使用甲基纳曲酮口服组合物治疗和预防阿片类诱发型便秘的方法
【专利摘要】本文给出的是通过给予甲基纳曲酮口服组合物来治疗或预防阿片类诱发型便秘的方法。所述方法至少部分地基于对所述治疗特别敏感的患者和所述口服组合物的最佳剂量的鉴定，以治疗或预防阿片类诱发型便秘，并且还尽可能地降低与所述治疗相关的不良事件发生率。
【专利说明】使用甲基纳曲酮口服组合物治疗和预防阿片类诱发型便秘 的方法
[0001] 相关申请 本申请要求于2011年12月19日申请的美国临时申请号61/577654的权益，所述申请 的全部内容都通过引用结合到本文中。
[0002] 背景 阿片类广泛用于治疗疼痛患者。这样的患者包括晚期癌症和其它晚期疾病的患者，以 及慢性非恶性疼痛和急性非恶性疼痛的患者。阿片类是麻醉药品，其激活位于中枢神经系 统的阿片类受体以减轻疼痛。然而，阿片类也与中枢神经系统之外的受体反应，产生副作 用，包括便秘、恶心、呕吐、尿潴留和严重瘙痒。值得注意的是阿片类在胃肠（GI)道中的作 用，在其中这些药物抑制胃排空和肠管中的蠕动，从而降低肠内运输速率并引起便秘。由 于这些不希望的副作用（这些副作用可使患者虚弱，并且常常使患者拒绝使用阿片类镇痛 药），所以阿片类在治疗疼痛中的使用经常受到限制。
[0003] 除了外源性阿片类诱发的副作用之外，研究表明，内源性阿片类和阿片类受体也 可影响胃肠（GI)道，并且可以参与肠道活动和液体的粘膜运输的正常调节。因此，内源性 阿片类和/或受体活性的异常生理水平也可导致肠功能障碍。例如，已经经历手术过程（特 别是腹部手术）的患者，常常患有特定的肠功能障碍，被称为术后肠梗阻，这可能由天然的 阿片类水平的波动所引起。类似地，最近生育的女性通常患有产后肠梗阻，这可能由类似的 天然阿片类水平的波动（由于分娩应激造成）所引起。与术后或产后肠梗阻相关的胃肠功 能障碍可以典型地持续3至5天，一些严重的病例持续超过一周。手术之后将阿片类给予 患者以治疗疼痛（现在这几乎是普遍的惯例）可加重肠功能障碍，由此延迟正常肠功能的 恢复，延长住院时间以及增加医疗护理成本。
[0004] 阿片类受体拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬，已经被研究作为拮抗阿片类的不 良外周副作用的一种方式。然而，这些试剂不仅作用于外周阿片类受体，而且作用于中枢神 经系统的阿片类受体，有时逆转阿片类的有益且期望的镇痛作用，或引起阿片类戒断的症 状。用于控制阿片类诱发的副作用的优选办法包括给予不容易穿过血脑屏障的外周作用的 阿片类受体拮抗剂。
[0005] 自从1970年代晚期以来，已经研究了外周μ阿片类受体拮抗剂甲基纳曲酮。它已 经被用于患者以降低阿片类诱发的副作用，如便秘、瘙痒、恶心和尿潴留（参见例如，美国 专利 5, 972, 954、5, 102, 887、4, 861，781 和 4, 719, 215 ;以及 Yuan 等人，价收· 1998，52，161)。在这些研究中最经常使用的甲基纳曲酮的剂型是用于静脉 注射的甲基纳曲酮的溶液。
[0006] 概述 本文给出的是通过给予甲基纳曲酮口服组合物来治疗或预防阿片类诱发型便秘的方 法。本发明至少部分地基于对所述治疗特别敏感的患者和所述口服组合物的最佳剂量的鉴 定，以治疗或预防阿片类诱发型便秘，并且还尽可能地降低与所述治疗相关的不良事件发 生率。
[0007] 因此，本文给出的是治疗患有阿片类诱发型便秘的患者的方法，包括口服给予所 述患者包含式（I)的盐的药物组合物：
【权利要求】
1. 治疗患有阿片类诱发型便秘的患者的方法，包括口服给予所述患者包含式（I)的盐 的药物组合物：
其中厂是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，其中所述药物组合物的给予导致无 拯救排便； 由此治疗所述患者。
2. 预防患者以免患有阿片类诱发型便秘的方法，包括口服给予所述患者包含式（I)的 盐的药物组合物：
其中f是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，由此预防所述患者以免患有阿片类 诱发型便秘。
3. 权利要求1或2的方法，其中f是十二烷基（月桂基）硫酸钠。
4. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述药物组合物包含第一种盐和第二种盐的 组合，所述第一种盐包含甲基纳曲酮和溴离子，所述第二种盐包含甲基纳曲酮和十二烷基 (月桂基）硫酸纳。
5. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述药物组合物包含大约150 mg甲基纳曲酮 或其盐。
6. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述药物组合物进一步包含选自以下的至少一 种试剂：碳酸氢钠、微晶纤维素、交聚维酮、聚山梨酯80、脱水乙二胺四乙酸二钠钙、硅化微 晶纤维素、滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁及其组合。
7. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述药物组合物是片剂。
8. 前述权利要求中任一项的方法，包括口服给予大约150 mg甲基纳曲酮或其盐。
9. 权利要求8的方法，其中以包含大约150 mg甲基纳曲酮的一个片剂给予所述大约 150 mg甲基纳曲酮。
10. 权利要求1-7中任一项的方法，包括口服给予大约300 mg甲基纳曲酮或其盐。
11. 权利要求10的方法，其中以每片包含大约150 mg甲基纳曲酮的两个片剂给予所述 大约300 mg甲基纳曲酮。
12. 权利要求1-7中任一项的方法，包括口服给予大约450 mg甲基纳曲酮或其盐。
13. 权利要求12的方法，其中以每片包含大约150 mg甲基纳曲酮的三个片剂给予所述 大约450 mg甲基纳曲酮。
14. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述患者患有慢性非恶性疼痛。
15. 权利要求14的方法，其中在给予所述药物组合物之前，所述患者已经患有慢性非 恶性疼痛至少2个月。
16. 前述权利要求中任一项的方法，其中在给予所述药物组合物之前，所述患者已经接 受阿片类治疗。
17. 权利要求16的方法，其中所述患者已经接受阿片类治疗至少一个月。
18. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述患者已经接受包括每天至少50 mg 口服 吗啡当量的阿片类治疗至少14天。
19. 权利要求2的方法，其中所述患者将在少于1、2、3或4周内开始阿片类治疗。
20. 权利要求1或3-18中任一项的方法，其中所述患者已经患有阿片类诱发型便秘至 少30天。
21. 权利要求1、3-18或20中任一项的方法，其中所述患者在至少连续4周内已经经历 每周少于3次无拯救排便。
22. 权利要求1、3-18或20-21中任一项的方法，其中所述患者已经经历排便费力。
23. 权利要求1、3-18或20-22中任一项的方法，其中所述患者已经经历排便不尽。
24. 权利要求1、3-18或20-23中任一项的方法，其中所述患者已经经历了对于至少 25%的无拯救排便为布里斯托尔粪便量表1或2型。
25. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法导致在给予所述药物组合物4小时 内无拯救排便。
26. 前述权利要求中任一项的方法，其中与给予所述药物组合物之前的每周无拯救排 便次数相比，所述方法导致每周增加了至少一次无拯救排便。
27. 权利要求26的方法，其中所述方法导致每周增加了至少2、3、4或5次无拯救排便。
28. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法导致对于每天给予所述药物组合物 的前4周的每一周，每周增加了至少一次无拯救排便。
29. 前述权利要求中任一项的方法，其中（i)所述患者在每天给予所述药物组合物的 前4周的每一周内经历至少3次无拯救排便；和（ii)与给予所述药物组合物之前的每周无 拯救排便次数相比，对于每天给药的前4周的至少3周，所述患者经历了每周增加至少一次 无拯救排便。
30. 在患有阿片类诱发型便秘的患者中引起无拯救排便的方法，包括口服给予所述患 者包含式（I)的盐的药物组合物：
其中f是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，由此引起无拯救排便。
31. 权利要求30的方法，其中所述方法在给药4小时内引起无拯救排便。
32. 增加患者经历的无拯救排便次数的方法，包括口服给予所述患者包含式（I)的盐 的药物组合物：
其中f是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，由此增加所述患者经历的无拯救排 便次数。
33. 权利要求32的方法，其中在至少4周内，每天至少一次地给予所述患者所述药物组 合物。
34. 权利要求33的方法，其中对于4周中的至少3周，所述患者经历增加至少一次无拯 救排便，和其中对于4周中的每一周，所述患者经历至少3次无拯救排便。
35. 权利要求32的方法，其中与给药之前所述患者经历的无拯救排便次数相比，无拯 救排便次数在4周中的每一周都增加。
36. 权利要求1-5中任一项的药物组合物在治疗患有阿片类诱发型便秘的患者中的疗 效评价方法，包括口服给予所述患者包含式（I)的盐的药物组合物：
其中f是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，其中以下的至少一项表明所述药物 组合物的疗效： (i) 在给予所述药物组合物4小时内的无拯救排便； (ii) 与每天给予所述药物组合物之前的每周无拯救排便次数相比，每天给予所述药 物组合物时的每周无拯救排便次数增加；或 (iii)在每天给药的前4周的至少3周中，与给予所述药物组合物之前的每周无拯救 排便次数相比，在每天给予所述药物组合物时的每周无拯救排便次数增加；和对于每天给 药的前4周，每周至少3次无拯救排便。
37. 用于治疗患有阿片类诱发型便秘的患者的方法，包括鉴定所述患者是否： (i) 患有慢性非恶性疼痛； (ii) 已经患有慢性非恶性疼痛至少2个月； (iii) 已经接受阿片类治疗； (iv) 已经接受阿片类治疗至少一个月； (v) 已经接受包括每天至少50 mg 口服吗啡当量的阿片类治疗至少14天； (vi) 患有阿片类诱发型便秘； (vii) 已经患有阿片类诱发型便秘至少30天； (viii) 已经具有每周少于3次无拯救排便至少连续4周； (ix) 已经经历了排便费力； (X)已经经历了排便不尽； (xi) 已经经历了对于至少25%的无拯救排便为布里斯托尔粪便量表1或2型； (xii) 在开始阿片类治疗之前没有慢性便秘史；或 (xiii) (i)-(xii)的任意组合；和 口服给予所述患者包含式（I)的盐的药物组合物：
其中f是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，其中所述患者表现出（i)-(x)中的 任一项。
38. 降低与阿片类诱发型便秘治疗相关的不良事件发生率的方法，包括口服给予患者 包含式（I)的盐的药物组合物：
其中f是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，其中与不含两亲性药学上可接受的 赋形剂的阴离子的药物组合物相比，所述药物组合物降低不良事件发生率。
39. 权利要求30-38中任一项的方法，其中f是十二烷基（月桂基）硫酸钠。
40. 权利要求30-39中任一项的方法，其中所述药物组合物包含第一种盐和第二种盐 的组合，所述第一种盐包含甲基纳曲酮和溴离子，所述第二种盐包含甲基纳曲酮和十二烷 基（月桂基）硫酸纳。
41. 权利要求30-40中任一项的方法，其中所述药物组合物包含大约150 mg甲基纳曲 酮或其盐。
42. 权利要求30-41中任一项的方法，其中所述药物组合物进一步包含选自以下的至 少一种试剂：碳酸氢钠、微晶纤维素、交聚维酮、聚山梨酯80、脱水乙二胺四乙酸二钠钙、硅 化微晶纤维素、滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁及其组合。
43. 权利要求30-42中任一项的方法，其中所述药物组合物是片剂。
44. 权利要求30-43中任一项的方法，包括口服给予大约150 mg甲基纳曲酮或其盐。
45. 权利要求44的方法，其中以包含大约150 mg甲基纳曲酮的一个片剂给予所述大约 150 mg甲基纳曲酮。
46. 权利要求30-43中任一项的方法，包括口服给予大约300 mg甲基纳曲酮或其盐。
47. 权利要求46的方法，其中以每片包含大约150 mg甲基纳曲酮的两个片剂给予所述 大约300 mg甲基纳曲酮。
48. 权利要求30-43中任一项的方法，包括口服给予大约450 mg甲基纳曲酮或其盐。
49. 权利要求48的方法，其中以每片包含大约150 mg甲基纳曲酮的三个片剂给予所述 大约450 mg甲基纳曲酮。
50. 治疗患有阿片类诱发型便秘的患者的方法，包括以下步骤： (a) 口服给予所述患者包含大约150 mg甲基纳曲酮或其盐和十二烷基（月桂基）硫酸 钠的药物组合物； (b) 确定所述组合物是否治疗所述患者，其中选自（i)-(iii)的至少一种反应表明所 述组合物治疗所述患者： (i) 在给予所述药物组合物4小时内无拯救排便； (ii) 与每天给予所述药物组合物之前的每周无拯救排便次数相比，每天给予所述药 物组合物时的每周无拯救排便次数增加；或 (iii) 在每天给药的前4周的至少3周中，与给予所述药物组合物之前的每周无拯救 排便次数相比，每天给予所述药物组合物时的每周无拯救排便次数增加；和对于每天给药 的前4周，每周至少3次无拯救排便； (c) 如果步骤（a)之后所述患者未表现出选自（b) (i)-(iii)的反应，则口服给予包含 300 mg或450 mg甲基纳曲酮或其盐和十二烷基（月桂基）硫酸钠的药物组合物。
51. 治疗患有阿片类诱发型便秘的患者的方法，包括口服给予包含甲基纳曲酮或其盐 的药物组合物,其中所述药物组合物包含式（I)的盐：
其中是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，其中所述组合物提供范围为大约 300mg至大约400mg甲基纳曲酮或其盐的剂量；其中（i)所述方法导致在给予所述药物组 合物4小时内无拯救排便；和（ii)以每天给药，该结果可持续至少4周。
52. 权利要求51的方法，其中所述方法进一步提供所述患者（i)对于每天给予所述药 物组合物的4周的至少3周，每周至少3次无拯救排便；和（ii)与给予所述药物组合物之 前的每周无拯救排便次数相比，所述患者经历每周增加至少一次无拯救排便。
53. 在患者中增加 MNTX及其代谢物的生物利用度的方法，包括将MNTX 口服给予患者。
54. 权利要求53的方法，其中口服给予MNTX 1-7天。
55. 权利要求53的方法，其中口服给予MNTX 1-28天。
56. 权利要求53的方法，其中与经由皮下注射给予较少量的MNTX的患者的AUC和Cmax 相比，患者中的一种或多种MNTX及其代谢物的AUC和Cmax增加。
57. 权利要求53的方法，其中对于MNTX、M2、M4或M5中的一种或多种，与经由皮下注 射给予较少量的MNTX的患者相比，经口服给予的MNTX具有较高的积累值。
58. 权利要求57的方法，其中对于MNTX，口服给药后的积累值包含大约1. 20。
59. 权利要求57的方法，其中对于M2, 口服给药后的积累值包含大约1. 30。
60. 权利要求57的方法，其中对于M4, 口服给药后的积累值包含大约1. 62。
61. 权利要求57的方法，其中对于M5, 口服给药后的积累值包含大约1. 76。
62. 权利要求57的方法，其中口服给药后的积累值包含：对于MNTX为大约1. 20,对于 M2为大约1. 30,对于M4为大约1. 62和对于M5为大约1. 76。
63. 增加 MNTX的生物利用度的方法，包括在不伴随食物时将MNTX给予有需要的患者。
64. 权利要求63的方法，其中每天一次经口服给予MNTX 450 mg。
65. 权利要求63的方法，其中以3 x 150 mg片剂给予MNTX。
66. 权利要求63的方法，其中在所述患者的上一餐之后至少大约10小时给予MNTX。
67. 权利要求66的方法，其中所述患者被确认为在10小时内未进餐。
68. 权利要求66的方法，其中在所述患者的下一餐之前至少大约4小时给予MNTX。
69. 权利要求63的方法，其中指示所述患者在给予MNTX之前至少大约10小时和之后 大约4小时避免高脂肪和/或高热量饮食。
70. 权利要求63的方法，其中伴随食物的给药显著地延迟MNTX吸收。
71. 权利要求63的方法，其中与伴随食物时服用MNTX相比，在不伴随食物时服用MNTX 增加了系统吸收达二分之一至四分之三。
72. 权利要求63的方法，其中与伴随食物时服用MNTX相比，在不伴随食物时服用MNTX 降低了 Tmax大约35%至60%。
73. 权利要求63的方法，其中与伴随食物时服用MNTX相比，在不伴随食物时服用MNTX 增加了 Cmax 1至3倍。
74. 权利要求63的方法，其中与伴随食物时服用MNTX相比，在不伴随食物时服用MNTX 增加了 AUC 1至3倍。
75. 增加 MNTX的排便效果的方法，包括在不伴随食物时将MNTX给予有需要的患者。
76. 权利要求75的方法，其中每天一次经口服给予450 mg MNTX。
77. 权利要求75的方法，其中以3 x 150 mg片剂给予MNTX。
78. 权利要求75的方法，其中在所述患者的上一餐之后至少大约10小时给予MNTX。
79. 权利要求75的方法，其中在所述患者的下一餐之前至少大约4小时给予MNTX。
80. 权利要求75的方法，其中指示所述患者在给予MNTX之前至少大约10小时和之后 大约4小时避免高脂肪和/或高热量饮食。
81. 权利要求80的方法，其中所述患者被确认为在10小时内未进餐。
【文档编号】A61K31/485GK104254332SQ201280070087
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2012年12月19日 优先权日:2011年12月19日
【发明者】E.博泰 申请人:萨利克斯药品有限公司