含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂及其冻干制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂及其冻干制剂，是通过以下制备方法得到的：（1）将表面活性剂分散于水溶液中形成溶液A；（2）将丁酸氯维地平分散于步骤（1）所得的溶液A中，形成混悬液B；（3）将混悬液B高速剪切1～5分钟，形成初乳C；（4）将初乳C采用高压匀质处理，得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂；（5）向上述纳米混悬剂中加入冻干保护剂，过滤除菌；（6）冷冻干燥除去水分，获得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂。本发明避免了任何有机溶剂以及避免了长链甘油三酯或中链甘油三酯的使用，安全性高，毒副作用低，载药量高，无药物泄露，稳定性好；同时制备工艺简单，重现性良好，可以实现工业化生产。
【专利说明】含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂及其冻干制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂及其冻干制剂的制备方法，属于药物制剂【技术领域】。
【背景技术】
[0002]高血压(hypertension)为常见、多发心脑血管疾病,是诱发冠心病及脑卒中的重要危险因素。近年来，我国高血压的发病率逐年上升，已成为威胁人类健康的主要杀手之一，因此对高血压病的研究成为心血管研究领域中的热点问题。
[0003]目前治疗高血压的主要方法是依靠抗高血压药物，临床上常用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药、β受体阻滞药、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂、长效钙拮抗剂及“α受体阻滞剂”。近年来，外科手术中血压升高现象逐渐增多，围手术期高血压患者的血压调控已经成为临床普遍存在的问题。手术期间患者无法自行口服用药，因此需要对此类患者进行静脉给药，目前临床应用中尚缺乏有效的抗高血压静脉注射药。丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)是美国FDA近10年来批准的首个可应用于静脉注射的抗高血压的新分子化合物。
[0004]丁酸氯维地平分子式为=C21H23Cl2NO6,相对分子质量为456.3，其结构式如下所
示: [0005]
【权利要求】
1.一种含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法，其特征在于:步骤如下: (1)将表面活性剂或含有等渗调节剂的表面活性剂分散于水溶液中形成溶液A; (2)将丁酸氯维地平分散于步骤(1)所得的溶液A中，形成混悬液B; (3)将混悬液B高速剪切I~5分钟，形成初乳C； (4)将初乳C采用高压匀质处理，即得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂。
2.根据权利要求1所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂冻干制剂的制备方法，其特征在于:还包括以下步骤: (5)向上述纳米混悬剂中加入0.5%~8%的冻干保护剂，过滤除菌； (6)冷冻干燥除去水分，获得最终的丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂。
3.根据权利要求1或2所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法，其特征在于:所述步骤( 1)中，表面活性剂选自卵磷脂、大豆磷脂、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、胆酸钠、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、吐温-80、吐温-60中的任一种或任意几种的混合物；所述表面活性剂与丁酸氯维地平的质量比为10:1~80:1。
4.根据权利要求1或2所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法，其特征在于:所述步骤(1)中，等渗调节剂选自甘油、果糖、木糖醇或枸橼酸钠；所述含有等渗调节剂的表面活性剂中，等渗调节剂的浓度为0%~4%。
5.根据权利要求1或2所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法，其特征在于:所述步骤(1)中，水溶液选自双蒸水、0.9%氯化钠水溶液、5%葡萄糖水溶液、0.9%氯化钠注射用水或磷酸盐缓冲液中的任一种。
6.根据权利要求1或2所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法，其特征在于:所述步骤(3)中，高速剪切转速为20000~3000r/min。
7.根据权利要求1或2所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法，其特征在于:所述步骤(4)中，采用高压匀质处理时,分别在200bar循环10次,500bar循环10次，800bar循环20次。
8.根据权利要求2所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法，其特征在于:所述步骤(5)中，冻干保护剂选自甘露醇、葡萄糖、乳糖、甘露糖或聚乙二醇中的任一种，或任意几种的混合物。
9.权利要求1~7中任一项所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法制备得到的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂。
10.权利要求1~8中任一项所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法制备得到的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂冻干制剂。
【文档编号】A61K31/4422GK103479577SQ201310462029
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月30日 优先权日:2013年9月30日
【发明者】张娜, 刘毅, 孔俊杰, 冯立霞 申请人:山东大学