一种门冬氨酸鸟氨酸的缓释制剂及其制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种门冬氨酸鸟氨酸的缓释制剂，含主要成分门冬氨酸鸟氨酸和辅助添加剂，所述辅助添加剂能够实现本发明所述制剂中活性成分的可控释放。该制剂制备成胶囊剂型后克服了门冬氨酸鸟氨酸的其他制剂，如注射剂，浓度大、保存及运输不方便；对病人患者自己使用时有困难等缺点，具有方便中老人患者服用，且吸收快、生物利用度高等优点。所述门冬氨酸鸟氨酸缓释制剂适用于因急、慢性肝病(如各型肝炎、肝硬化，脂肪肝、肝炎后综合症)引发的血氨升高及治疗肝性脑病，如伴发或继发于肝脏解毒功能受损(如肝硬化)的潜在性或发作期肝性脑病，尤其适用于治疗肝昏迷早期或肝昏迷期的意识模糊状态等病症。
【专利说明】一种门冬氨酸鸟氨酸的缓释制剂及其制备工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，提供一种适用于肝性脑病的预防、治疗和保护，特别是涉及一种门冬氨酸鸟氨酸缓释胶囊剂型。
【背景技术】
[0002]肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)是由严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能障碍的综合征，临床表现为意识障碍和行为失常，是严重肝病常见的并发症和死亡原因。根据临床表现，把肝性脑病分为四期。一期(前驱期)以轻度性改变和行为失常为特征，有时症状不明显而异被忽略。二期(昏迷前期)以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。三期为昏睡期，四期为昏迷期。本发明的治疗定位，是因急、慢性肝病(如各型肝炎、肝硬化，脂肪肝、肝炎后综合症)引发的血氨升高及治疗肝性脑病，如伴发或继发于肝脏解毒功能受损(如肝硬化)的潜在性或发作期肝性脑病，尤其适用于治疗肝昏迷早期或肝昏迷期的意识模糊状态。
[0003]我国是一个肝炎大国，仅以病毒性乙型肝炎为例，其病毒携带者就有1.3亿人，现病患者2000多万，其中转为慢性肝硬化者约占30% ;有报道将亚临床型肝性脑病统计在内，肝性脑病占肝硬变患者的70%。
[0004]对肝性脑病的治疗方法及药物的研究现状:目前对肝性脑病治疗方法不少，临床上多根据不同的病因及疾病的不同阶段进行综合治疗，以期取得最佳疗效。现将近年来的HE治疗方法及药物综述如下:
[0005]消除诱因，避·免过量的摄入蛋白，预防和治疗消化道出血，消化道出血时引起低血容量、肠道产氨增多，可诱发或加重HE。避免大量排钾利尿和放腹水。另外，应降低门脉压力、降低门静脉血流量、降低门静脉及肝内血管阻力的药物，预防和治疗食管静脉曲张及出血。
[0006]减少肠内的毒物生成和吸收，抑制肠道细菌生长，清除肠内积食、积血或其他含氮物质，用生理盐水或弱酸性溶液清洁灌肠，口服轻泻剂如乳果糖，乳果糖分解生产的醋酸降低肠道pH、氨气与氢离子结合生成铵离子，排出体外，减少氨的形成和吸收。口服抗生素能够抑制肠道细菌，如甲硝唑、新霉素、万古霉素。口服新霉素或口服巴龙霉素、去甲万古霉素，适用于肾功能不良者。近来利福昔明因引起低耐药和不良事件很少越来越受到临床医生的青睐，可作为治疗HE的一线用药。益生菌能够调节肠道菌群，抑制产尿素酶细菌生长，促进非产尿素酶细菌生长，减少氨的生成，从而降低血氨。益生菌在治疗HE方面使用较广泛。
[0007]改善神经系统功能药物，支链氨基酸纠正氨基酸代谢紊乱，抑制大脑假性神经递质的形成；苯二氮受体拮抗剂，氟马西尼。多巴胺受体激动剂溴隐亭，有激动突触后多巴胺受体的作用，使神经传导功能加强。
[0008]其他治疗方法:1)血液净化治疗，血衆置换是目前治疗HE较成熟的方法,能清除血浆中毒素、抗体、激活免疫反应的介质和免疫复合物。其缺点亦明显，易发生过敏、感染和出血、血钙浓度降低、钠水潴留，故不主张单纯用血浆置换。2)肝移植。胎儿干细胞移植、门体分流术和堵塞，肝移植对许多目前尚无其他满意治疗方法逆转的慢性肝病来说是一种公认的有效治疗方法，能够从根本上解决肝功能失代偿问题，从而就饿正一系列并发症，提高生活质量，延长患者生命。但由于其涉及到肝源、手术风险、免疫抑制剂使用、经济等使得该项治疗应用受到限制。3)其他对症及辅助治疗，包括纠正水、电解质和酸碱平衡失调；保护脑细胞功能、防治脑水肿；保持呼吸道通畅；高压氧治疗；中医药治疗。
[0009]目前治疗药物存在的不足:目前治疗肝性脑病比较理想的药物还是乳果糖、乳梨醇。乳果糖服用后可产生腹胀、恶心、呕吐等不适，乳果糖使肠道产气荚膜杆菌也增殖，可能是导致腹胀的原因，加之甜度太大长期服用不易被患者接受。新霉素长期服用，少数患者出现听力或肾功能减损，故服用新霉素不宜超过I个月。利福昔明是与利福霉素类似的药物，通过抑制细菌的RNA合成而起到抑菌作用，可有效地抑制葡萄球菌、肠球菌、链球菌的生长，但对肠杆菌无效，同时、抗生素长期应用有引起菌群失调的危险。谷氨酸钠不易透过血脑屏障，谷氨酸钠为碱性药，可使血PH值升高，产生碱中毒，钠离子可加重水肿、腹水及少尿。支链氨基酸为主的氨基酸混合液在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中枢神经递质的形成，从而改善HE症状，目前对门体分流性脑病的治疗效果尚有争议。苯二氮卓受体拮抗剂有学者提出氟马西尼治疗HE近期疗效较好，远期疗效尚待进一步证实，静注给药有部分患者可引起轻微和短暂的恶心、哦图。另外，对肝性脑病患者的智能无显著改善作用。溴隐亭是一种特异性的多巴胺受体促进剂，有人认为该药对内科常规治疗无效的慢性门体分流性脑病有效，但该结论尚有争议，另外可引起催乳素增高。
[0010]门冬氨酸鸟氨酸能直接有效的降低血氨，作为肝性脑病和预防治疗的首选药。普遍提高肝细胞内的能量供应，迅速恢复肝功能，可以降低各种慢性肝病的转氨酶和血清胆红素的水平，该产品为天然氨基酸成分，可以改善肿瘤患者由于负氮平衡所引起的各种症状，提高患者对于放疗和化疗的耐受能力；清楚蓄积在体内的有毒物质，减少肝细胞的损伤，作为肿瘤患者接受放疗和化疗的辅助用药。但目前的已有制剂均无法实现控释或者缓释，且对于门冬氨酸鸟氨酸的普通制剂，如注射剂，其规格为5g:10ml，浓度大、保存及运输不方便；对病人患者自己使用时有困难。
[0011]但目前并没有能够很好实现门冬氨酸鸟`氨酸可控释放的制剂，有鉴于此，特提出本发明。
【发明内容】
[0012]为了更好地实现对门冬氨酸鸟氨酸的可控释放，本发明的第一目的即在于提供一种门冬氨酸鸟氨酸缓释胶囊剂型。
[0013]为实现第一目的，本发明采用如下技术方案:
[0014]一种门冬氨酸鸟氨酸缓释制剂，按重量份计，由如下原料药制备而成:
[0015]
【权利要求】
1.一种门冬氨酸鸟氨酸缓释制剂，其特征在于，按重量份计，由如下原料药制备而成:
2.如权利要求1所述的门冬氨酸鸟氨酸缓释制剂，其特征在于，按重量份计，由如下原料药制备而成:
3.如权利要求1或2所述的门冬氨酸鸟氨酸缓释制剂，其特征在于，所述缓释材料为乙基纤维素、硬脂酸、Eudragit丙烯酸树脂RS100、Eudragit RL100或轻丙基甲基纤维素中的一种或几种，优选乙基纤维素和硬脂酸。
4.如权利要求1或2所述的门冬氨酸鸟氨酸缓释制剂，其特征在于，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或聚乙二醇-4000，优选聚乙二醇4000。
5.如权利要求1或2所述的门冬氨酸鸟氨酸缓释制剂，其特征在于，所述抗粘剂为二氧化硅、滑石粉和/或硬脂酸镁，优选二氧化硅。
6.如权利要求1或2所述的门冬氨酸鸟氨酸缓释制剂，其特征在于，按重量份计，由如下原料药制备而成:
7.如权利要求1或2所述的门冬氨酸鸟氨酸缓释制剂，其特征在于，每单位剂量的缓释制剂中门冬氨酸鸟氨酸的含量为0.1~lg。
8.如权利要求1或2所述的门冬氨酸鸟氨酸缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂为胶囊剂。
9.权利要求8所述门冬氨酸鸟氨酸缓释制剂的制备方法，其特征在于:包括: (1)制备含药丸芯:将门冬氨酸鸟氨酸过80目筛，处方量称取，后加入空白丸芯，喷含PVP的85%乙醇溶液，造粒；40°C~50°C烘干，得含药丸芯； (2)制备缓释制剂:处方量称取步骤(1)所得含药丸芯，喷入缓释材料的95%乙醇，40°C烘干，制粒，加入处方量的增塑剂和抗粘剂，25目整粒，混合均匀，测定中间体含量，合格后，填充胶囊，成 品检验包装，即得。
【文档编号】A61P25/00GK103705490SQ201310535437
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年10月31日 优先权日:2013年10月31日
【发明者】戴荣欢, 吴言俊, 陈文婕, 徐正秀 申请人:蚌埠丰原医药科技发展有限公司