一种栓塞材料及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供一种栓塞材料及其制备方法和用途，该栓塞材料由反应物原料制成，所述反应物原料包括：1重量份的海藻酸钠及0.1重量份以上的磁性金属离子，其中，海藻酸钠与磁性金属离子形成配合物。本发明的栓塞材料使医生在栓塞术中和术后能够通过MRI直接地监测栓塞剂所处位置，提高了栓塞治疗的疗效和安全性。
【专利说明】一种栓塞材料及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于介入医学领域，涉及一种栓塞材料及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]介入治疗是二十一世纪发展最迅速的学科之一。目前已同内科治疗和外科治疗并驾齐驱，成为第三种治疗体系。
[0003]栓塞治疗是介入治疗的重要组成部分，属于微创性治疗。栓塞治疗是在医学影像设备的引导下，将栓塞剂通过特制的导丝、导管等精密器械引入人体，人为地阻塞血管而进行的局部治疗。栓塞疗法在治疗恶性肿瘤、子宫肌瘤、血管瘤、血管畸形和止血等方面均有很好的疗效，已经成为部分手术治疗的替代疗法。
[0004]目前临床上常用的栓塞材料主要有明胶微球/颗粒栓塞剂、聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂及海藻酸微球栓塞剂等。这些栓塞材料均不能被现有的临床检测手段直接检测到，因此，医生难以利用影像设备在栓塞术中和术后直接地监测栓塞材料所处的位置。实际应用中，医生是通过数字减影血管造影术(Digital Subtraction Angiography, DSA),根据含碘造影剂在血管中的流动，间接地判断栓塞剂所处的位置以及栓塞的终点。这种间接判断方法存在一定误差。最近一项临床研究表明，通过DSA判断子宫动脉已被完全栓塞的病例中有20%并没有被完全栓塞,术后的磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)检查显示这些病人的部分子宫动脉仍然有血供。因此，如何使栓塞材料在栓塞术中和术后复查时能够直接地被现有的临床检测手段检测到，以提高栓塞治疗的疗效和安全性成为本领域亟待解决的课题。
【发明内容】
[0005]针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种栓塞材料，该栓塞材料使医生在栓塞术中和术后能够通过MRI直接地监测栓塞剂所处位置，有利于提高栓塞治疗的疗效和安全性。
[0006]本发明的另一目的在于提供一种栓塞材料的制备方法。
[0007]本发明的又一目的在于提供一种栓塞材料在制备用于治疗肿瘤，例如肝癌、结直肠癌肝转移、肾癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫肌瘤、乳腺恶性肿瘤，或血管畸形或用于止血等的药物中的用途。
[0008]为达到上述目的，本发明提供一种栓塞材料，其由反应物原料制成，所述反应物原料包括:1重量份的海藻酸钠及0.1重量份以上的磁性金属离子，其中，海藻酸钠与磁性金属离子形成配合物。
[0009]进一步地,所述反应物原料进一步包括带正电荷的高分子材料、不透X射线的物质、非磁性金属离子、助剂或药物中的一种或多种；其中所述助剂为交联剂或由交联剂和催化剂组成的混合物；
[0010]优选地,所述反应物原料进一步包括以下物质中的一种或多种:0.1-100重量份高分子材料、0.01-5重量份不透X射线的物质、0.01重量份以上的非磁性金属离子、4-500重量份助剂或0.05-5重量份药物。
[0011]进一步地，所述栓塞材料采用乳化法制备，所述反应物原料包括:
[0012]
海藻酸钠 I重量份磁性金属离予0,1重量份以上
药物 0.05-5重量份带正电荷的高分子材料 0.1-2重量份
催化剂 1-150重量份不透X射线的物质0.01-5重量份
交联.4-350重量份非磁性金 属离子 OJl重量儉E4上
有机溶剂20-1200重量份表面活性剂OJ-60重量份
[0013]优选地,所述反应物原料包括:
[0014]
海藻酸衲 I重量份磁性金属离子1-20重量份
药物OJ-1重量份带正电荷的高分子材料0.2-1重量翁
催化剂2-100重量份不透X射线的物质0.05-2重量份
交联剂6-250重量份非磁性金属离子0.丨-20重量份
有机溶削40-800重量份表面活性剂0.2-50重量修
[0015]进一步地，所述栓塞材料采用滴制法制备，所述反应物原料包括:
[0016]海藻酸钠 I重量份磁性金属离子0.1重量份以上
[0017]药物 0.05-5重量份带正电荷的高分子材料0.2-100重量份
[0018]催化剂 1-150重量份不透X射线的物质0.01-5重量份
[0019]交联剂 4-350重量份非磁性金属离子0.01重量份以上
[0020]优选地,所述反应物原料包括:
[0021]海藻酸钠 I重量份磁性金属离子3-1000重量份
[0022]药物 0.1-1重量份带正电荷的高分子材料0.3-60重量份
[0023]催化剂 2-100重量份不透X射线的物质0.05-2重量份
[0024]交联剂 6-250重量份非磁性金属离子0.3-1000重量份。
[0025]进一步地，所述栓塞材料为粒径为1-2000 μ m的微粒，优选粒径为1_2000 μ m的微球。
[0026]进一步地，所述磁性金属离子选自铁、锰、钴、镍、钦、钆、铕、铽、镝、铥或镱等离子中的一种或多种；
[0027]优选地，所述非磁性金属离子选自钙、铝、钡、铅、镉、铜、锶或锌等离子中的一种或多种；
[0028]优选地，所述带正电荷的高分子材料为生物相容性高分子材料，优选壳聚糖或明胶中的一种或两种；
[0029]优选地，所述催化剂选自盐酸、硫酸、磷酸或醋酸等中的一种或多种；
[0030]优选地，所述交联剂选自甲醛、乙醛、乙二醛、丁醛、硼酸、硼砂、戊二醛、己二醛或京尼平等中的一种或多种；[0031]优选地，所述不透X射线的物质选自碘化油、碘苯酯、钽粉或硫酸钡中的一种或多种；
[0032]优选地，所述药物选自抗肿瘤药物、局麻药物、解热镇痛抗炎药物或抗生素药物等中的一种或多种；
[0033]优选地，所述抗肿瘤药物选自阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、甲氨喋呤、博来霉素、顺钼、卡钼、伊立替康、紫杉醇、多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶、平阳霉素、舒尼替尼(Sunitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、吉非替尼(Gefitinib)、伊马替尼(Imatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)或其盐等中的一种或多种；
[0034]优选地，所述局麻药物选自普鲁卡因、氯普鲁卡因、羟普鲁卡因、丁卡因、对乙氧卡因、徒托卡因、二甲卡因、利多卡因、三甲卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、罗哌卡因、辛可卡因、达克罗宁、法力卡因、奎尼卡因、非那卡因或其盐等中的一种或多种；
[0035]优选地，所述解热镇痛抗炎药物选自阿司匹林、水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、双水杨酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡罗昔康、保泰松、对乙酰氨基酚、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸或托美丁等中的一种或多种；
[0036]优选地，所述抗生素药物选自内酰胺类抗生素(例如青霉素、苯唑西林钠、氨苄西林钠、阿莫西林、头孢哌酮、头孢噻肟钠、氨曲南、克拉维酸或舒巴坦)、四环素类抗生素(例如土霉素、四环素或地美环素)、氨基糖苷类抗生素(链霉素、卡那霉素Α、庆大霉素、妥布霉素、西索米星、阿米卡星、地贝卡星、异帕米星、核糖霉素、卡那霉素B、新霉素B或巴龙霉素)、大环内酯 类抗生素(例如红霉素、罗红霉素、克拉霉素或阿奇霉素)或其他抗生素(例如氯霉素、环孢素或林可霉素)或其盐等中的一种或多种；
[0037]优选地，所述表面活性剂选自司盘类表面活性剂或由司盘类表面活性剂与吐温类表面活性剂组成的混合物中的一种或两种；
[0038]优选地，所述有机溶剂为与水不互溶的有机溶剂；优选地，所述有机溶剂选自矿物油、植物油、硅油、烯烃、醇、醛、胺、醚、酮、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物或含硫化合物等中的一种或多种，优选液体石蜡、异辛烷或环己烷。
[0039]本发明采用乳化法、双乳化法或滴制法等通过使海藻酸钠与磁性金属离子形成配合物，制成可被MRI检测的栓塞材料。本发明的栓塞材料中可加入带正电荷的生物相容性高分子材料，以包裹带负电荷的配合物，从而阻止或降低金属离子的释放并调节栓塞材料的理化性质；也可在本发明的栓塞材料中加入非磁性金属离子，以与海藻酸钠形成配合物，从而调节栓塞材料的理化性质；还可将药物和/或不透X射线的物质等分散在栓塞材料中，以增强栓塞材料的治疗和/或被检测性质；另外还可以加入催化剂与交联剂使海藻酸钠、带正电荷的高分子材料与交联剂发生交联反应，以阻止或降低金属离子的释放并调节栓塞材料的理化性质。
[0040]本发明进一步提供上述栓塞材料的制备方法，所述制备方法包括以下步骤:
[0041]步骤a:将海藻酸钠配制成海藻酸钠水溶液；
[0042]步骤b:将步骤a中的海藻酸钠溶液与含磁性金属离子的溶液反应，得到栓塞微粒，
[0043]优选地，所述制备方法进一步包括:[0044]步骤c:将步骤b得到的栓塞微粒加入到含交联剂和可选的催化剂的混合溶液中，反应后，分离、洗涤，得到栓塞材料。
[0045]进一步地，所述制备方法为滴制法，包括以下步骤:
[0046]步骤al:将海藻酸钠配制成海藻酸钠水溶液，加入可选的药物及可选的不透X射线的物质形成混合液；
[0047]步骤bl:搅拌下，将步骤al中的海藻酸钠溶液或混合液滴入含磁性金属离子、可选的带正电荷的高分子材料及可选的非磁性金属离子的溶液中，滴制完毕后，搅拌60min以上，优选80-120min，分离、洗涤制得的微粒；优选地，使用静电液滴发生仪将步骤al中的海藻酸钠溶液或混合液滴入含磁性金属离子、可选的带正电荷的高分子材料及可选的非磁性金属离子的溶液中；[0048]步骤Cl:将步骤bl得到的微粒加入到含交联剂和可选的催化剂的混合溶液中，反应后，优选反应8-24h小时后，分离、洗涤，得到栓塞材料，
[0049]优选地，上述滴制法包括以下步骤:
[0050]步骤al:将海藻酸钠配制成0.005-0.08g/ml的海藻酸钠水溶液，加入可选的药物及可选的不透X射线的物质形成混合液；
[0051]步骤bl:搅拌下，将步骤al中的海藻酸钠溶液或混合液滴入含0.005-0.12g/ml磁性金属离子、可选的0.005-0.12g/ml带正电荷的高分子材料及可选的0.0005-0.12g/ml非磁性金属离子的溶液中，滴制完毕后，搅拌60min以上,优选80_120min,分离、洗漆制得的微粒；优选地，使用静电液滴发生仪将步骤al中的海藻酸钠溶液或混合液滴入含0.005-0.12g/ml磁性金属离子、可选的0.005-0.12g/ml带正电荷的高分子材料及可选的
0.0005-0.12g/ml非磁性金属离子的溶液中；
[0052]步骤Cl:将步骤bl得到的微粒加到含交联剂和可选的催化剂的混合溶液中，反应后，优选反应8-24h小时后，分离、洗涤，得到栓塞材料。
[0053]上述滴制法中，当栓塞材料不含带正电荷的高分子材料时，也可将交联剂(及可选的催化剂)加入到含磁性金属离子及可选的非磁性金属离子的溶液中，再将步骤al中的海藻酸钠水溶液或混合液滴入含交联剂(及可选的催化剂)、磁性金属离子及可选的非磁性金属离子的混合溶液中，滴制完毕后，搅拌，分离、洗涤得到栓塞微粒。
[0054]进一步地，所述制备方法为乳化法，包括以下步骤:
[0055]步骤a2:将海藻酸钠配制成海藻酸钠水溶液，加入可选的药物及可选的不透X射线的物质形成混合液，然后将海藻酸钠溶液或混合液加入到含表面活性剂和与水不互溶的有机溶剂的混合液中，在200-2000rpm搅拌速度下搅拌10_40min，得到油包水型乳剂或油包水包油型复乳；
[0056]步骤b2:向步骤a2得到的乳剂或复乳中加入含磁性金属离子、可选的带正电荷的高分子材料及可选的非磁性金属离子的溶液中，在搅拌速度为200-2000rpm条件下搅拌60min以上,优选80_120min,分离、洗漆制得的微粒；
[0057]步骤c2:将步骤b2制得的微粒加入到含交联剂和可选的催化剂的混合溶液中，反应后，优选反应8_24h后，分离、洗涤，得到栓塞材料；
[0058]优选地，上述乳化法包括以下步骤:
[0059]步骤a2:将海藻酸钠配制成0.005-0.08g/ml的海藻酸钠水溶液，加入可选的药物及可选的不透X射线的物质形成混合液，然后将海藻酸钠溶液或混合液加入到含表面活性剂的与水不互溶的有机溶剂中，在200-2000rpm搅拌速度下搅拌10_40min，得到油包水型乳剂或油包水包油型复乳；
[0060]步骤b2:向步骤a2得到的乳剂或复乳中加入含0.005-0.15g/ml磁性金属离子、可选的0.002-0.131g/ml带正电荷的高分子材料及可选的0.002-0.16g/ml非磁性金属离子的溶液中，在搅拌速度为200-2000rpm条件下搅拌60min以上，优选80_120min，分离、洗涤制得的微粒；
[0061]步骤c2:将步骤b2制得的微粒加入到含交联剂和可选的催化剂的混合溶液中，反应后，优选反应8-24h后，分离、洗涤，得到栓塞材料。
[0062]上述乳化法中，当栓塞材料不含带正电荷的高分子材料时，也可将交联剂(及可选的催化剂)加入到含磁性金属离子及可选的非磁性金属离子的溶液中，再将该溶液加入到步骤a2得到的乳剂或复乳中，反应后，分离、洗涤，得到栓塞微粒。
[0063]进一步地，所述制备方法为乳化法(也称双乳化法)，包括以下步骤:
[0064]步骤a3:将海藻酸钠配制成海藻酸钠水溶液，加入可选的药物及可选的不透X射线的物质形成混合液，然后将海藻酸钠溶液或混合液加入到含表面活性剂的与水不互溶的有机溶剂中，在200-2000rpm搅拌速度下搅拌10_40min，得到油包水型乳剂或油包水包油型复乳；
[0065] 步骤b3:配制含磁性金属离子、可选的带正电荷的高分子材料及可选的非磁性金属离子的溶液，然后将该溶液加入到含表面活性剂的与水不互溶的有机溶剂中，制成油包水型乳剂；
[0066]步骤c3:将步骤a3得到的乳剂或复乳与步骤b3得到的乳剂混合，在搅拌速度为200-2000rpm条件下搅拌60min以上,优选80_120min,分离、洗漆制得的微粒；
[0067]步骤d3:将步骤c3制得的微粒加入到含交联剂和可选的催化剂的混合溶液中，反应后，优选反应8-24h后，分离、洗涤，得到栓塞材料，
[0068]优选地，上述乳化法(双乳化法)包括以下步骤:
[0069]步骤a3:将海藻酸钠配制成0.005_0.08g/ml的海藻酸钠水溶液，加入可选的药物及可选的不透X射线的物质形成混合液，然后将海藻酸钠溶液或混合液加入到含表面活性剂的与水不互溶的有机溶剂中，在200-2000rpm搅拌速度下搅拌10_40min，得到油包水型乳剂或油包水包油型复乳；
[0070]步骤b3:配制含0.005-0.15g/ml磁性金属离子、可选的0.002-0.131g/ml带正电荷的高分子材料及可选的0.002-0.16g/ml非磁性金属离子的溶液，然后将该溶液加入到含表面活性剂的与水不互溶的有机溶剂中，制成油包水型乳剂；
[0071]步骤c3:将步骤a3得到的乳剂或复乳与步骤b3得到的乳剂混合，在搅拌速度为200-2000rpm条件下搅拌60min以上,优选80_120min,分离、洗漆制得的微粒；
[0072]步骤d3:将步骤c3制得的微粒加入到含交联剂和可选的催化剂的混合溶液中，反应后，优选反应8_24h后，分离、洗涤，得到栓塞材料。
[0073]上述乳化法(双乳化法)中，也可将含交联剂和可选的催化剂的混合溶液直接加入步骤c3的混合液(由步骤a3得到的乳剂或复乳与步骤b3得到的乳剂混合后得到的混合液)中，反应后，分离、洗涤，得到栓塞材料。[0074]本发明进一步提供上述栓塞材料在制备用于治疗肿瘤，例如肝癌、结直肠癌肝转移、肾癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫肌瘤或乳腺恶性肿瘤，或血管畸形或用于止血等的药物中的用途。
[0075]与现有技术相比，本发明采用海藻酸钠与磁性金属离子等制备的可被MRI检测的栓塞材料至少具有以下优点:
[0076]1、并发症是栓塞手术的主要风险，以异位栓塞和返流带来的危害最大，采用本发明的栓塞材料，使医生能够通过MRI实时地监测栓塞剂所处的位置，可以及时采取措施来避免异位栓塞和返流，从而提高了栓塞治疗的疗效和安全性；另外，准确判断栓塞终点是栓塞手术成功的关键，栓塞不完全会导致症状的持续或者复发，而注射了过多的栓塞剂则可能引起异位栓塞，导致正常组织被损伤，而采用本发明的栓塞材料使医生在注射完栓塞剂后可通过MRI直接检测栓塞剂在血管内的填充情况(血管内是否有栓塞剂填充以及填充的程度)，更加准确地判断栓塞终点，从而提高了栓塞治疗的疗效和安全性。
[0077]2、本发明制备的可被MRI检测的栓塞材料可用于临床的治疗研究:通过MRI可以直接检测栓塞剂在体内的三维分布，比较不同剂量、不同材料、不同浓度栓塞剂的栓塞结果和疗效之间的关系，从而有利于医生不断改进栓塞技术，提高栓塞治疗的疗效与安全性。
[0078]3、采用本发明的 可被MRI检测的栓塞材料，使医生在栓塞术中可通过MRI实时、直接地监测栓塞剂所处位置，估计栓塞效果以及对被填塞血管段的长度，栓塞是否致密，栓塞血管的走向等做出准确判断，便于术后复查。
[0079]4、采用本发明的栓塞材料使医生在栓塞后可以通过MRI来检测栓塞剂在体内的分布情况，包括栓塞剂在血管内的分布是否均匀，栓塞剂的分布是否发生变化，可降解栓塞剂是否发生降解等，从而有利于术后评估血管被栓塞的程度，为进一步治疗提供指导。
[0080]5、使用本发明的可被MRI检测的栓塞材料能够避免患者因X-射线检查所造成的辐射性损伤。
[0081]6、在本发明的栓塞材料中加入药物后，可以使栓塞治疗与药物治疗起到协同作用，使医生可以利用MRI直接监测和控制栓塞剂的位置和密度，更好地实现载药栓塞剂的靶向给药功能，使药物在局部缓释，维持更长的作用时间、更高的局部浓度，并且降低了药物在全身其它部位引起的毒副作用。
[0082]7、在本发明的栓塞材料中加入不透X射线的物质后，栓塞材料还可被X线所检测，包括DSA和CT (Computed Tomography,计算机断层扫描)检测,有利于医生和患者根据医疗设备和自身条件选择适宜的检测方法。
[0083]8、本发明采用海藻酸钠与磁性金属离子等制备的可被MRI检测的栓塞材料，制备工艺简单，成本低，适合大规模的工业化生产，有利于产品的临床推广和应用。
【专利附图】
【附图说明】
[0084]以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中:
[0085]图1为本发明实施例4制备的栓塞微粒的光学显微镜照片；
[0086]图2为本发明实施例4制备的对照微粒的光学显微镜照片；
[0087]图3为本发明实施例4制备的栓塞微粒及对照微粒的体外MRI检测图像；
[0088]图4为本发明实施例4制备的栓塞微粒在小鼠皮下的MRI检测图像；[0089]图5为本发明实施例9制备的载阿霉素栓塞微粒的释药曲线；
[0090]图6为本发明实施例10制备的载索拉非尼栓塞微粒的释药曲线。
【具体实施方式】
[0091]以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
[0092]下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药物原料、试剂、材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
[0093]实施例1栓塞微粒的制备
[0094]本实施例采用滴制法制备栓塞微粒，包括以下步骤:[0095]I)将Ig海藻酸钠配制成0.005g/ml的海藻酸钠水溶液；
[0096]2)搅拌下，将步骤I)制得的海藻酸钠水溶液滴入含50g三价钆离子(0.045g/ml)的溶液中，滴制完毕后，继续搅拌120min使反应充分，分离、洗涤后得到栓塞微粒。
[0097]实施例2栓塞微粒的制备
[0098]本实施例采用滴制法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0099]I)将Ig海藻酸钠配制成0.01g/ml的海藻酸钠水溶液，将5g平阳霉素加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(溶液);
[0100]2)搅拌下，将步骤I)制得的混合液滴入含1000g三价铁离子(0.12g/ml)、1000g钙离子(0.12g/ml)和100g壳聚糖(0.012g/ml)的溶液中，滴制完毕后，继续搅拌120min使反应充分，分离、洗涤后得到栓塞微粒；
[0101]3)将步骤2)制得的微粒浸泡于含4g甲醛和Ig盐酸的混合溶液中，交联反应24h，分离、洗涤后得到栓塞微粒。
[0102]实施例3栓塞微粒的制备
[0103]本实施例采用滴制法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0104]I)将Ig海藻酸钠配制成0.05g/ml的海藻酸钠水溶液，将0.01g钽粉加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(混悬液);
[0105]2)搅拌下，将步骤I)制得的混合液滴入含23g三价铁离子(0.01g/ml)和60g壳聚糖(0.026g/ml)的溶液中，滴制完毕后，继续搅拌120min使反应充分，分离、洗涤制得的微粒；
[0106]3)将步骤2)制得的微粒浸泡于含250g甲醛和150g硫酸的混合溶液中，交联反应12h，分离、洗涤后得到栓塞微粒。
[0107]实施例4栓塞微粒的制备
[0108]本实施例采用滴制法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0109]I)将Ig海藻酸钠配制成0.03g/ml海藻酸钠水溶液；
[0110]2 )搅拌下，将步骤I)制得的海藻酸钠水溶液滴入含6g三价钦离子(0.03g/ml)和
7.5g壳聚糖(0.038g/ml)的溶液中，滴制完毕后，继续搅拌120min使反应充分，分离、洗涤制得的微粒；
[0111]3)将步骤2)制得的微粒浸泡于含160g甲醛和Ilg盐酸的混合溶液中，交联反应12h，分离、洗涤后得到栓塞微粒，该栓塞微粒在光学显微镜下的形态如图1所示。从图1看出，制备的栓塞微粒基本呈球形，颗粒间分散性较好，无粘结和团聚现象。
[0112]另外，采用与上述相似的方法制备不含磁性金属离子的对照微粒(即空白栓塞微粒)，包括以下步骤:
[0113]I)将Ig海藻酸钠配制成0.03g/ml海藻酸钠水溶液；
[0114]2)搅拌下，将步骤I)制得的海藻酸钠水溶液滴入含1.5g 二价钙离子(0.0075g/ml，与6g三价钦离子的摩尔量相同)和7.5g壳聚糖(0.038g/ml)的溶液中，滴制完毕后，继续搅拌120min使反应充分,分离、洗漆制得的微粒；
[0115]3)将2)制得的微粒浸泡于含160g甲醛和Ilg盐酸的混合溶液中，交联反应12h，分离、洗涤得到海藻酸钙微粒，该海藻酸钙微粒在光学显微镜下的形态如图2所示。
[0116]实施例5栓塞微粒的制备
[0117]本实施例采用乳化法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0118]I)将Ig海藻酸钠配制成0.07g/ml的海藻酸钠水溶液，将0.01g碘油加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(水包油型乳剂);
[0119]2)将步骤I)中的混合液加入到含0.1g司盘80和20g液体石蜡的混合液中，在搅拌速度为200rpm条件下搅拌20min，得到油包水包油型复乳；
[0120]3)向步骤2)得到的复乳中加 入含0.8g三价钦离子(0.15g/ml)、0.01g钙离子(0.002g/ml)和0.7g壳聚糖(0.131g/ml)的混合溶液,在搅拌速度为2000rpm条件下搅拌80min,分离、洗漆制得的微粒；
[0121]4)将步骤3)制得的微粒浸泡于含6g戊二醛和2g盐酸的混合溶液中，交联反应8h，分离、洗涤后得到栓塞微粒。
[0122]实施例6栓塞微粒的制备
[0123]本实施例采用滴制法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0124]I)将Ig海藻酸钠配制成0.08g/ml海藻酸钠水溶液，将0.05g钽粉加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(混悬液);
[0125]2)搅拌下，将步骤I)制得的混合液滴入含0.1g三价镱离子(0.005g/ml)、0.01g钙离子(0.0005g/ml)和0.2g明胶(0.01g/ml)的溶液中，滴制完毕后，继续搅拌120min使反应充分，分离、洗涤制得的微粒；
[0126]3)将步骤2)制得的微粒浸泡于含80g戊二醛和6.6g盐酸的混合溶液中，交联反应12h，分离、洗涤后得到栓塞微粒。
[0127]实施例7栓塞微粒的制备
[0128]本实施例采用滴制法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0129]I)将Ig海藻酸钠配制成0.05g/ml的海藻酸钠水溶液，将0.1g舒尼替尼加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(混悬液);
[0130]2)搅拌下，将步骤I)制得的混合液使用静电液滴发生仪滴入含2g 二价钡离子(0.033g/ml)、4.2g三价钆离子(0.07g/ml)和0.3g壳聚糖(0.005g/ml)的溶液中，滴制完毕后，继续搅拌SOmin使反应充分，分离、洗涤制得的微粒；
[0131]3)将步骤2)制得的微粒浸泡于含260g戊二醛和17g盐酸的混合溶液中，交联反应12h，分离、洗涤后得到栓塞微粒。
[0132]实施例8栓塞微粒的制备[0133]本实施例采用乳化法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0134]I)将Ig海藻酸钠配制成0.08g/ml的海藻酸钠水溶液，将2g碘油加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(水包油型乳剂);
[0135]2)将步骤I)的混合液加入到含0.2g司盘80和40g液体石蜡的混合液中，在500rpm搅拌速度下搅拌IOmin,得到油包水包油型复乳；
[0136]3)向步骤2)得到的复乳中加入含2g三价镝离子(0.075g/ml)、0.1g钙离子(0.004g/ml)和0.2g明胶(0.008g/ml)的混合溶液，在600rpm搅拌速度下继续搅拌lOOmin，分离、洗涤制得的微粒；
[0137]4)将步骤3)制得的微粒浸泡于含100g甲醛和6.3g盐酸的混合溶液中，交联反应24h，分离、洗涤后得到栓塞微粒。[0138]实施例9载药栓塞微粒的制备
[0139]本实施例采用乳化法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0140]I)将Ig海藻酸钠配制成0.01g/ml的海藻酸钠水溶液，将0.3g阿霉素加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(溶液);
[0141]2)将步骤I)的混合液加入到含50g司盘80和400g环己烷的混合液中，在1700rpm搅拌速度下搅拌30min，得到油包水型乳剂；
[0142]3)向步骤2)得到的乳剂中加入含12g三价钦离子(0.12g/ml)和Ig壳聚糖(0.01g/ml)的混合溶液,在200rpm搅拌速度下搅拌120min,分离、洗漆制得的微粒；
[0143]4)将步骤3)制得的微粒浸泡于含250g戊二醛的溶液中，交联反应12h，分离、洗涤后得到栓塞微粒；
[0144]实施例10栓塞微粒的制备
[0145]本实施例采用滴制法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0146]I)将Ig海藻酸钠配制成0.03g/ml的海藻酸钠水溶液，将0.05g索拉非尼加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(溶液);
[0147]2)搅拌下，将步骤I)制得的混合液滴入含3g三价钆离子(0.008g/ml)、0.3g钙离子(0.0008g/ml)和6.7g壳聚糖(0.018g/ml)的溶液中，滴制完毕后，继续搅拌120min使反应充分，分离、洗涤制得的微球；
[0148]3)将步骤2)制得的微粒浸泡于含350g甲醛和100g盐酸的混合溶液中，交联反应12h，分离、洗涤后得到栓塞微粒。
[0149]实施例11栓塞微粒的制备
[0150]本实施例采用乳化法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0151]I)将Ig海藻酸钠配制成0.005g/ml的海藻酸钠水溶液,将5g碘苯酯加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(水包油型乳剂);
[0152]2)将步骤I)的混合液加入到含60g司盘80和1200g液体石蜡的混合液中，在2000rpm搅拌速度下搅拌40min,得到油包水包油型复乳；
[0153]3)向步骤2)得到的复乳中加入含18g三价钦离子(0.05g/ml)、20g钙离子(0.056g/ml)和2g壳聚糖(0.006g/ml)的混合溶液，在400rpm搅拌速度下继续搅拌lOOmin，分离、洗涤制得的微粒；
[0154]4)将步骤3)制得的微粒浸泡于含350g甲醛和150g盐酸的混合溶液中，交联反应12h，分离、洗涤后得到栓塞微粒。
[0155]实施例12栓塞微粒的制备
[0156]本实施例采用乳化法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0157]I)将Ig海藻酸钠配制成0.007g/ml海藻酸钠水溶液，将0.5g钽粉和0.05g顺钼加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(混悬液);
[0158]2)将步骤I)的混合液加入到含25g司盘80和800g液体石蜡的混合液中，在1300rpm搅拌速度下搅拌15min，得到油包水型乳剂；
[0159]3)向步骤2)得到的乳剂中加入含20g三价钦离子(0.12g/ml)、3g钙离子(0.018g/ml)和0.5 g明胶(0.003g/ml)的混合溶液中，在1500rpm搅拌速度下继续搅拌IOOmin,分离、洗漆制得的微粒；
[0160]4)将步骤3)制得的微粒浸泡于含4g戊二醛和Ig盐酸的混合溶液中，交联反应15h，分离、洗涤后得到栓塞微粒。
[0161]实施例13栓塞微粒的制备
[0162]本实施例采用滴制法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0163]I)将Ig海藻酸钠配制成0.009g/ml海藻酸钠水溶液，再将Ig紫杉醇混悬在2g碘化油中，将油相加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(水包油型乳剂);
[0164]2)搅拌下，将步骤I)制得的混合液滴入含5g三价钆离子(0.006g/ml)的溶液中，滴制完毕后，继续搅拌120min使反应充分，分离、洗涤制得的微粒；
[0165]3)将步骤2)制得的微粒浸泡于含6g戊二醛和2g盐酸的混合溶液中，交联反应20h，分离、洗涤后得到栓塞微粒。
[0166]实施例14栓塞微粒的制备
[0167]本实施例采用乳化法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0168]I)将Ig海藻酸钠配制成0.02g/ml海藻酸钠水溶液，将0.05g钽粉和5g顺钼加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(混悬液);
[0169]2)将步骤I)的混合液加入到含IOg司盘80和200g液体石蜡的混合液中，在1000rpm搅拌速度下搅拌35min，得到油包水型乳剂；
[0170]3)向步骤2)得到的乳剂中加入含6g三价钦离子(0.09g/ml)的溶液中，在1000rpm搅拌速度下继续搅拌IOOmin,分离、洗漆制得的微粒；
[0171]4)将步骤3)制得的微粒浸泡于含120g戊二醛的溶液中，交联反应15h，分离、洗涤后得到栓塞微粒。
[0172]实施例15栓塞微粒的制备
[0173]本实施例采用滴制法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0174]I)将Ig海藻酸钠配制成0.007g/ml海藻酸钠水溶液，再将0.2g紫杉醇混悬在5g碘化油中，将油相加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(水包油型乳剂);
[0175]2)搅拌下，将步骤I)制得的混合液滴入含210g三价钆离子(0.05g/ml)的溶液中，滴制完毕后，继续搅拌90min使反应充分，分离、洗涤制得的微粒；
[0176]3)将步骤2)制得的微粒浸泡于含100g甲醛的溶液中，交联反应8h，分离、洗涤后得到栓塞微粒。
[0177]实施例16栓塞微粒的制备[0178]本实施例采用乳化法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0179]I)将Ig海藻酸钠配制成0.009g/ml海藻酸钠水溶液，将0.1g索拉非尼加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(混悬液);
[0180]2)将步骤I)的混合液加入到含8g司盘80和250g异辛烷的混合液中，在1500rpm搅拌速度下搅拌25min，得到油包水型乳剂；
[0181]3)配制含8g三价钦离子(0.09g/ml)的溶液，将其加入到含7g司盘80和200g液体石蜡的混合液中，搅拌，得到油包水型乳剂；
[0182]4)将步骤2)和步骤3)得到的乳剂混合，在搅拌速度为1700rpm条件下继续搅拌lOOmin，分离、洗涤制得的微粒。
[0183]实施例17栓塞微粒的制备
[0184]本实施例采用乳化法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0185]I)将Ig海藻酸钠配制成0.05g/ml海藻酸钠水溶液，将Ig利多卡因加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(溶液);
[0186]2)将步骤I)的混合液加入到含2g司盘80和80g液体石蜡的混合液中，在400rpm搅拌速度下搅拌30min，得到油包水型乳剂；
[0187]3)向步骤 2)得到的乳剂中加入含0.1g三价钦离子(0.005g/ml)的溶液中，在900rpm搅拌速度下继续搅拌IOOmin,分离、洗漆制得的微粒；
[0188]4)将步骤3)制得的微粒浸泡于含60g戊二醛的溶液中，交联反应15h，分离、洗涤后得到栓塞微粒。
[0189]实施例18栓塞微粒的制备
[0190]本实施例采用滴制法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0191]I)将Ig海藻酸钠配制成0.06g/ml海藻酸钠水溶液，将0.6g索拉非尼和Ig钽粉加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(混悬液);
[0192]2)搅拌下，将步骤I)制得的混合液滴入含20g三价钆离子(0.12g/ml)、20g钙离子(0.12g/ml)和20g壳聚糖(0.12g/ml)的溶液中，滴制完毕后，继续搅拌IOOmin使反应充分，分离、洗涤制得的微球；
[0193]3)将步骤2)制得的微粒浸泡于含40g甲醛和45g盐酸的混合溶液中，交联反应15h，分离、洗涤后得到栓塞微粒。
[0194]实施例19栓塞微粒的制备
[0195]本实施例采用乳化法制备栓塞微粒，包括以下步骤:
[0196]I)将Ig海藻酸钠配制成0.03g/ml的海藻酸钠水溶液，将0.6g索拉非尼和Ig碘苯酯加入到海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀，得到混合液(水包油型乳剂);
[0197]2)将步骤I)的混合液加入到含IOg司盘80和40g液体石蜡的混合液中，在600rpm搅拌速度下搅拌20min，得到油包水包油型乳剂；
[0198]3)配制含Ig三价钦离子(0.016g/ml)、10g ?丐离子(0.16g/ml)和0.1g明胶(0.002g/ml)的溶液，将溶液加入到含25g司盘80和60g液体石蜡的混合液中，搅拌，得到油包水型乳剂；
[0199]4)将步骤2)和步骤3)得到的乳剂混合，在搅拌速度为1200rpm条件下继续搅拌90min,分离、洗漆制得的微粒；[0200]5)将步骤4)制得的微粒加到含180g甲醛和40g盐酸的混合溶液中，反应20h后，分离、洗涤，得到栓塞材料。
[0201]柃塞微粒的体外MRI检测
[0202]对实施例4制备的栓塞微粒(含磁性金属离子)及对照微粒(不含磁性金属离子)进行MRI体外检测。在培养皿中加入I厘米高的琼脂溶液，待其冷却凝固为琼脂胶后，将栓塞微粒(含磁性金属离子)及对照微粒(不含磁性金属离子)分别放置到琼脂胶上，再铺一层I厘米高的琼脂胶。对琼脂胶中的样品进行磁共振检测，磁共振成像结果如图3所示。图3显示了含磁性金属离子的栓塞微粒(上层，黑色)与不含磁性金属离子的对照微粒(下层，白色)的体外MRI检测图像(从左至右两层微粒的数目分别为1、2、3、4、5个)，从图3看出，本发明采用海藻酸钠与磁性金属离子制备的栓塞微粒能够被MRI直接清晰地检测到，而不含磁性金属离子的对照微粒则不能被MRI检测到。
[0203]栓寒微粒在小鼠皮下的MRI检测
[0204]从实施例4制备的栓塞微粒中筛分出100-300 μ m的微粒，将微粒混悬到1%的羧甲基纤维素钠溶液中，注入小鼠皮下。将小鼠置于3T MRI下进行扫描，检测结果如图4所示。图4示出了栓塞微粒在小鼠皮下的MRI检测图像，图4中小鼠体外的白色亮点为维生素E胶囊，白色箭头标示注射部位，结果显示，在小鼠皮下的栓塞微粒能够被MRI检测到。
[0205]载药栓寒微粒的释药实验
[0206]采用T形管法测定实施例9制备的载阿霉素栓塞微粒的体外释放。实验过程如下:向T型管中加入200ml pH7.4的磷酸缓冲液作为释放介质，缓冲液流度为50ml/min，水浴温度为37°C。将Iml载阿霉素栓塞微粒置于T形管的底部，于0.5h、lh、2h、4h、6h、12h和24h,分别取出5ml释放介质并立即补足等温、等体积的新鲜释放介质,在233nm波长下测定吸光度值，根据标准曲线计算释药量。载阿霉素栓塞微粒的释药曲线如图5所示。从图5中看出，载阿霉素栓塞微粒在前6h释放速率较快，6h时累积释放约75%，24h时累积释放约89%。
[0207]采用T形管法测定实施例10制备的载索拉非尼栓塞微粒的体外释放。实验过程如下:向T型管中加入200ml pH7.4的磷酸缓冲液作为释放介质，缓冲液流度为50ml/min，水浴温度为37°C。将Iml载索拉非尼栓塞微粒置于T形管的底部，于0.5h、lh、2h、4h、6h、12h和24h,分别取出5ml释放介质并立即补足等温、等体积的新鲜释放介质,在265nm波长下测定吸光度值，根据标准曲线计算释药量。载索拉非尼栓塞微粒的释药曲线如图6所示。从图6中看出，载索拉非尼栓塞微粒在前4h释放速率较快，4h时累积释放约60%，24h时累积释放约80%。
[0208]以上对本发明【具体实施方式】的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
【权利要求】
1.一种栓塞材料，其由反应物原料制成，所述反应物原料包括:1重量份的海藻酸钠及0.1重量份以上的磁性金属离子，其中，海藻酸钠与磁性金属离子形成配合物。
2.根据权利要求1所述的栓塞材料，其特征在于，所述反应物原料进一步包括带正电荷的高分子材料、不透X射线的物质、非磁性金属离子、助剂或药物中的一种或多种；其中所述助剂为交联剂或由交联剂和催化剂组成的混合物； 优选地，所述反应物原料进一步包括以下物质中的一种或多种:0.1-100重量份高分子材料、0.01-5重量份不透X射线的物质、0.01重量份以上的非磁性金属离子、4-500重量份助剂或0.05-5重量份药物。
3.根据权利要求1或2所述的栓塞材料，其特征在于，所述栓塞材料采用乳化法制备，所述反应物原料包括: 海藻酸摘 I重量份磁性金属离子0.1重量份以上 药物 0.05-5重量份带正电荷的高分子材料 0,1-2重量份 催化剂 1-150重量份不透X射线的物质0.01-5重量份 交联剂 4-350重量份非磁性金属离子 0.01重量份以上 有机溶削 20-1200重量份表面活性_0.1-60重量份 优选地，所述反应物原料包括:海藻酸钠丨重量份磁性金属离子1-20重量份药物 0.1-丨重量份带正电荷的高分子材料 0.2-丨重量份催化_ 2-100重量份不透X射线的物质 0,05-2重量份交联剂 6-250重量份非磁性金属离子0.丨-20重量份有机溶剂 40-800重量份表面活性剂0.2-50重量份
4.根据权利要求1或2所述的栓塞材料，其特征在于，所述栓塞材料采用滴制法制备，所述反应物原料包括: 海藻酸钠 I重量份磁性金属离子0.1重量份以上 药物 0.05-5重量份带正电荷的高分子材料 0.2-100重量份 催化剂 1-150重量份不透X射线的物质0.01-5重量份 交联剂 4-350重量份非磁性金属离子0.01重量份以上 优选地，所述反应物原料包括: 海藻酸钠 I重量份磁性金属尚子3-1000重量份 药物 0.1-1重量份带正电荷的高分子材料 0.3-60重量份 催化剂 2-100重量份不透X射线的物质0.05-2重量份 交联剂 6-250重量份非磁性金属离子0.3-1000重量份。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的栓塞材料，其特征在于，所述栓塞材料为粒径为1-2000 μ m的微粒，优选粒径为1-2000 μ m的微球。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的栓塞材料，其特征在于，所述磁性金属离子选自铁、猛、钻、镇、钦、礼、箱、铺、摘、钱或镜尚子中的一种或多种； 优选地，所述非磁性金属离子选自钙、铝、钡、铅、镉、铜、锶或锌离子中的一种或多种；优选地，所述带正电荷的高分子材料为生物相容性高分子材料，优选壳聚糖或明胶中的一种或两种； 优选地，所述催化剂选自盐酸、硫酸、磷酸或醋酸中的一种或多种； 优选地，所述交联剂选自甲醛、乙醛、乙二醛、丁醛、硼酸、硼砂、戊二醛、己二醛或京尼平中的一种或多种； 优选地，所述不透X射线的物质选自碘化油、碘苯酯、钽粉或硫酸钡中的一种或多种；优选地，所述药物选自抗肿瘤药物、局麻药物、解热镇痛抗炎药物或抗生素药物中的一种或多种； 优选地，所述抗肿瘤药物选自阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、甲氨喋呤、博来霉素、顺钼、卡钼、伊立替康、紫杉醇、多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶、平阳霉素、舒尼替尼、索拉非尼、吉非替尼、伊马替尼、瓦他拉尼或其盐中的一种或多种； 优选地，所述局麻药物选自普鲁卡因、氯普鲁卡因、羟普鲁卡因、丁卡因、对乙氧卡因、徒托卡因、二甲卡因、利多卡因、三甲卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、罗哌卡因、辛可卡因、达克罗宁、法力卡因、奎尼卡因、非那卡因或其盐中的一种或多种； 优选地，所述解热镇痛抗炎药物选自阿司匹林、水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、双水杨酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮、批罗昔康、保泰松、对乙酰氨基酚、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸或托美丁中的一种或多种； 优选地，所述抗生素药物选自青霉素、苯唑西林钠、氨苄西林钠、阿莫西林、头孢哌酮、头孢噻B钠、氨曲南、克拉维酸、舒巴坦、土霉素、四环素、地美环素、链霉素、卡那霉素A、庆大霉素、妥布霉素、西索米星、阿米卡星、地贝卡星、异帕米星、核糖霉素、卡那霉素B、新霉素B、巴龙霉素、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、氯霉素、环孢素、林可霉素或其盐中的一种或多种； 优选地，所述表面活性剂选自司盘类表面活性剂或由司盘类表面活性剂与吐温类表面活性剂组成的混合物中的一种或两种； 优选地，所述有机溶剂为与水不互溶的有机溶剂；优选地，所述有机溶剂选自矿物油、植物油、硅油、烯烃、醇、醛、胺、醚或酮中的一种或多种，优选液体石蜡、异辛烷或环己烷。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的栓塞材料的制备方法，所述制备方法包括以下步骤: 步骤a:将海藻酸钠配制成海藻酸钠水溶液； 步骤b:将步骤a中的海藻酸钠溶液与含磁性金属离子的溶液反应，得到栓塞微粒， 优选地，所述制备方法进一步包括: 步骤c:将步骤b得到的栓塞微粒加入到含交联剂和可选的催化剂的混合溶液中，反应后，分离、洗涤，得到栓塞材料。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为滴制法，包括以下步骤: 步骤al:将海藻酸钠配制成海藻酸钠水溶液，加入可选的药物及可选的不透X射线的物质形成混合液； 步骤bl:搅拌下，将步骤al中的海藻酸钠溶液或混合液滴入含磁性金属离子、可选的带正电荷的高分子材料及可选的非磁性金属离子的溶液中，滴制完毕后，搅拌60min以上，优选80-120min，分离、洗涤制得的微粒；优选地，使用静电液滴发生仪将步骤al中的海藻酸钠溶液或混合液滴入含磁性金属离子、可选的带正电荷的高分子材料及可选的非磁性金属尚子的溶液中； 步骤Cl:将步骤bl得到的微粒加入到含交联剂和可选的催化剂的混合溶液中，反应后，优选反应8-24h小时后，分离、洗涤，得到栓塞材料， 优选地，所述制备方法包括以下步骤: 步骤al:将海藻酸钠配制成0.005-0.08g/ml的海藻酸钠水溶液，加入可选的药物及可选的不透X射线的物质形成混合液； 步骤bl:搅拌下，将步骤al中的海藻酸钠溶液或混合液滴入含0.005-0.12g/ml磁性金属离子、可选的0.005-0.12g/ml带正电荷的高分子材料及可选的0.0005-0.12g/ml非磁性金属离子的溶液中，滴制完毕后，搅拌60min以上，优选80_120min,分离、洗漆制得的微粒；优选地，使用静电液滴发生仪将步骤al中的海藻酸钠溶液或混合液滴入含.0.005-0.12g/ml磁性金属离子、可选的0.005-0.12g/ml带正电荷的高分子材料及可选的.0.0005-0.12g/ml非磁性金属离子的溶液中； 步骤Cl:将步骤bl得到的微粒加入到含交联剂和可选的催化剂的混合溶液中，反应后，优选反应8-24h小时后，分离、洗涤，得到栓塞材料。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为乳化法，包括以下步骤: 步骤a2:将海藻酸钠配制成海藻酸钠水溶液，加入可选的药物及可选的不透X射线的物质形成混合液，然后将海藻酸钠溶液或混合液加入到含表面活性剂和与水不互溶的有机溶剂的混合液中，在200-2000rpm搅拌速度下搅拌10_40min，得到油包水型乳剂或油包水包油型复乳； 步骤b2:向步骤a2得到的乳剂或复乳中加入含磁性金属离子、可选的带正电荷的高分子材料及可选的非磁性金属离子的溶液中，在搅拌速度为200-2000rpm条件下搅拌60min以上，优选80-120min，分离、洗涤制得的微粒； 步骤c2:将步骤b2制得的微粒加入到含交联剂和可选的催化剂的混合溶液中，反应后，优选反应8-24h后，分离、洗涤，得到栓塞材料； 优选地，所述制备方法包括以下步骤: 步骤a2:将海藻酸钠配制成0.005-0.08g/ml的海藻酸钠水溶液，加入可选的药物及可选的不透X射线的物质形成混合液，然后将海藻酸钠溶液或混合液加入到含表面活性剂的与水不互溶的有机溶剂中，在200-2000rpm搅拌速度下搅拌10_40min，得到油包水型乳剂或油包水包油型复乳； 步骤b2:向步骤a2得到的乳剂或复乳中加入含0.005-0.15g/ml磁性金属离子、可选的0.002-0.131g/ml带正电荷的高分子材料及可选的0.002-0.16g/ml非磁性金属离子的溶液中，在搅拌速度为200-2000rpm条件下搅拌60min以上，优选80_120min，分离、洗涤制得的微粒；步骤c2:将步骤b2制得的微粒加入到含交联剂和可选的催化剂的混合溶液中，反应后，优选反应8-24h后，分离、洗涤，得到栓塞材料。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为乳化法，包括以下步骤: 步骤a3:将海藻酸钠配制成海藻酸钠水溶液，加入可选的药物及可选的不透X射线的物质形成混合液，然后将海藻酸钠溶液或混合液加入到含表面活性剂的与水不互溶的有机溶剂中，在200-2000rpm搅拌速度下搅拌10_40min，得到油包水型乳剂或油包水包油型复乳； 步骤b3:配制含磁性金属离子、可选的带正电荷的高分子材料及可选的非磁性金属离子的溶液，然后将该溶液加入到含表面活性剂的与水不互溶的有机溶剂中，制成油包水型乳剂； 步骤c3:将步骤a3得到的乳剂或复乳与步骤b3得到的乳剂混合，在搅拌速度为200-2000rpm条件下搅拌60min以上,优选80_120min,分离、洗漆制得的微粒； 步骤d3:将步骤c3制得的微粒加入到含交联剂和可选的催化剂的混合溶液中，反应后，优选反应8-24h后，分离、洗涤，得到栓塞材料， 优选地，所述制备方法为乳化法，包括以下步骤: 步骤a3:将海藻酸钠配制成0.005-0.08g/ml的海藻酸钠水溶液，加入可选的药物及可选的不透X射线的物质形成混合液，然后将海藻酸钠溶液或混合液加入到含表面活性剂的与水不互溶的有机溶剂中，在200-2000rpm搅拌速度下搅拌10_40min，得到油包水型乳剂或油包水包油型复乳； 步骤b3:配制含0.005-0.15g/ml磁性金属离子、可选的0.002-0.131g/ml带正电荷的高分子材料及可选的0.002-0.16g/ml非磁性金属离子的溶液，然后将该溶液加入到含表面活性剂的与水不互溶的有机溶剂中，制成油包水型乳剂； 步骤c3:将步骤a3得到的乳剂或复乳与步骤b3得到的乳剂混合，在搅拌速度为200-2000rpm条件下搅拌60min以上,优选80_120min,分离、洗漆制得的微粒； 步骤d3:将步骤c3制得的微粒加入到含交联剂和可选的催化剂的混合溶液中，反应后，优选反应8-24h后，分离、洗涤，得到栓塞材料。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的栓塞材料在制备用于治疗肿瘤，例如肝癌、结直肠癌肝转移、肾癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫肌瘤或乳腺恶性肿瘤，或血管畸形或用于止血的药物中的用途。
【文档编号】A61L31/18GK103536970SQ201310513272
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年10月25日 优先权日:2013年10月25日
【发明者】范田园, 周双, 卢晓静 申请人:北京大学