一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系及其制备方法
【专利摘要】一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系及其制备方法，本发明涉及新型载药系统及其制备方法。本发明要解决现有药物负载系统存在载药量低、药物作用时间短和给药次数频繁的问题。本发明的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系制备方法：一、纤维素纳米纤丝的水溶液制备；二、吲哚美辛溶液制备；三、纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液制备；四、超声处理或超声处理及高压均质处理；五、真空抽滤；六、干燥，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。优点：载药量高，药物作用时间长和给药次数减少。本发明主要用于应用于新型载药系统。
【专利说明】一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及新型载药系统及其制备方法。
【背景技术】
[0002]吲哚美辛具有抗炎、解热和镇痛的作用，使用类型包括口服、贴敷和栓剂等，可用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛等，使用非常普遍。然而吲哚美辛的水溶性差，普通片释放迅速，短时间内的血药浓度高；作用时间短，需要频繁用药，给患者带来不便。
[0003]为改善该类疏水性药物的应用，科研人员通过增加表面积、减小药物粒径和改变药物晶型来提高药物的溶出速率，此外，开发有效的药物负载系统是目前解决疏水性药物使用现状的另一个有效办法，但现有药物负载系统存在载药量低、药物作用时间短、给药次数频繁、血药浓度起伏大和释放速率慢等问题。
[0004]天然多糖类物质由于其具有来源丰富、价格低廉、无毒、生物相容性好、可生物降解和易于化学改性等优点，被认为是载药和传输系统领域中具有潜力的材料。药物载体材料的亲水性是影响药效的重要因素，为使载体材料能同水溶性极低的药物结合，使之变成水溶性或水分散性，载体材料就必须具有亲水性甚至水溶性。纤维素是一种天然的高分子材料，具有结构精细、易化学改性、无毒、生物相容性好、可自组装等优点，其制品和衍生物被广泛应用于医药领域。
[0005]纳米技术的发展，可以实现将以纤维素为主要成分的微纤丝和基元纤丝从植物生物质细胞壁中分离出来，得到纳米尺度、高长径比的纳米纤丝，通常被称为纤维素纳米纤丝。纤维素纳米纤丝表面富含大量羟基，不仅为药物结合提供了位点，也使纤维素纳米纤丝具备了做药物载体的条件，可进一步对药物的释放进行可控操作，降低血药浓度的峰谷现象，提高制剂的药效和用药安全度。
[0006]综上所述，现有药物负载系统存在载药量低（6. 1%~40%)、药物作用时间短(2-5h)、给药次数频繁(每日3-6次）的问题。
【发明内容】
[0007]本发明要解决现有药物负载系统存在载药量低、药物作用时间短和给药次数频繁的问题，而提供一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系及其制备方法。
[0008]本发明的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系，其特征在于一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系由纤维素纳米纤丝的水溶液与吲哚美辛溶液混合，然后经过超声处理或超声处理及高压均质处理、真空抽滤和干燥得到；所述的纤维素纳米纤丝的水溶液中纤维素纳米纤丝与吲哚美辛溶液中吲哚美辛的质量比I: (I~5)。
[0009]本发明的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系的制备方法是按以下步骤进行：[0010]一、纤维素纳米纤丝的水溶液制备:将纯化纤维素放入蒸馏水中搅拌均匀,得到纤维素水溶液，然后将纤维素水溶液在功率为800W~1500W下进行超声处理，超声处理时间为IOmin~30min，即得到纤维素纳米纤丝的水溶液；
[0011]所述的纯化纤维素为没有经过衍生处理的纯化纤维素；所述的蒸馏水与纯化纤维素的质量比为(99~999):1 ；
[0012]二、吲哚美辛溶液制备:将有机溶剂与蒸馏水混合，得到水溶性有机溶剂，再将吲哚美辛加入到水溶性有机溶剂中磁力搅拌，得到吲哚美辛溶液；
[0013]所述的蒸馏水与有机溶剂的体积比为(O~2.333):1 ;所述的吲哚美辛溶液浓度为 0.003mol/L ~0.015mol/L ；
[0014]三、纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液制备:在磁力搅拌条件下，将纤维素纳米纤丝的水溶液与吲哚美辛溶液混合，磁力搅拌lh，得到纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液；
[0015]所述的纤维素纳米纤丝的水溶液中纤维素纳米纤丝与吲哚美辛溶液中吲哚美辛的质量比1: (I~5)；
[0016]四、超声处理:在冰浴下将纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液进行超声处理，超声处理的功率为400W~1000W，超声处理时间为5min~lOmin，得到超声处理后的混合液，然后将超声处理后 的混合液在室温下静置24h，得到静置后的混合液；
[0017]五、真空抽滤:使用孔径为0.2μπι聚四氟乙烯膜对静置后的混合液进行真空抽滤，得到真空抽滤后的混合液；
[0018]六、干燥:将真空抽滤后的混合液进行干燥，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。
[0019]本发明的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系的制备方法是按以下步骤进行:
[0020]一、纤维素纳米纤丝的水溶液制备:将纯化纤维素放入蒸馏水搅拌均匀中,得到纤维素水溶液，然后将纤维素水溶液在功率为800W~1500W下进行超声处理，超声处理时间为IOmin~30min，即得到纤维素纳米纤丝的水溶液；
[0021]所述的纯化纤维素为没有经过衍生处理的纯化纤维素；所述的蒸馏水与纯化纤维素的质量比为(99~999):1 ；
[0022]二、吲哚美辛溶液制备:将有机溶剂与蒸馏水混合，得到水溶性有机溶剂，再将吲哚美辛加入到水溶性有机溶剂中磁力搅拌，得到吲哚美辛溶液；
[0023]所述的蒸馏水与有机溶剂的体积比为(O~2.333):1 ;所述的吲哚美辛溶液浓度为 0.003mol/L ~0.015mol/L ；
[0024]三、纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液制备:在磁力搅拌条件下，将纤维素纳米纤丝的水溶液与吲哚美辛溶液混合，磁力搅拌lh，得到纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液；
[0025]所述的纤维素纳米纤丝的水溶液中纤维素纳米纤丝与吲哚美辛溶液中吲哚美辛的质量比1: (I~5)；
[0026]四、超声处理及高压均质处理:在冰浴下将纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液进行超声处理，超声处理的功率为400W~1000W，超声处理时间为5min~lOmin，得到超声处理后的混合液，然后在一级压力为40bar~IOObar和二级压力为300bar~600bar下，将超声处理后的混合液进行高压均质处理，高压均质处理时间为5min~20min，即得到高压均质处理后的混合液，然后将高压均质处理后的混合液在室温下静置24h，得到静置后的混合液；
[0027]五、真空抽滤：使用孔径为O. 2μπι聚四氟乙烯膜对静置后的混合液进行真空抽滤，得到真空抽滤后的混合液；
[0028]六、干燥：将真空抽滤后的混合液进行干燥，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。[0029]本发明的有益效果是：（1)复合体系中的载药量可通过实验室药物的用量来控制，本发明中复合体系的药物载药量提高到70%; (2)药物作用时间长(冷冻干燥的样品的有效释放时间为24h，烘箱干燥和高压静电喷雾干燥的有效释放超过I个月）;（3)给药次数减少(冷冻干燥样品可减少至每日一次，烘箱干燥和喷雾干燥可有效延长药物作用时间，可制备用药间隔更长的制剂）；（4)本发明所使用的纤维素为天然的生物高分子，无毒且具备生物相容性，在人体的结肠处可被细菌分解，对人体没有潜在危害；（5)制备时所使用的溶剂为无水乙醇和蒸馏水的混合溶剂，在进行干燥前均先过滤处理，去除了大量的无水乙醇，而样品在进行冷冻干燥前，先经过24h的搅拌处理，残余的少量乙醇也将蒸发，而通过烘箱干燥的样品，则在干燥过程中蒸发完全，保证了最终复合体系的应用安全性；（6)本发明所制备的复合体系中药物以稳态的Y型和亚稳态的α型存在，两种晶型均为药物活性的有效晶型，复合体系在增加药物载药量的同时，也提高了药物的生物利用度；（7)本发明中，烘箱干燥得到的复合体系为片状层积结构，冷冻干燥得到的复合体系为三维网状结构，喷雾干燥得到的复合体系为球形结构。特殊结构的存在，有效地控制了药物的释放，具有明显的缓释特性。
[0030]本发明用于一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系及其制备方法。
【专利附图】
【附图说明】
[0031]图I为实施例二制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的扫描电镜图；
[0032]图2为实施例三制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的扫描电镜图；
[0033]图3为冷冻干燥制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的XRD图，a为吲哚美辛纯药衍射图谱，b为实施例二制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的衍射图谱，c为实施例四制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的衍射图谱，d为实施例六制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的衍射图谱，e为纤维素纳米纤丝的衍射图谱；
[0034]图4为烘箱干燥制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的XRD图，a为吲哚美辛纯药衍射图谱；b为实施例一制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的衍射图谱，c为实施例三制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的衍射图谱，d为实施例五制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的衍射图谱，e为纤维素纳米纤丝的衍射图谱；[0035]图5为烘箱干燥的复合体系在体外缓释实验中对药物的缓释曲线，A为实施例一制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的缓释曲线，B为实施例三制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的缓释曲线，C为实施例五制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的缓释曲线。
【具体实施方式】
[0036]【具体实施方式】一:本实施方式的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系，其特征在于一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系由纤维素纳米纤丝的水溶液与吲哚美辛溶液混合，然后经过超声处理或超声处理及高压均质处理、真空抽滤和干燥得到；所述的纤维素纳米纤丝的水溶液中纤维素纳米纤丝与吲哚美辛溶液中吲哚美辛的质量比1: (I~5)。
[0037]【具体实施方式】二:本实施方式与【具体实施方式】一不同的是:所述的纤维素纳米纤丝的水溶液是按以下步骤制备的:将纯化纤维素放入蒸馏水中搅拌均匀，得到纤维素水溶液，然后将纤维素水溶液在功率为800W~1500W下进行超声处理，超声处理时间为IOmin~30min，即得到纤维素纳米纤丝的水溶液；所述的蒸馏水与纯化纤维素的质量比为(99~999):1 ;所述的纯化纤维素为没有经过衍生处理的纯化纤维素。其它与【具体实施方式】一相同。
[0038]【具体实施方式】三:本实施方式与【具体实施方式】一或二之一不同的是:所述的吲哚美辛溶液是按以下步骤制备的:将有机溶剂与蒸馏水混合，得到水溶性有机溶剂，再将吲哚美辛加入到水溶性有机溶剂中磁力搅拌，得到吲哚美辛溶液；所述的蒸馏水与有机溶剂的体积比为(O~2.333):1 ;所述的吲哚美辛溶液浓度为0.003mol/L~0.015mol/L。其它与【具体实施方式】一或二相同。
[0039]【具体实施方式】四:本实施方式与【具体实施方式】一至三不同的是:所述的吲哚美辛是晶型为Y型的含有羧基的非 留体抗炎药。其它与【具体实施方式】一至三相同。
[0040]【具体实施方式】五:本实施方式所述的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的制备方法，是按照以下步骤进行的:
[0041]一、纤维素纳米纤丝的水溶液制备:将纯化纤维素放入蒸馏水中搅拌均匀,得到纤维素水溶液，然后将纤维素水溶液在功率为800W~1500W下进行超声处理，超声处理时间为IOmin~30min，即得到纤维素纳米纤丝的水溶液；
[0042]所述的纯化纤维素为没有经过衍生处理的纯化纤维素；所述的蒸馏水与纯化纤维素的质量比为(99~999):1 ；
[0043]二、吲哚美辛溶液制备:将有机溶剂与蒸馏水混合，得到水溶性有机溶剂，再将吲哚美辛加入到水溶性有机溶剂中磁力搅拌，得到吲哚美辛溶液；
[0044]所述的蒸馏水与有机溶剂的体积比为(O~2.333):1 ;所述的吲哚美辛溶液浓度为 0.003mol/L ~0.015mol/L ；
[0045]三、纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液制备:在磁力搅拌条件下，将纤维素纳米纤丝的水溶液与吲哚美辛溶液混合，磁力搅拌lh，得到纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液；
[0046]所述的纤维素纳米纤丝的水溶液中纤维素纳米纤丝与吲哚美辛溶液中吲哚美辛的质量比I: (I~5)；
[0047]四、超声处理：在冰浴下将纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液进行超声处理，超声处理的功率为400W~1000W，超声处理时间为5min~lOmin，得到超声处理后的混合液，然后将超声处理后的混合液在室温下静置24h，得到静置后的混合液；
[0048]五、真空抽滤：使用孔径为O. 2μπι聚四氟乙烯膜对静置后的混合液进行真空抽滤，得到真空抽滤后的混合液；
[0049]六、干燥：将真空抽滤后的混合液进行干燥，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。
[0050]本【具体实施方式】步骤一中所述的纯化纤维素是由植物生物质细胞壁经过化学提纯得到的I型纤维素，其直径Inm~lOOnm，纤丝长度可达几十微米，长径比大于1000。
[0051]本实施方式的理论基础为：
[0052]I)反应液中，在静电作用下，吲哚美辛药物分子向纤维素纳米纤维素表面移动；
[0053]2)纤维素纳米纤丝表面的游离羟基提供反应位点，与吲哚美辛的羧基形成氢键结合，结果为吲哚美辛被原位固结到纤维素纳米纤丝表面，形成进一步结晶生长的“晶核”;
[0054]3)随着溶剂的挥发，溶液中的过饱和吲哚美辛开始析出，并沉积在纤维素纳米纤丝表面的“晶核”上进行晶体生长，结果为纤维素纳米纤丝被吲哚美辛所包覆，形成一种以纤维素纳米纤丝为芯、吲哚美辛为壳的线缆结构；
[0055]4)在均质机的作用下，纤维素纳米纤丝通过均质阀通道时，被梳理，同时发生自组装，形成“束”状的微米级纤维，然后吲哚美辛在其外围继续结晶；
[0056]本实施方式制备的自组装复合体系特征为：复合体系中，纤维素纳米纤丝和吲哚美辛之间具有氢键和范德华力连接；Π引哚美辛包裹纤维素纳米纤丝表面并结晶生长，形成核壳的线缆结构；该结构在冲击压力下通过狭窄通道时可自组装形成纤维簇，并二次负载吲哚美辛；具有不同的固态结构。
[0057]本实施方式的有益效果是：1)复合体系中的载药量可通过实验室药物的用量来控制，本发明中复合体系的药物载药量提高到70% ; (2)药物作用时间长(冷冻干燥的样品的有效释放时间为24h，烘箱干燥和高压静电喷雾干燥的有效释放超过I个月）;（3)给药次数减少（冷冻干燥样品可减少至每日一次，烘箱干燥和喷雾干燥可有效延长药物作用时间，可制备用药间隔更长的制剂）；（4)本发明所使用的纤维素为天然的生物高分子，无毒且具备生物相容性，在人体的结肠处可被细菌分解，对人体没有潜在危害；（5)制备时所使用的溶剂为无水乙醇和蒸馏水的混合溶剂，在进行干燥前均先过滤处理，去除了大量的无水乙醇，而样品在进行冷冻干燥前，先经过24h的搅拌处理，残余的少量乙醇也将蒸发，而通过烘箱干燥的样品，则在干燥过程中蒸发完全，保证了最终复合体系的应用安全性；（6)本发明所制备的复合体系中药物以稳态的Y型和亚稳态的α型存在，两种晶型均为药物活性的有效晶型，复合体系在增加药物载药量的同时，也提高了药物的生物利用度；（7)本发明中，烘箱干燥得到的复合体系为片状层积结构，冷冻干燥得到的复合体系为三维网状结构，喷雾干燥得到的复合体系为球形结构。特殊结构的存在，有效地控制了药物的释放，具有明显的缓释特性。
[0058]【具体实施方式】六：本实施方式与【具体实施方式】五不同的是：步骤二中所述的吲哚美辛是晶型为Y型的含有羧基的非留体抗炎药；步骤二中所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、二氧六环、二甲基亚砜或者二甲基乙酰胺。其它与【具体实施方式】五相同。
[0059]【具体实施方式】七:本实施方式与【具体实施方式】五或六之一不同的是:步骤六中所述的干燥为烘箱干燥、冷冻干燥或者高压静电喷雾干燥。其它与【具体实施方式】五或六相同。
[0060]本实施方式当干燥为烘箱干燥时，具体操作如下 :
[0061]步骤六在烘箱温度为60°C~65°C下，将真空抽滤后的混合液进行烘箱干燥4h~8h，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。
[0062]本实施方式当干燥为冷冻干燥时，具体操作如下:
[0063]步骤六将真空抽滤后的混合液加入蒸馏水中搅拌24h，得到搅拌后的混合液，然后在冷阱温度为_40°C下，将搅拌后的混合液进行冷冻干燥30h，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系；所述的真空抽滤后的混合液与蒸馏水的体积比为1: (3~10)。
[0064]本实施方式当干燥为高压静电喷雾干燥时，具体操作如下:
[0065]将纤维素纳米纤丝的水溶液与吲哚美辛溶液的按照溶质质量比为1: (I~5)配制成混合溶液，并进行超声处理，得到电喷溶液；在电喷溶液的流速为0.5mL/h~20mL/h，接收板与电喷雾化口的距离为IOcm~35cm,电压为IOkV~30kV的条件下进行高压近点喷雾，得到固态的分散小球。
[0066]本实施方式采用冷冻干燥、高压静电喷雾干燥和烘箱干燥分别制备了三维网状结构、球形结构和片状层积结构形态的复合纤维。对于冷冻干燥的三维网状结构，在缓释溶液体系中，由于具备巨大的缓释面积，且复合纤维之间存在空隙，便于溶剂的进入，可在24h内持续有效平稳释放，可用作口服剂型；对于高压静电喷雾干燥和烘箱干燥所得的球形结构和片状层积结构，由于基质体系结构致密，在缓释体系中与溶剂的接触面积相对较小，基质表面的药物首先释放，同时基质不断溶胀，进而增加接触面积，由于结构的特殊性，其药物释放可以持续数天至I个月以上，可用作注射型制剂或长效缓释制剂。三种结构均可以减少给药次数，改善患者的顺应性，方便用药，且持续的药物释放使得血药浓度平稳，避免了多次给药引起的峰谷现象，有效的降低了药物的毒副作用，增加治疗的稳定性和安全性。此外，可对药物进行充分利用，减少用药的总量，用较少的剂量达到最大的药效。
[0067]【具体实施方式】八:本实施方式所述的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的制备方法，是按照以下步骤进行的:
[0068]一、纤维素纳米纤丝的水溶液制备:将纯化纤维素放入蒸馏水搅拌均匀中,得到纤维素水溶液，然后将纤维素水溶液在功率为800W~1500W下进行超声处理，超声处理时间为IOmin~30min，即得到纤维素纳米纤丝的水溶液；
[0069]所述的纯化纤维素为没有经过衍生处理的纯化纤维素；所述的蒸馏水与纯化纤维素的质量比为(99~999):1 ；
[0070]二、吲哚美辛溶液制备:将有机溶剂与蒸馏水混合，得到水溶性有机溶剂，再将吲哚美辛加入到水溶性有机溶剂中磁力搅拌，得到吲哚美辛溶液；
[0071]所述的蒸馏水与有机溶剂的体积比为(O~2.333):1 ;所述的吲哚美辛溶液浓度为 0.003mol/L ~0.015mol/L ；
[0072]三、纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液制备:在磁力搅拌条件下，将纤维素纳米纤丝的水溶液与吲哚美辛溶液混合，磁力搅拌lh，得到纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液；[0073]所述的纤维素纳米纤丝的水溶液中纤维素纳米纤丝与吲哚美辛溶液中吲哚美辛的质量比I: (I~5)；
[0074]四、超声处理及高压均质处理：在冰浴下将纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液进行超声处理，超声处理的功率为400W~1000W，超声处理时间为5min~lOmin，得到超声处理后的混合液，然后在一级压力为40bar~IOObar和二级压力为300bar~600bar下，将超声处理后的混合液进行高压均质处理，高压均质处理时间为5min~20min，即得到高压均质处理后的混合液，然后将高压均质处理后的混合液在室温下静置24h，得到静置后的混合液；
[0075]五、真空抽滤：使用孔径为O. 2μπι聚四氟乙烯膜对静置后的混合液进行真空抽滤，得到真空抽滤后的混合液；
[0076]六、干燥：将真空抽滤后的混合液进行干燥，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。
[0077]本【具体实施方式】步骤一中所述的纯化纤维素是由植物生物质细胞壁经过化学提纯得到的I型纤维素，其直径Inm~lOOnm，纤丝长度可达几十微米，长径比大于1000。
[0078]【具体实施方式】九：本实施方式与【具体实施方式】八不同的是：步骤二中所述的吲哚美辛是晶型为Y型的含有羧基的非留体抗炎药；步骤二中所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、二氧六环、二甲基亚砜或者二甲基乙酰胺。其它与【具体实施方式】八相同。
[0079]【具体实施方式】十：本实施方式与【具体实施方式】八或九之一不同的是：步骤六中所述的干燥为烘箱干燥、冷冻干燥或高压静电喷雾干燥。其它与【具体实施方式】八或九相同。
[0080]本实施方式当干燥为烘箱干燥时，具体操作如下：
[0081]步骤六在烘箱温度为60°C~65°C下，将真空抽滤后的混合液进行烘箱干燥4h~8h，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。
[0082]本实施方式当干燥为冷冻干燥时，具体操作如下：
[0083]步骤六将真空抽滤后的混合液加入蒸馏水中搅拌24h，得到搅拌后的混合液，然后在冷阱温度为_40°C下，将搅拌后的混合液进行冷冻干燥30h，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系；所述的真空抽滤后的混合液与蒸馏水的体积比为I: (3~10)。
[0084]本实施方式当干燥为高压静电喷雾干燥时，具体操作如下：
[0085]将纤维素纳米纤丝的水溶液与吲哚美辛溶液的按照溶质质量比为I: (I~5)配制成混合溶液，并进行上述的超声和高压均质处理，得到电喷溶液；在电喷溶液的流速为
O.5mL/h~20mL/h,接收板与电喷雾化口的距离为IOcm~35cm,电压为IOkV~30kV的条件下进行高压近点喷雾，得到固态的分散小球。
[0086]采用以下实施例验证本发明的有益效果：
[0087]实施例一：
[0088]本实施例所述的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的制备方法，具体是按照以下步骤进行的：
[0089]一、纤维素纳米纤丝的水溶液制备：将O. 5g纯化纤维素放入99. 5g蒸馏水中搅拌均匀，得到纤维素水溶液，然后将纤维素水溶液在功率为1200W下进行超声处理，超声处理时间为30min，即得到纤维素纳米纤丝的水溶液；
[0090]二、吲哚美辛溶液制备：将O. 5g吲哚美辛加入到IOOmL无水乙醇中磁力搅拌，得到11引哚美辛溶液；
[0091]三、纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液制备:在磁力搅拌条件下，将纤维素纳米纤丝的水溶液与吲哚美辛溶液混合，磁力搅拌lh，得到纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液；
[0092]所述的纤维素纳米纤丝的水溶液中纤维素纳米纤丝与吲哚美辛溶液中吲哚美辛的质量比1:2 ;
[0093]四、超声处理:在冰浴下将纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液进行超声处理，超声处理的功率为750W，超声处理时间为lOmin，得到超声处理后的混合液，然后将超声处理后的混合液在室温下静置24h，得到静置后的混合液；
[0094]五、真空抽滤:使用孔径为0.2μπι聚四氟乙烯膜对静置后的混合液进行真空抽滤，得到真空抽滤后的混合液；
[0095]六、干燥:在烘箱温度为65°C下，将真空抽滤后的混合液进行烘箱干燥6h，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。
[0096]制备pH值为7.4的磷酸缓冲液作为介质溶液，然后将4.5mg纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系放入250mL的介质溶液中，得到含复合体系的介质溶液，并在震荡频率为IOOmirT1及恒温为37±0.5°C下，将含复合体系的介质溶液放入震荡水浴锅中震荡，定时将含复合体系的介质溶液取出，并利用高效液相色谱法测定复合体系的药物释放量，将药物释放量带入标准品所得出的标准曲线公式中，计算出药物载药量，所得的药物载药量为69.9%。
[0097]实施例二:本实施例与实施例一的不同点是:步骤六中将真空抽滤后的混合液加入30ml蒸馏水中搅拌24h，得到搅拌后的混合液，然后在冷阱温度为_40°C下，将搅拌后的混合液进行冷冻干燥30h，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。其他与实施例一相同。
[0098]实施例三:
[0099]本实施例所述的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的制备方法，具体是按照以下步骤进行的:
[0100]一、纤维素纳米纤丝的水溶液制备:将0.5g纯化纤维素放入99.5g蒸馏水中搅拌均匀，得到纤维素水溶液，然后将纤维素水溶液在功率为1200W下进行超声处理，超声处理时间为30min，即得到纤维素纳米纤丝的水溶液；
[0101]二、吲哚美 辛溶液制备:将有机溶剂与蒸馏水混合，得到水溶性有机溶剂，再将
0.5g吲哚美辛加入到IOOmL水溶性有机溶剂中磁力搅拌，得到吲哚美辛溶液；
[0102]所述的蒸馏水与无水乙醇的体积比为3:7 ；
[0103]三、纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液制备:在磁力搅拌条件下，将纤维素纳米纤丝的水溶液与吲哚美辛溶液混合，磁力搅拌lh，得到纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液；
[0104]所述的纤维素纳米纤丝的水溶液中纤维素纳米纤丝与吲哚美辛溶液中吲哚美辛的质量比1:2 ;
[0105]四、超声处理及高压均质处理:在冰浴下将纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液进行超声处理，超声处理的功率为800W，超声处理时间为lOmin，得到超声处理后的混合液，然后在一级压力为SObar和二级压力为400bar下，将超声处理后的混合液进行高压均质处理，高压均质处理时间为20min，即得到高压均质处理后的混合液，然后将高压均质处理后的混合液在室温下静置24h，得到静置后的混合液；
[0106]五、真空抽滤：使用孔径为O. 2μm聚四氟乙烯膜对静置后的混合液进行真空抽滤，得到真空抽滤后的混合液；
[0107]六、干燥：在烘箱温度为65°C下，将真空抽滤后的混合液进行烘箱干燥6h，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。
[0108]本实施例三制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的扫描电镜图如图2所示，由图可知，烘箱干燥制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系结构为片状层积结构。
[0109]制备pH值为7. 4的磷酸缓冲液作为介质溶液，然后将4. 5mg纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系放入250mL的介质溶液中，得到含复合体系的介质溶液，并在震荡频率为IOOmirT1及恒温为37±0. 5°C下，将含复合体系的介质溶液放入震荡水浴锅中震荡，定时将含复合体系的介质溶液取出，并利用高效液相色谱法测定复合体系的药物释放量，将药物释放量带入标准品所得出的标准曲线公式中，计算出药物载药量，所得的药物载药量为70. 0%。
[0110]实施例四：本实施例与实施例三的不同点是：步骤六中将真空抽滤后的混合液加入30ml蒸馏水中搅拌24h，得到搅拌后的混合液，然后在冷阱温度为-40°c下，将搅拌后的混合液进行冷冻干燥30h，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。其他与实施例三相同。
[0111]实施例五：
[0112]本实施例所述的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的制备方法，具体是按照以下步骤进行的：
[0113]一、纤维素纳米纤丝的水溶液制备：将O. 8g纯化纤维素放入99. 2g蒸馏水中搅拌均匀，得到纤维素水溶液，然后将纤维素水溶液在功率为1200W下进行超声处理，超声处理时间为30min，即得到纤维素纳米纤丝的水溶液；
[0114]二、吲哚美辛溶液制备：将有机溶剂与蒸馏水混合，得到水溶性有机溶剂，再将
3.O吲哚美辛加入到IOOmL水溶性有机溶剂中磁力搅拌，得到吲哚美辛溶液；
[0115]所述的蒸馏水与无水乙醇的体积比为1:1 ；
[0116]三、纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液制备：在磁力搅拌条件下，将纤维素纳米纤丝的水溶液与吲哚美辛溶液混合，磁力搅拌lh，得到纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液；
[0117]所述的纤维素纳米纤丝的水溶液中纤维素纳米纤丝与吲哚美辛溶液中吲哚美辛的质量比1:5 ;
[0118]四、超声处理及高压均质处理：在冰浴下将纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液进行超声处理，超声处理的功率为800W，超声处理时间为lOmin，得到超声处理后的混合液，然后在一级压力为SObar和二级压力为400bar下，将超声处理后的混合液进行高压均质处理，高压均质处理时间为20min，即得到高压均质处理后的混合液，然后将高压均质处理后的混合液在室温下静置24h，得到静置后的混合液；[0119]五、真空抽滤:使用孔径为0.2μπι聚四氟乙烯膜对静置后的混合液进行真空抽滤，得到真空抽滤后的混合液；
[0120]六、干燥:在烘箱温度为65°C下，将真空抽滤后的混合液进行烘箱干燥6h，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。
[0121]制备pH值为7.4的磷酸缓冲液作为介质溶液，然后将4.5mg纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系放入250mL的介质溶液中，得到含复合体系的介质溶液，并在震荡频率为IOOmirT1及恒温为37±0.5°C下，将含复合体系的介质溶液放入震荡水浴锅中震荡，定时将含复合体系的介质溶液取出，并利用高效液相色谱法测定复合体系的药物释放量，将药物释放量带入标准品所得出的标准曲线公式中，计算出药物载药量，所得的药物载药量为77.2%。
[0122]实施例六:本实施例与实施例五的不同点是:步骤六中将真空抽滤后的混合液加入30ml蒸馏水中搅拌24h，得到搅拌后的混合液，然后在冷阱温度为_40°C下，将搅拌后的混合液进行冷冻干燥30h，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。其他与实施例五相同。
[0123]实施例七:
[0124]本实施例所述的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的制备方法，具体是按照以下步骤进行的:
[0125]一、纤维素纳米纤丝的水溶液制备:将1.0g纯化纤维素放入99.0g蒸馏水中搅拌均匀，得到纤维素水溶液，然后将纤维素水溶液在功率为1200W下进行超声处理，超声处理时间为30min，即得到纤维素纳米纤丝的水溶液；
[0126]二、吲哚美辛溶液制备:将有机溶剂与蒸馏水混合，得到水溶性有机溶剂，再将
1.0g吲哚美辛加入到IOOmL水溶性有机溶剂中磁力搅拌，得到吲哚美辛溶液；
[0127]所述的蒸馏水与无水乙醇的体积比为7:3 ；
[0128]三、纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液制备:在磁力搅拌条件下，将纤维素纳米纤丝的水溶液与吲哚美辛溶液混合，磁力搅拌lh，得到纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液；
[0129]所述的纤维素纳米纤丝的水溶液中纤维素纳米纤丝与吲哚美辛溶液中吲哚美辛的质量比1: 1.5 ;
[0130]四、超声处理及高压均质处理:在冰浴下将纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液进行超声处理，超声处理的功率为600W，超声处理时间为lOmin，得到超声处理后的混合液，然后在一级压力为SObar和二级压力为400bar下，将超声处理后的混合液进行高压均质处理，高压均质处理时间为15min，即得到高压均质处理后的混合液，然后将高压均质处理后的混合液在室温下静置24h，得到静置后的混合液；
[0131]五、真空抽滤:使用孔径为0.2μπι聚四氟乙烯膜对静置后的混合液进行真空抽滤，得到真空抽滤后的混合液；
[0132]六、干燥:在烘箱温度为60°C下，将真空抽滤后的混合液进行烘箱干燥8h，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。
[0133]实施例八:本实施例与实施例七的不同点是:步骤六中将真空抽滤后的混合液加入30ml蒸馏水中搅拌24h，得到搅拌后的混合液，然后在冷阱温度为_45°C下，将搅拌后的混合液进行冷冻干燥24h，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。其他与实施例七相同。[0134]制备pH值为7. 4的磷酸缓冲液作为介质溶液,然后将4. 5mg冷冻干燥得到的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系放入250mL的介质溶液中，得到含复合体系的介质溶液，并在震荡频率为IOOmirT1及恒温为37±0. 5°C下，将含复合体系的介质溶液放入震荡水浴锅中震荡，定时将含复合体系的介质溶液取出，并利用高效液相色谱法测定复合体系的药物释放量，将药物释放量带入标准品所得出的标准曲线公式中，计算出药物载药量，所得的药物载药量为73. 5%。
[0135]冷冻干燥制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的XRD图如图3所示，a为吲哚美辛纯药衍射图谱，b为实施例二制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的衍射图谱，c为实施例四制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的衍射图谱，d为实施例六制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的衍射图谱，e为纤维素纳米纤丝的衍射图谱；由图可知，所有冷冻干燥制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系中药物晶型均为Y型。
[0136]烘箱干燥制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的XRD图如图4所示，a为吲哚美辛纯药衍射图谱；b为实施例一制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的衍射图谱，c为实施例三制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的衍射图谱，d为实施例五制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的衍射图谱，e为纤维素纳米纤丝的衍射图谱；由图可知，当乙醇含量< 50%，烘箱干燥制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系中药物晶型为Y型；当乙醇含量>70%，烘箱干燥制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系中的药物晶型为α型。
[0137]图5为烘箱干燥的复合体系在体外缓释实验中对药物的缓释曲线，A为实施例一制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的缓释曲线；Β为实施例三制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的缓释曲线；(：为实施例五制备的纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系的缓释曲线；由图可知，在纤维素纳米纤丝的水溶液与吲哚美辛溶液的溶质质量比为I: (I~5)的条件下，三种溶剂比例的药物均可实现有效释放，且药物释放超过I个月，累计药物释放量超过80%，实验了药物的平稳释放，通过药物曲线拟合得知，三种不同条件下制备的药物的释放基本符合一级动力学的药物释放，其中A和B的药物释放，分为两个阶段进行拟合，C的药物释放分3个阶段进行拟合，各阶段相关系数R2均大于O. 9，其药物释放特性与样品的片状层级结构有直接的关系。
【权利要求】
1.一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系，其特征在于一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系由纤维素纳米纤丝的水溶液与吲哚美辛溶液混合，然后经过超声处理或超声处理及高压均质处理、真空抽滤和干燥得到；所述的纤维素纳米纤丝的水溶液中纤维素纳米纤丝与吲哚美辛溶液中吲哚美辛的质量比1: (I~5)。
2.根据权利要求1所述的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系，其特征在于所述的纤维素纳米纤丝的水溶液是按以下步骤制备的:将纯化纤维素放入蒸馏水中搅拌均匀，得到纤维素水溶液，然后将纤维素水溶液在功率为800W~1500W下进行超声处理，超声处理时间为IOmin~30min，即得到纤维素纳米纤丝的水溶液；所述的蒸馏水与纯化纤维素的质量比为(99~999):1 ;所述的纯化纤维素为没有经过衍生处理的纯化纤维素。
3.根据权利要求1所述的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系，其特征在于所述的吲哚美辛溶液是按以下步骤制备的:将有机溶剂与蒸馏水混合，得到水溶性有机溶剂，再将吲哚美辛加入到水溶性有机溶剂中磁力搅拌，得到吲哚美辛溶液；所述的蒸馏水与有机溶剂的体积比为(O~2.333):1 ;所述的吲哚美辛溶液浓度为0.003mol/L~0.015mol/L。
4.根据权利要求3所述的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系，其特征在于所述的吲哚美辛是晶型为Y型的含有羧基的非甾体抗炎药。
5.制备权利要求1所述的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系的方法，其特征在于一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系是按以下步骤进行: 一、纤维素纳米纤丝的水溶液制备:将纯化纤维素放入蒸馏水中搅拌均匀，得到纤维素水溶液，然后将纤维素水溶液在功率为800W~1500W下进行超声处理，超声处理时间为IOmin~30min,即得到纤维素纳米纤丝的水溶液； 所述的纯化纤维素为没有经过衍生处理的纯化纤维素；所述的蒸馏水与纯化纤维素的质量比为(99~999):1 ； 二、吲哚美辛溶液制备:将有机溶剂与蒸馏水混合，得到水溶性有机溶剂，再将吲哚美辛加入到水溶性有机溶剂中磁力搅拌，得到吲哚美辛溶液； 所述的蒸馏水与有机溶剂的体积比为(O~2.333):1 ;所述的吲哚美辛溶液浓度为0.003mol/L ~0.015mol/L ； 三、纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液制备:在磁力搅拌条件下，将纤维素纳米纤丝的水溶液与吲哚美辛溶液混合，磁力搅拌lh，得到纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液； 所述的纤维素纳米纤丝的水溶液中纤维素纳米纤丝与吲哚美辛溶液中吲哚美辛的质量比1: (I~5)； 四、超声处理:在冰浴下将纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液进行超声处理，超声处理的功率为400W~1000W，超声处理时间为5min~lOmin，得到超声处理后的混合液，然后将超声处理后的混合液在室温下静置24h，得到静置后的混合液； 五、真空抽滤:使用孔径为0.2μπι聚四氟乙烯膜对静置后的混合液进行真空抽滤，得到真空抽滤后的混合液； 六、干燥:将真空抽滤后的混合液进行干燥，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。
6.根据权利要求5所述的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系的制备方法，其特征在于步骤二中所述的吲哚美辛是晶型为Y型的含有羧基的非留体抗炎药；步骤二中所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、二氧六环、二甲基亚砜或二甲基乙酰胺。
7.根据权利要求5所述的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系的制备方法，其特征在于步骤六中所述的干燥为烘箱干燥、冷冻干燥或者高压静电喷雾干燥。
8.制备权利要求1所述的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系的方法，其特征在于一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系是按以下步骤进行: 一、纤维素纳米纤丝的水溶液制备:将纯化纤维素放入蒸馏水中搅拌均匀，得到纤维素水溶液，然后将纤维素水溶液在功率为800W~1500W下进行超声处理，超声处理时间为IOmin~30min,即得到纤维素纳米纤丝的水溶液； 所述的纯化纤维素为没有经过衍生处理的纯化纤维素；所述的蒸馏水与纯化纤维素的质量比为(99~999):1 ； 二、吲哚美辛溶液制备:将有机溶剂与蒸馏水混合，得到水溶性有机溶剂，再将吲哚美辛加入到水溶性有机溶剂中磁力搅拌，得到吲哚美辛溶液； 所述的蒸馏水与有机溶剂的体积比为(O~2.333):1 ;所述的吲哚美辛溶液浓度为0.003mol/L ~0.015mol/L ； 三、纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液制备:在磁力搅拌条件下，将纤维素纳米纤丝的水溶液与吲哚美辛溶液混合，磁力搅拌lh，得到纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液； 所述的纤维素纳米纤丝的水溶液中纤维素纳米纤丝与吲哚美辛溶液中吲哚美辛的质量比1: (I~5)； 四、超声处理及高压均质处理:在冰浴下将纤维素纳米纤丝与吲哚美辛的混合液进行超声处理，超声处理的功率为400W~1000W，超声处理时间为5min~lOmin，得到超声处理后的混合液，然后在一级压力为40bar~IOObar和二级压力为300bar~600bar下,将超声处理后的混合液进行高压均质处理，高压均质处理时间为5min~20min，即得到高压均质处理后的混合液，然后将高压均质处理后的混合液在室温下静置24h，得到静置后的混合液； 五、真空抽滤:使用孔径为0.2μπι聚四氟乙烯膜对静置后的混合液进行真空抽滤，得到真空抽滤后的混合液； 六、干燥:将真空抽滤后的混合液进行干燥，即得到纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系。
9.根据权利要求8所述的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系的制备方法，其特征在于步骤二中所述的吲哚美辛是晶型为Y型的含有羧基的非留体抗炎药；步骤二中所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、二氧六环、二甲基亚砜或者二甲基乙酰胺。
10.根据权利要求8所述 的一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛自组装复合体系的制备方法，其特征在于步骤六中所述的干燥为烘箱干燥、冷冻干燥或者高压静电喷雾干燥。
【文档编号】A61P29/00GK103520739SQ201310498906
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月22日 优先权日:2013年10月22日
【发明者】高佳丽, 于海鹏, 刘一星, 李勍 申请人:东北林业大学