千金子素1在制备肿瘤多药耐药逆转剂方面的应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于生物医药领域，涉及千金子素1(EuphoriafactorL1,EFL1)作为肿瘤多药耐药逆转剂的应用，特别是与抗肿瘤药物合用治疗多药耐药肿瘤，恢复肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，本发明还涉及千金子素1逆转肿瘤多药耐药性的机制，即通过增强肿瘤细胞内ABCB1的ATP酶活性、抑制ABCB1的外排功能，逆转由ABCB1所介导肿瘤细胞的MDR；不降低MDR细胞中mRNA或蛋白质水平上的ABCB1表达。
【专利说明】千金子素1在制备肿瘤多药耐药逆转剂方面的应用
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医药领域，涉及千金子素I (Euphoria factor LI, EFL1)在制备肿瘤多药耐药逆转剂方面的应用，特别是与抗肿瘤药物合用治疗多药耐药肿瘤，恢复肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，本发明还涉及千金子素I逆转肿瘤多药耐药性的机制。
【背景技术】[0002]肿瘤细胞对一种抗癌药物出现耐药的同时，对其他结构不同、作用机制不同的抗癌药物也产生耐药的现象称为多药耐药性(multidrug resistance, MDR)。MDR是肿瘤化疗失败的主要原因，也是化疗领域亟需解决的难题。MDR通常是由ATP结合盒(ABC)转运蛋白过度表达介导产生的，ABC转运蛋白可水解ATP并借由水解产生的能量将抗癌药物外排出肿瘤细胞。人类基因组中已经发现有48种不同的膜转运蛋白，并根据序列相似性分为7个亚家族(A-G)。其中，介导产生MDR的ABC转运蛋白超家族主要成员包括ABC转运蛋白B亚家族成员I (ABCB1 ;P_糖蛋白)、ABC转运蛋白C亚家族成员(ABCCs，MDR相关蛋白)以及ABC亚家族G成员2 (ABCG2，乳腺癌耐药蛋白，米托蒽醌耐药蛋白，胎盘特定ABC转运蛋白)。这些转运蛋白高度差异，但均能识别和泵出大量结构不同的药物，而这些药物主要为疏水化合物。一般来说，除了某些转运蛋白的底物特异性重复外，每种转运蛋白均特定转运其对应的药物。经ABCBl转运的药物包括不带电或稍带电的疏水化合物，这其中包括大多数的化疗药物如长春碱类、蒽环类、表鬼曰毒素、紫杉醇。ABCBl (P-gp)高表达而导致的MDR被称为典型MDR，也是临床上最重要、最常见的导致肿瘤化疗失败的原因。
[0003]为了克服MDR，研究人员致力于寻找MDR逆转剂，以提高或恢复耐药肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，这是可行的逆转MDR策略。已有MDR逆转剂进入了临床试验，若研发成功并用于临床，将有望改善化疗面临的耐药困境。
[0004]传统中药千金子是大戟科植物续随子Euphorbia lathyris L.的干燥种子,具有逐水消肿、破癥杀虫的功效，有小毒。研究发现，千金子中的二萜类成分具有一定的抗肿瘤、逆转ABCBl介导的MDR活性。千金子中的二萜类成分复杂，已有文献报道的有12种化合物，结构类型各异，如千金子二萜醇、环氧千金子二萜醇以及它们的生源重排产物，各种化合物含量高低不同，化学性质与生理活性也不相同。除此，还存在多种尚未被纯化和鉴定出来的化合物。由于尚不明确千金子中逆转ABCBl介导的肿瘤多药耐药的主要成分，并且对其机制缺乏研究，目前，利用目前中药千金子来制备肿瘤耐药逆转剂的效率不高。并且，由于千金子的不同有效部位可能具有一定的毒性作用，在逆转效率不高的情况下，很难在低浓度用药的情况下，来获得逆转抗癌药物外排的效果。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种有效的肿瘤多药耐药逆转剂。
[0006]发明提供了千金子素I在制备肿瘤多药耐药逆转剂方面的应用，所述的肿瘤多药耐药逆转为ABCBl所介导的。
[0007]千金子素I (Euphoria factor LI，EFL1)结构式如式I所示。
【权利要求】
1.千金子素I在制备肿瘤多药耐药逆转剂方面的应用，所述的肿瘤多药耐药逆转为ABCBl所介导的。
2.千金子素I在制备抑制肿瘤细胞ABCBl外排抗肿瘤药物的制剂方面的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述的抗肿瘤药物为长春碱类、蒽环类、表鬼臼毒素、紫杉醇中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述的肿瘤细胞人口底癌耐药细胞、乳腺癌耐药细胞或慢性粒细胞白血病耐药细胞。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述的肿瘤细胞为KBv200、MCF-7/adr、K562/ADR、或 K562/A02。
6.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述的肿瘤细胞为人口底癌细胞。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述的肿瘤细胞为人口底癌KBv200细胞。
8.千金子素I在制备ABCBl特异性抑制剂方面的应用。
9.千金子素I在制备肿瘤细胞ATP酶活性增强剂方面的应用。
10.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述的肿瘤细胞为KBv200、MCF-7/adr、K562/ADR、或K562/A02中`的一种或多种。
【文档编号】A61K31/336GK103520146SQ201310345808
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年8月9日 优先权日:2013年8月9日
【发明者】张建业, 张超, 李悦山, 吴爱平, 林敏婷 申请人:广州医科大学