原阿片碱类生物碱在制备用于抑制P-gp的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供原阿片碱类生物碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物盐、多晶型体、光学异构体、消旋体，以及含有原阿片碱类生物碱的延胡索及其提取物、夏天无及其提取物、博落回及其提取物在制备抑制P-gp功能的药物中的应用。本发明还提供原阿片碱类生物碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物盐、多晶型体、光学异构体、消旋体，以及含有原阿片碱类生物碱的延胡索及其提取物、夏天无及其提取物、博落回及其提取物在制备辅助肿瘤治疗的药物中的应用，所述辅助肿瘤治疗是指逆转与P-gp高表达有关的肿瘤多药耐药，协同增效抗肿瘤药物。
【专利说明】原阿片碱类生物碱在制备用于抑制P_gp的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物学研究领域，具体涉及原阿片碱类生物碱作为P-gP特异性抑制 剂的新的医药用途。
【背景技术】
[0002] P 糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp)是由多药耐药（Multidrug Resistance，MDR) 基因编码表达的糖蛋白。作为一种广泛分布于体内组织的外排转运蛋白，对药物在人体内 的吸收、分布、代谢、排泄过程均产生影响。P-gp外排作用的生物学实质为细胞对生存环境 中可能遇到的细胞毒物（或药物）加以排斥，降低细胞内该毒物（或药物）的积累而达到 自我保护。肿瘤细胞对多种化学治疗药物产生交叉耐药性称为肿瘤多药耐药性。肿瘤多药 耐药性是MDR的一种，是肿瘤化疗失败的重要原因。产生肿瘤MDR可能的机制较多，但目前 研究最集中、同时在临床的一些肿瘤MDR上得到证实的，只有MDR1基因编码的P-gp过度表 达，即由于P-gp过度表达，肿瘤细胞药物外排作用增强，从而导致肿瘤细胞产生MDR。因此， P-gp是导致肿瘤多药耐药的主要原因之一，也是研发抗肿瘤多药耐药以及抗肿瘤增效增敏 的重要靶点。
[0003] 目前抗肿瘤化疗一线药--紫杉醇（paclitaxel，简称PTX)，是P-gp底物,P-gp能 使肿瘤细胞中药物浓度减少，进而使紫杉醇的药效降低。随着紫杉醇在临床上使用时间的 延长，对紫杉醇耐药的报告也逐渐增多。在抗肿瘤治疗手段难以突破的情况下，研发拮抗肿 瘤多药耐药、抗肿瘤增效药物具有重要的意义。在减少用量的同时，保持或提高抗肿瘤药物 的疗效，为临床更多的选择，同时减轻患者的经济负担。
[0004] 原阿片碱类生物碱，属于脂溶性异喹啉型生物碱，主要包括原阿片碱、α -别隐品 碱，结构式分别如I、II所示。
[0005]
【权利要求】
1. 原阿片碱类生物碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混 合物盐、多晶型体、光学异构体、消旋体在制备抑制P-gp功能的药物中的应用。
2. 含有原阿片碱类生物碱的延胡索及其提取物、夏天无及其提取物、博落回及其提取 物在制备抑制P-gp功能的药物中的应用。
3. 原阿片碱类生物碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混 合物盐、多晶型体、光学异构体、消旋体在制备辅助肿瘤治疗的药物中的应用，所述辅助肿 瘤治疗是指逆转与P-gp高表达有关的肿瘤多药耐药，协同增效抗肿瘤药物。
4. 含有原阿片碱类生物碱的延胡索及其提取物、夏天无及其提取物、博落回及其提取 物在制备辅助肿瘤治疗的药物中的应用，所述辅助肿瘤治疗是指逆转与P-gp高表达有关 的肿瘤多药耐药，协同增效抗肿瘤药物。
5. 根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物包括紫杉醇。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其特征在于：所述药物为临床上可接受 的任一剂型；包括经胃肠道给药制剂和非经胃肠道给药制剂； 优选的，所述经胃肠道给药制剂选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、乳剂或混悬 剂； 优选的，所述非经胃肠道给药制剂选自注射剂、吸入剂、喷雾剂、栓剂、灌注剂、贴剂或 软膏剂。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的应用，其特征在于：所述原阿片碱类生物碱选 自原阿片碱和/或α -别隐品碱。
8. -种组合物，包括原阿片碱类生物碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、 对映体或外消旋混合物盐、多晶型体、光学异构体、消旋体，和具有抗肿瘤活性的化合物。
9. 根据权利要求8所述的组合物，其特征在于：所述原阿片碱类生物碱选自原阿片碱 和/或α -别隐品喊。
10. 权利要求8或9所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【文档编号】A61K31/395GK104248635SQ201310265403
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年6月27日 优先权日:2013年6月27日
【发明者】何新, 邢海艳, 翟毅然 申请人:天津中医药大学