μ m。
[0017] 上述的附加剂含有表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。其中所述表面 活性剂为泊洛沙姆，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，所述活性 成分的总和与载体的重量比为1 :〇. 1~2。
[0018] 所述活性成分的总和与载体的重量比为1 :0. 5~1。
[0019] 药物组合物为干粉吸入剂时，其特征是以单次或多次剂量的的方式分装为胶囊 剂。
[0020] 药物组合物为气雾剂时，其特征是所述的气雾剂的药用辅料包括适用于气雾剂 的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。所述的抛射剂为氢氟烷烃类化合物中的一种或几 种。所述的抛射剂优选为1，1，1，2 -四氟乙烷（HFA134a)、l，1，1. 2, 3, 3, 3 -^b氟丙烷（HFA 227)中的一种或两种。所述的抛射剂优选为1，1，1，2-四氟乙烷（HFA134a)。所述附加剂 中包含溶剂，选自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸。所述溶剂为乙醇、丙二醇中的一种 或几种。所述药物组合物，其特征是配方为：作为溶剂的乙醇重量百分比含量为5-50%，以 及余量的抛射剂。
[0021] 上述的药物组合物在制备治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎药物中的应用。
[0022] 上述的药物组合物在制备治疗肺部感染细菌药物中的应用。
[0023] 上述药物组合物，其特征是所述碳青霉烯类抗生素的剂量为0. 01-20mg/kg/天， 优选为〇· 1-1. 5mg/kg/天，更优选为lmg/kg/天。
[0024] 所述的干粉吸入剂的制备方法为：将活性成分、药物辅料粉碎达到所需要的粒径 后进行混合。
[0025] 所述的气雾剂的制备方法为：向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉，打开瓶 上的阀门，将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入，关闭阀门，得到所需的 气雾剂。可选对气雾剂瓶进行超声浴以增溶
[0026] 或者可以采用以下制备方法：将微粉化的活性成分分散到附加剂中，再加入预冷 后的抛射剂中混匀，再分装到气雾剂瓶中。
[0027] 应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活 性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优 选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。
[0028] 所述的气雾剂瓶和阀门系统可以选用中国专利CN98805261. X中所公开气雾剂瓶 和阀门系统。
[0029] 所述的药物组合物在制备治疗非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺疾病的药 物中的应用
[0030] 本专利中所说的药物的剂量以药物本身的重量计，不包括其盐或酯的重量，例如 法罗培钠 l〇〇mg，实际上指的是法罗培100mg，而不是法罗培南的钠盐100mg。
[0031] 本发明中的粒径为等效体积径，是与实际颗粒体积相同的球的直径。一般认为激 光法所测的直径为等效体积径。
[0032] D90粒径是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意 义是粒径小于它的的颗粒数量占90%，该数值可以通过激光粒径仪进行检测。
[0033] 平均粒径是指中位径，可以用激光粒度仪检测。
【具体实施方式】
[0034] 本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用 流能磨（使用南京大学仪器厂QM-3A)的方法分别将药物和/或载体粉碎成所需要的粒径。 喷雾干燥法是指将药物和/或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器（如Buli Minispray，190型，德国或QW -500,锡山市林洲干燥机厂），将固体物料制成所需要的粒 径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。喷雾干燥法的工艺条件可以 为：进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为0. lcm，喷嘴空气流 速 800ml/min，进样速度 50mL/h。
[0035] 干粉吸入剂采用3号植物胶囊（中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名： Vcaps)，每个实施例按照1000粒胶囊投料。干粉吸入剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用 时取出，装入干粉吸入剂吸入器(上海天平制药厂）使用。
[0036] 下面实施例中所测定的药物雾(滴)粒分布量是按照2010版药典附录XH中的方法 进行检测。
[0037] 在实施例中，以下药物的组合，其中Pg/单位是指药物中最小的给药单位，如干粉 吸入剂是指μ 8/粒(胶囊型）或μ8/吸（多剂量)，气雾剂是指μ8/喷。D90粒径是指活性成 分2中的所有药物作为一个样品，其累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径，它的物理 意义是粒径小于它的的颗粒占90%。
[0038] 实施例1
[0039] 按照下表将活性成分1用流能磨微粉化，D90粒径见下表，无水乳糖5g用流能磨 微粉化至平均粒径36 μ m，混合后，过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中，每粒 胶囊中的活性成分见下表。
[0040]
【权利要求】
1. 一种可吸入药物组合物，其特征是含有碳青霉烯类抗生素及其一种或几种适用于吸 入给药的药用辅料。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述碳青霉烯类抗生素为帕尼培南、厄 他培南、比阿培南、多尼培南、亚胺培南、泰吡培南酯、法罗培南钠、美罗培南中的一种或几 种。
3. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的碳青霉烯类抗生素为亚胺培南时 加入西司他丁钠，碳青霉烯类抗生素为帕尼培南时加入倍他米隆。
4. 如权利要求1所述的可吸入药物组合物，其特征是所述药物组合物为干粉吸入剂或 气雾剂。
5. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物为由碳青霉烯类抗生 素作为活性成分及其一种或几种适用于干粉吸入给药的药用辅料组成干粉吸入剂。
6. 如权利要求5所述的药物组合物，其特征是所述的药用辅料含有载体、附加剂中的 一种或几种。
7. 如权利要求4所述药物组合物，其特征是所述的气雾剂的药用辅料包括适用于气雾 剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。
8. -种权利要求1所述的药物组合物在制备治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎药物中的应 用。
9. 一种权利要求1所述的药物组合物在制备治疗肺部感染细菌药物中的应用。
10. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述碳青霉烯类抗生素的剂量为 0· 01_20mg/kg/ 天。
【文档编号】A61K45/00GK104208046SQ201310206291
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月29日 优先权日:2013年5月29日
【发明者】孙亮, 赵琳 申请人:天津金耀集团有限公司