用于痛风的药物化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于痛风的药物化合物。该药物化合物具有以下式I所示结构。本发明还涉及制备式I药物化合物的方法该方法包括使用有机溶剂对式I化合物进行精制的步骤。本发明药物化合物具有良好的药学性质。
【专利说明】用于痛风的药物化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，涉及一种黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他，特别是用于痛风的药物化合物，特别是涉及一种稳定的非布司他，还涉及由该非布司他制备的药物组合物，以及该该非布司他的制备方法。本发明提供的非布司他具有优良的药学性质。
【背景技术】
[0002]高尿酸血症是由于尿酸产生增多和/或肾尿酸分泌减少所致，它是诱发痛风的最危险的因素。使用药物降低血内尿酸浓度是预防痛风发生的常用方法之一，这类药物包括可以阻断肾小管腔膜对尿酸吸收的促尿酸尿药和黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂。但是，促尿酸尿药禁用于肾功能障碍病人，而具有正常肾功能的病人用此类药物则会导致尿碱化；别嘌醇则是目前唯一上市的黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，但它仅用于下列3种病人:促尿酸药不能使其血内尿酸浓度低于70mg/L的病人、对促尿酸药不能耐受的病人及由于尿酸产生增多导致痛风同时伴有肾功能障碍的病人，而且别嘌醇有明显的不良反应，如肝炎、肾病和过敏反应等。
[0003]鉴于对黄嘌呤氧化酶的抑制是预防痛风发生的机制，因而研究人员已把目光瞄准较别嘌醇更为安全有效的药物开发。回顾近两年痛风治疗药物市场，不难看出在这一领域很难见到新品上市，市场依然以别嘌呤醇和苯溴马隆为主。这两种药都是缓解期用药，前者以抑制尿酸生成为主，后者以促进排泄为主。
[0004]非布司他(febuxostat)，亦称非布索坦，化学名:2-[3_氰基_4-(2_甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，英文名:2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid,其分子式为=C16H16N2O3S,分子量为 316.38,化学结构式为:
[0005]
【权利要求】
1.制备以下式I药物化合物的方法:
2.根据权利要求1的方法，其特征在于以下(I)至(10)任一项或多项: (1)其包括使用有机溶剂对式I化合物进行重结晶以达到精制目的的步骤； (2)其包括将式I化合物溶解于有机溶剂中，接着对溶液降温使式I化合物从溶剂中结晶的步骤； (3)其包括将式I化合物在加热条件下溶解于有机溶剂中，接着对溶液降温使式I化合物从溶剂中结晶的步骤； (4)其包括将式I化合物在加热条件下溶解于有机溶剂中，接着对溶液降温至低于室温的温度下使式I化合物从溶剂中结晶的步骤； (5)其中所述有机溶剂选自:甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、水、正丁醇、或其组合； (6)其中在所述有机溶剂中还添加有有机酸，例如选自下列的有机酸:甲酸、乙酸、冰乙酸； (7)其中所述有机溶剂中包括乙醇、乙腈和甲酸，例如乙醇、乙腈和甲酸的体积比为100:10 ~100:1 ~10 ; (8)其所制得的式I药物化合物照【高效液相色谱法Α】测定，其中相对保留时间在3.55±0.20处的杂质相对于式I药物化合物而言含量低于0.5% ； (9)其所制得的式I药物化合物照【高效液相色谱法Α】测定，其中相对保留时间在0.65±0.10处的杂质相对于式I药物化合物而言含量低于0.5% ； (10)其所制得的式I药物化合物在40°C条件下密封、避光放置6个月，计算在此条件下处置6个月后某杂质相对于O月时的含量增加百分数，其中RRT0.65杂质含量增加百分数低于200%。
3.以下式I药物化合物:
4.根据权利要求3的药物化合物，其照以下【高效液相色谱法A】测定，其中相对保留时间在3.55±0.20处的杂质相对于式I药物化合物而言含量低于0.5%(例如低于0.25%，例如低于0.2%)； 【高效液相色谱法A】: Al)照中国药典2010年版二部附录V D所载高效液相色谱法进行； A2)色谱条件与系统适用性试验:以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以0.1%磷酸溶液(用三乙胺调节PH值至3.10±0.05)-乙腈(57:43)为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱:
5.根据权利要求3-4的药物化合物，其照【高效液相色谱法A】测定，其中相对保留时间在0.65 ±0.10处的杂质(在本发明中亦可称为RRT0.65杂质或称为RRT0.65)相对于式I药物化合物而言含量低于0.5%(例如低于0.25%，例如低于0.2%)。
6.根据权利要求3-5的药物化合物，其照本发明【高效液相色谱法A】测定，其中相对保留时间在3.55±0.20处的杂质相对于式I药物化合物而言含量低于0.5%(例如低于0.25%，例如低于0.2%);相对保留时间在0.65±0.10处的杂质相对于式I药物化合物而言含量低于0.5%(例如低于0.25%，例如低于0.2%)。
7.根据权利要求3-6的药物化合物，在40°C条件下密封、避光放置6个月，计算在此条件下处置6个月后某杂质相对于O月时的含量增加百分数，其中RRT0.65杂质含量增加百分数低于200%，例如低于150%，例如低于100%，例如低于75%，例如低于50%。
8.根据权利要求3-7的药物化合物，其特征在于以下(I)至(9)任一项或多项: (1)其是通过使用有机溶剂对式I化合物进行精制而获得的； (2)其制备精制方法中，包括使用有机溶剂对式I化合物进行重结晶以达到精制目的的步骤； (3)其制备精制方法中，包括将式I化合物溶解于有机溶剂中，接着对溶液降温使式I化合物从溶剂中结晶的步骤； (4)其制备精制方法中，包括将式I化合物在加热条件下溶解于有机溶剂中，接着对溶液降温使式I化合物从溶剂中结晶的步骤； (5)其制备精制方法中，包括将式I化合物在加热条件下溶解于有机溶剂中，接着对溶液降温至低于室温的温度下使式I化合物从溶剂中结晶的步骤； (6)其制备精制方法中，所述有机溶剂选自:甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、水、正丁醇、或其组合； (7)其制备精制方法中，在所述有机溶剂中还添加有有机酸，例如选自:甲酸、乙酸、冰乙酸； (8)其制备精制方法中，所述有机溶剂中包括乙醇、乙腈和甲酸，例如乙醇、乙腈和甲酸的体积比为100:10~100:1~10 ; (9)其制备精制方法中，式I化合物经乙醇、乙腈和甲酸的混合溶剂重结晶后，还进一步包括使用乙醇水溶液进行重结晶的步骤。
9.一种药物组合物,其中包含权利要求3-8任一项所述的药物化合物，以及任选的药学可接受的载体或辅料；进一步地，其特征在于以下(I)至(9)任一项或多项: (1)其是口服制剂或者注射制剂； (2)其是片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、混悬剂、丸剂； (3)其是片剂，该片剂中包含权利要求3-8任一项所述的药物化合物，以及至少一种选自下列的药学可接受的载体或辅料:稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂； (4)其是片剂，其中包含权利要求3-8任一项所述的药物化合物，以及乳糖一水合物、微晶纤维素、羟基丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁。 (5)其是片剂，其中包含权利要求3-8任一项所述的药物化合物，以及微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、聚维酮K30、硬脂酸镁。 (6)其照【高效液相色谱法A】测定，其中相对保留时间在3.55±0.20处的杂质相对于式I药物化合物而言含量低于0.5%(例如低于0.25%，例如低于0.2%)； (7)其照【高效液相色谱法A】测定，其中相对保留时间在0.65±0.10处的杂质相对于式I药物化合物而言含量低于0.5%(例如低于0.25%，例如低于0.2%)； (8)其照【高效液相色谱法A】测定，其中相对保留时间在3.55±0.20处的杂质相对于式I药物化合物而言含量低于0.5%(例如低于0.25%，例如低于0.2%);相对保留时间在0.65±0.10处的杂质相对于式I药物化合物而言含量低于0.5%(例如低于0.25%，例如低于 0.2%)； (9)其在40°C条件下密封、避光放置6个月，计算在此条件下处置6个月后某杂质相对于O月时的含量增加百分数，其中RRT0.65杂质含量增加百分数低于200%。
10. 权利要求3-8任一项所述的药物化合物在制备用于痛风及其并发症例如高尿酸血症的药物中的用途。
【文档编号】A61P19/06GK103467412SQ201310461970
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月30日 优先权日:2013年9月30日
【发明者】沈如杰, 李阅东, 唐建飞, 何海珍, 刘玉艳, 姚成娥, 赵福斌, 刘秋敏, 马雯霞 申请人:杭州朱养心药业有限公司