包含碳纳米管的药物及碳纳米管在制备药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种包含碳纳米管的药物及碳纳米管在制备药物中的应用，所述药物以碳纳米管为活性成分。本发明通过实验证实碳纳米管能够显著改善药物成瘾，显示其在制备用于治疗药物成瘾的药物中的应用价值。
【专利说明】包含碳纳米管的药物及碳纳米管在制备药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物【技术领域】，尤其涉及一种包含碳纳米管的药物及碳纳米管在制备药物中的应用。
【背景技术】
[0002]纳米材料是纳米科技的基础，它是指三维结构中至少有一维大小在纳米尺度上的材料。其中，碳纳米材料是纳米材料中的明星家族，主要包括富勒烯、碳纳米管和石墨烯等。碳纳米材料结构类型随着碳原子排布不同呈现出多种构型，这些构型及其优异的物理化学特性，为研究纳米材料结构与生物效应的关系以及将碳纳米材料作为靶向药物载体、生物支架材料、器官植入抗凝血剂和显微探针等方面的生物学效应研究提供了丰富的物质基础和探索价值，也得到世界各国科研界的重视，成为纳米医学领域的新兴方向和研究热点。之前关于碳纳米材料在生物医药领域应用的报道，展示了碳纳米材料用作药物、疫苗、蛋白质载体和生物探针等。
[0003]药物成瘾和滥用是当前世界最严重的公共卫生问题之一，禁毒与戒毒已成为全球关注的社会热点。阿片类是我国药物滥用者使用最多的成瘾药物，但其成瘾的机制相当复杂，尚不完全清楚。条件位置偏爱(Conditioned Place Preference, CPP)实验是由Katz和Gormenzano于1979年提出的。它是一种反应性强化模型，其基本原理是把奖赏刺激与某个特定的非奖赏中性刺激(如某特定环境)反复联系之后，后者便可获得奖赏特性，即这一特定环境可以诱发最初与非条件奖赏联系在一起的那种非条件行为效应。条件位置偏爱实验具有独特的优点:设备简单，实验周期短，动物不受操作式运动方式的影响，也不因受试药是否妨碍运动机能而影响实验结果，并且能测出药物的厌恶效应。该实验方法多年来不断得到完善和改进，现已广泛用于评价具有精神活性药物的强化效应以及其相应神经机制的探讨。
[0004]条件位置偏爱模型分为形成、表达、消退和重现四个部分，分别模拟吸毒、成瘾、戒断和复吸四个阶段。在形成的训练过程中，是根据经典的巴浦洛夫条件反射原理建立的，由给药产生的奖赏效应多次与给药的特定环境，如视觉、嗅觉、触觉和听觉等一种或多种环境因素相结合，使本来不具有奖赏效应的环境因素成为具有奖赏效应的环境因素。在模型的建立过程中可以采用偏倚性的实验设计也可以采用非偏倚性的实验设计。偏倚性的实验设计根据动物本身对条件位置偏爱箱的喜好(如啮齿类动物喜好黑暗环境的习性)，多选择非偏爱侧(即明箱)为伴药侧进行训练。近年来研究人员认为，非偏倚性的实验设计越来越受到研究人员的肯定，动物对试验装置各箱的偏爱程度相似，经过条件性训练更能真实的反映出药物的奖赏效应。
[0005]药物引起的条件位置偏爱在停药后会出现消退，消退的位置偏爱可被多种因素激活，这一现象称为条件位置偏爱的重现。有三种因素能够引起位置偏爱的重现:药物引燃、应激刺激和药物相关的环境线索。药物引燃是指戒断后再次接触原来引起成瘾的药物所引发的对药物的渴求和强迫性觅药行为，此时低浓度的成瘾药物即可引燃条件位置偏爱的重现，不同的成瘾性药物之间还可产生交叉激发而引发重现。此外，应激刺激同样能够引起条件位置偏爱的重现。目前认为，应激刺激是现实生活中最常见的诱发复吸的原因。在动物模型中我们可以采用多种应激刺激来模拟这一现象，如足底电击、束缚应激、悬尾应激和强迫游泳等。虽然关于药物引燃和应激刺激引起的条件位置偏爱的中枢机制仍不十分清楚，但是一些学者认为中脑边缘多巴胺能系统，尤其是腹侧背盖区到伏隔核的多巴胺能神经投射是多种诱因引发复吸的最终共同通路，参与位置偏爱的重现，也有学者认为下丘脑-垂体-肾上腺素轴在应激刺激引发的复吸过程中起重要作用。
[0006]近年来，开始有报道将碳纳米材料应用于神经药理方面的研究，并取得了初步进展，更为重要的是，越来越多的研究者看到了碳纳米材料对神经类疾病潜在的治疗作用。然而，碳纳米材料作为新兴材料，其在神经类疾病中发挥的生物效应及其机制还有待进一步探究和完善。碳纳米管具有非常独特的物理化学性质及光学、电学性质，研究发现，碳纳米管在增加药物敏感性、抑制肿瘤迁移和促进神经生长等方面都显示出了良好的活性和潜在应用价值。然而，碳纳米管在精神类疾病尤其是药物成瘾中的应用尚未见报道。
【发明内容】
[0007]本发明人经过大量试验和创造性劳动，惊奇地发现碳纳米管在治疗药物成瘾方面有显著作用，据此完成本发明。因此，本发明的目的在于提供一种包含碳纳米管的药物及碳纳米管在制备药物中的应用，本发明包含碳纳米管的药物能够显著改善药物成瘾，显示其在制备用于治疗药物成瘾的药物中的应用价值。
[0008]本发明提供以下技术方案:
[0009]在第一方面，本发明提供一种用于治疗药物成瘾的药物，其以碳纳米管为活性成分；任选地，还包括药学上可接受的载体。
[0010]本发明中，所述碳纳米管最好是选自羧基、羟基和氨基的至少一种取代基修饰的可溶于亲水性溶剂的碳纳米管，优选单壁单分散的碳纳米管、单壁聚集体的碳纳米管束或多壁碳纳米管。`
[0011]本发明中，引起药物成瘾的药物典型但非限定性的实例包括:阿片粉(opium power)、阿片酉了 (opium tincture)、吗啡(morphine)、可待因(codeine)、吩坦尼(fentanyl)、配西汀(pethidine)、丁基原啡因(temgesic)、纳布芬(nubain)及包含它们的制剂，苯丙胺类及包含它的制剂，乙醇(alcohol),尼古丁 (nicotine),大麻(cannabinoids)类,5-轻色胺(5_hydroxytryptamine) 2a (5_HT2a)受体部分激动剂类致幻剂，N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDA 受体)非竞争性阻断剂；其中，所述苯丙胺类优选甲基苯丙胺(methamphetamine)，所述NMDA受体非竞争性阻断剂优选苯环己哌唳(phencyclidine)或氯胺酮(ketamine)。
[0012]本发明中，所述药学上可接受的载体可以是给药溶剂，优选水、生理盐水、人工脑脊液、磷酸盐缓冲液和细胞培养液等。
[0013]本发明中，所述药物成瘾表现为精神依赖性(psychic dependence)和/或躯体依赖性(physical dependence)药物成瘾。
[0014]在第二方面，本发明提供碳纳米管在制备用于治疗药物成瘾的药物中的用途。
[0015]如第一方面，所述碳纳米管最好是选自羧基、羟基和氨基的至少一种取代基修饰的可溶于亲水性溶剂的碳纳米管，优选单壁单分散的碳纳米管、单壁聚集体的碳纳米管束或多壁碳纳米管。
[0016]如第一方面，引起所述药物成瘾的药物选自阿片粉、阿片酊、吗啡、可待因、吩坦尼、配西汀、丁基原啡因、纳布芬及包含它们的制剂，苯丙胺类及包含它的制剂，乙醇，尼古丁，大麻类，5-HT2a受体部分激动剂类致幻剂，NMDA受体非竞争性阻断剂；其中，所述苯丙胺类优选甲基苯丙胺，所述NMDA受体非竞争性阻断剂优选苯环已哌啶或氯胺酮。
[0017]如第一方面，所述药物成瘾表现为精神依赖性和/或躯体依赖性药物成瘾。
[0018]本发明中，所述碳纳米管可以作用于药物成瘾的形成期、转化期、表达期、戒断期、消退期或重现复吸期，因此上述任何时期给药均可起到改善药物成瘾的作用。
[0019]本发明中，所述用于治疗药物成瘾的药物可以通过局部给药、消化道给药或非消化道给药的方式给药。其中，所述局部给药优选包括经表皮、吸入、灌肠、眼部或鼻腔给药；所述消化道给药优选包括经口服、肛门给药；所述非消化道给药优选包括经动脉注射、静脉注射、肌肉注射、心内注射、皮下注射、骨髓腔内注射、皮内注射、颅内植入或透皮给药。
[0020]本发明的有益效果为:本发明通过实验证实碳纳米管在治疗药物成瘾方面有显著作用，因此应用本发明包含碳纳米管的药物可以治疗或改善药物成瘾，具有很大的应用价值。此外，本发明包含碳纳米管的药物易于制备，应用本发明碳纳米管治疗药物成瘾的方法简单，可以通过多种途径对有需要的患者施用，并且不需要复杂、痛苦的介入手段。
【专利附图】
【附图说明】
[0021]图1为条件位置偏爱箱结构示意图，包括非伴药箱(A)和伴药箱(B)，及设置在二者之间的可打开和关闭的隔板。
[0022]图2为本发明实施例1的实验路线图。
[0023]图3为本发明实施例1中对甲基苯丙胺所致的条件位置偏爱成瘾模型的造模小鼠施用单壁碳纳米管(单壁碳管)或多壁碳纳米管(多壁碳管)后的重现期伴药侧停留时间结果图，显示单壁碳纳米管和多壁碳纳米管均能改善重现期的药物成瘾。
[0024]图4为本发明实施例2的实验路线图。
[0025]图5为本发明实施例2中对甲基苯丙胺或吗啡所致的条件位置偏爱成瘾模型的造模前的小鼠施用单壁碳纳米管(单壁碳管)后进行造模得到小鼠在伴药侧停留时间结果图，显示单壁碳纳米管能改善造模前的药物成瘾。
[0026]图6为本发明实施例3的实验路线图。
[0027]图7为本发明实施例3中对吗啡所致的条件位置偏爱成瘾模型的小鼠在表达期前施用单壁碳纳米管后得到小鼠在伴药侧停留时间结果图，显示单壁碳纳米管能改善表达期的药物成瘾。
[0028]图8为本发明实施例4的实验路线图。
[0029]图9为本发明实施例4中多壁碳纳米管对吗啡成瘾的造模过程中伴随给药的成瘾改善作用结果图。
【具体实施方式】
[0030]下面将通过【具体实施方式】并结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理解，以下【具体实施方式】和实施例仅为本发明的优选实施方式和实施例，以便于更好地理解本发明，因而不应视为限定本发明的范围。对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所用的实验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂厂商购买得到的。
[0031]1、碳纳米管及其制备
[0032]本发明所用的碳纳米管是本领域内公知的，根据需要可以制备成各种形式的碳纳米管，比如可以参考Campidelli, S.;Meneghetti, M.;Prato, Μ.Smal 12007, 3, (10), 1672-1676 ； Arno I d, M.S.; Stupp, S.1.; Her sam, M.C.Nanoletters2005, 5, (4) ,713-718 ； Arnold, M.S.; Green, A.A.; Hul vat, J.F.; Stupp, S.1.; Hersam, M.C.Nature nanotechnology2006, 1, (1)，60-65 等文献制备单壁单分散的碳纳米管、单壁聚集体的碳纳米管束或多壁碳纳米管作为本发明药物的活性成分。
[0033]本发明的碳纳米管可以溶于水、生理盐水、人工脑脊液、磷酸盐缓冲液和细胞培养液等溶剂进行施用，因此本发明的碳纳米管最好是采用选自羧基、羟基和氨基等亲水性取代基中的至少一种取代基修饰的可溶于亲水性溶剂的碳纳米管，比如可以参考Rao, F.; Liu, X.; Li, T.; Zhou, Y.; Wang, Y.Nano techno 1gy 2009, 20, (5),055501 ；Georgaki las, V.; Tagmatarchis, N.; Pantarotto, D.; Bianco, A.; Briand, J.P.; Prato, M.ChemCommun(Camb)2002, (24),3050-3051 ；Chen,J.;Collier,C.P.The journal of physicalchemistry.B2005, 109, (16)，7605-7609等文献制备功能性修饰的可溶于亲水性溶剂的碳纳米管。
[0034]2、用于治疗药物成瘾的药物、其制备方法、给药方式及剂量
[0035]本发明用于治疗药物成瘾的药物，以碳纳米管为活性成分，还可以包括药学上可接受的载体。根据药物的具体形式，所述载体可以是给药溶剂，例如水、生理盐水、人工脑脊液、磷酸盐缓冲液和细胞培养液等，将活性成分碳纳米管溶于上述溶剂可以制成适合注射的注射剂。所述载体也可以是固体赋形剂，例如碳水化合物或蛋白填装物，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇等糖类，来源于玉米、小麦、大米、马铃薯或其他植物的淀粉，甲基化纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠等纤维素，阿拉伯树胶或黄芪胶等粘胶，明胶或胶原等蛋白，将活性成分碳纳米管与上述固体赋形剂混合制成适合口服的药丸、片剂或胶囊
坐寸ο
[0036]根据需要，本发明用于治疗药物成瘾的药物还可以包括常规的防腐剂例如季铵盐(如苯扎氯铵和苄索氯铵)，葡萄糖酸氯己定，对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)，以及醇化合物(如氯丁醇和苯甲醇)；和/或稳定剂例如不含无机阳离子的抗坏血酸和生育酚等。
[0037]本发明对活性成分碳纳米管在药物中的含量，没有特别限制，只要能发挥对文中所提到的药物成瘾的改善或治疗效果即可，并且可以根据每天优选的活性成分摄入量适当确定，该量优选为0.0005至100质量％，更优选为0.005至90质量％，并且特别优选为0.05
至80质量％。
[0038]本发明用于治疗药物成瘾的药物可以通过多种方式，例如局部给药、消化道给药或非消化道给药的方式给药。其中，所述局部给药优选经表皮、吸入、灌肠、眼部或鼻腔给药；所述消化道给药优选经口服、肛门给药；所述非消化道给药优选经动脉注射、静脉注射、肌肉注射、心内注射、皮下注射、骨髓腔内注射、皮内注射、颅内植入或透皮给药。具体给药方式结合药物的具体药剂形式确定。
[0039]本发明用于治疗药物成瘾的药物的给药剂量可以综合考虑药物成瘾患者的年龄、性别、身体健康状况、病史、严重程度及活性成分的含量等因素后确定，给药剂量范围可以是0.lng-100mg/kg体重,优选10ng-100mg/kg体重，更优选I μ g-10mg/kg体重,特别优选100 μ g-10mg/kg 体重。
[0040]本发明用于治疗药物成瘾的药物可以单独施用，也可以与其它药物一同或者顺次服用达到协同治疗效果，只要不产生药物间的不良反应即可。
[0041]本发明用于治疗药物成瘾的药物使用的对象可以是精神依赖性和/或躯体依赖性药物成瘾患者，并且适用于药物成瘾的形成期、转化期、表达期、戒断期、消退期或重现复吸期等各个时期。精神依赖性又称心理依赖性，是指药物使人产生一种心满意足的愉快感觉，因而需要定期地或连续地使用它以保持那种舒适感或者为了避免不舒服，凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性。躯体依赖性是指机体对药物产生的适应性改变，一旦停药则产生难以忍受的不适感如兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、呕吐、腹泻、甚至虚脱和意识丧失等，称为停药戒断综合征(withdrawal syndrome)。
[0042]下面通过具体实施例详细描述本发明的碳纳米管作为用于治疗药物成瘾的药物的活性成分对药物成瘾模型的改善作用。下述具体实施例中的实验在如图1所示的条件位置偏爱箱中进行，其包括非伴药箱(A)和伴药箱(B)，及设置在二者之间的可打开和关闭的隔板。
[0043]实施例1
[0044]本实施例以成 瘾药物甲基苯丙胺为例，描述其所致的条件位置偏爱成瘾模型的造模过程，以重现期前给予羧基化单壁碳纳米管或多壁碳纳米管为例，描述给药及测试过程。本实施例的实验路线如图2所示。
[0045](I)碳纳米管给药溶液的制备:将可溶性单壁碳纳米管和多壁碳纳米管分别用生理盐水稀释成10 μ g/mL和100ng/mL的溶液备用。
[0046](2)将小鼠随机分组，体重为20_30g，雄性，每组10只，在室温21 ±2°C，光照12h(8:00AM-8:00PM),自由摄食、饮水环境中适应5_7天，实验前两天让小鼠适应仪器，30min/天。
[0047](3)按图2所示对小鼠进行训练--第1-2天，移开两个箱子之间的隔板，让小鼠在两个箱内自由跑动15min/天。第3天(造模前),让小鼠在两个箱内自由跑动15min,同时记录其在两箱内的停留时间，以判断其对两箱子的自然偏爱。第4、6和8天，放下两个箱子之间的隔板，给药组腹腔给予甲基苯丙胺(2.0mg/kg,0.lml/10g)后放入伴药箱，假手术组给予等量生理盐水放入伴药箱训练60min。第5、7和9天，放下两个箱子之间的隔板，各组均给予等量生理盐水放入非伴药箱训练60min。第10天(造模后)，移开两个箱子之间的隔板，让小鼠在两个箱子内自由跑动15min，同时测试小鼠在伴药侧中的停留时间。第11-19天，让小鼠在两个箱子内自由跑动60min。在第18天?退后)，测定小鼠在伴药侧的停留时间。第19天，给予生理盐水激发，测定15min在伴药侧停留时间，待完全消退后进行重现实验。
[0048](4)对给药组分别脑室给予10 μ g/mL的单壁碳纳米管或多壁碳纳米管I μ L/只(相当于IOng/只)，或给予lOOng/mL的单壁碳纳米管或多壁碳纳米管I μ L/只(相当于
0.1ng/只)；对假手术组分别给予等量的生理盐水。30min后，对给药组腹腔给予低剂量甲基苯丙胺(1.0mg/kg)，对假手术组给予等量的生理盐水。15min后放入箱中，测定小鼠在伴药侧中的停留时间和自主活动情况，通过伴药侧停留时间的长短反映单壁碳纳米管或多壁碳纳米管对小鼠重现期成瘾作用的改善。
[0049](5)结果:由图3可以看出，单壁碳纳米管和多壁碳纳米管均能改善重现期成瘾作用，其中单壁碳纳米管的改善作用更好，并且随着单壁碳纳米管或多壁碳纳米管用量的提高，改善作用提高。
[0050]实施例2
[0051]本实施例以成瘾药物甲基苯丙胺或吗啡为例，描述其所致的条件位置偏爱成瘾模型的造模过程，以造模前给予单壁碳纳米管为例，描述给药及测试过程。本实施例的实验路线如图4所示。
[0052](I)单壁碳纳米管给药溶液的制备:将可溶性单壁碳纳米管用生理盐水稀释成10 μ g/mL和100ng/mL的溶液备用。
[0053](2)将小鼠随机分组，体重为20_30g，雄性，每组10只，在室温21 ±2°C，光照12h(8:00AM-8:00PM),自由摄食、饮水环境中适应7天，实验前两天让小鼠适应仪器，30min/天。
[0054](3)按图4所示对小鼠进行训练--第1-2天，移开两个箱子之间的隔板，让小鼠在两个箱内自由跑动15min/天。第3天,给予I μ L/只浓度10 μ g/mL或100ng/mL的单壁碳纳米管，4小时候后，让小鼠在两个箱子内自由跑动15min，同时记录其在两个箱子内的停留时间，以判断其对两箱子的自然偏爱。第4、6和8天放下两个箱子之间的隔板，模型组和给药组均腹腔给予甲基苯丙胺(2.0mg/kg, 0.lmL/10g)或吗啡(10mg/kg，0.lmL/10g)后放入伴药箱，对照组(假手术组)给予等量生理盐水放入伴药箱训练60min。第5、7和9天放下两个箱子之间的隔板，各组均给予等量生理盐水放入非伴药箱训练60min。第10天，移开两个箱子间的隔板，让小鼠在两个箱子内自由跑动15min，同时测试小鼠在伴药侧的停留时间，通过在伴药侧的停留时间的长短反映单壁碳纳米管对甲基苯丙胺成瘾作用的改善。
[0055](4)结果:由图5可以看出，造模前施用单壁碳纳米管，能够明显改善甲基苯丙胺或吗啡所致的条件位置偏爱成瘾模型的成瘾作用，并且随着施用的单壁碳纳米管的量提高，改善作用提高。
[0056]实施例3
[0057]本实施例以成瘾药物吗啡为例，描述其所致的条件位置偏爱成瘾模型的造模过程，以表达期给予单壁碳纳米管为例，描述给药及测试过程。本实施例的实验路线如图6所
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[0058](I)单壁碳纳米管给药溶液的制备:将可溶性单壁碳纳米管用生理盐水稀释成
10μ g/mL和100ng/mL的溶液备用。
[0059](2)将小鼠随机分组，体重为20_30g，雄性，每组10只，在室温21±2°C，光照12h(8:00AM-8:00PM),自由摄食、饮水环境中适应7天，实验前两天让小鼠适应仪器，30min/天。
[0060](3)按图6所示对小鼠进行训练--第1-2天，移开两个箱子之间的隔板，让小鼠在两个箱子内自由跑动15min/天。第3天,让小鼠在两个箱子内自由跑动15min,同时记录其在两个箱子内的停留时间，以判断其对两个箱子的自然偏爱。第4、6和8天放下两个箱子之间的隔板，模型组和给药组均腹腔给予吗啡(10mg/kg，0.lmL/10g)后放入伴药箱，对照组(假手术组)给予等量生理盐水放入伴药箱训练60min。第5、7和9天放下两个箱子之间的隔板，各组均给予等量生理盐水放入非伴药箱训练60min。给药组静脉给予单壁碳纳米管I μ L/只，假手术组给予等量的生理盐水，30min后，对模型组和给药组腹腔给予低剂量吗啡，对假手术组给予等量的生理盐水。第10天，移开两个箱子间的隔板，让小鼠在两个箱子内自由跑动15min，同时测试小鼠在伴药侧中的停留时间，伴药侧停留时间的长短反映单壁碳纳米管对小鼠表达期成瘾具有改善的作用。
[0061](4)结果:由图7可以看出，表达期前施用单壁碳纳米管，能够明显改善吗啡所致的条件位置偏爱成瘾模型的成瘾作用，并且随着施用的单壁碳纳米管量提高，改善作用提闻。
[0062]实施例4
[0063]本实施例以吗啡为例，描述其所致的条件位置偏爱成瘾模型的造模过程，以伴随训练期给予多壁碳纳米管为例，描述给药及测试过程。本实施例的实验路线如图8所示。
[0064](I)多壁碳纳米管给药溶液的制备:将可溶性多壁碳纳米管用生理盐水稀释成10 μ g/mL和100ng/mL的溶液备用。
[0065](2)将小鼠随机分组，体重为20_30g，雄性，每组10只，在室温21±2°C，光照12h(8:00AM-8:00PM),自由摄食、饮水环境中适应5_7天，实验前两天让小鼠适应仪器，30min/天。
`[0066](3)按图8所示对小鼠进行训练--第1-2天，移开两个箱子之间的隔板，让小鼠在两个箱子内自由跑动15min/天。第3天,让小鼠在两个箱子自由跑动15min,同时记录其在两个箱子内的停留时间，以判断其对两个箱子的自然偏爱。第4、6和8天放下两个箱子之间的隔板，模型组和给药组均腹腔给予吗啡(10.0mg/kg，0.lmL/10g)后放入伴药箱，对照组(假手术组)给予等量生理盐水放入伴药箱训练60min。第5、7和9天，对给药组分别静脉给予多壁碳纳米管0.1ng /鼠、IOng /鼠，对假手术组给予等量的生理盐水，稳定30min后，放下两个箱子之间的隔板，各组均腹腔给予等量生理盐水放入非伴药箱训练60min。第10天，移开两个箱子间的隔板，让小鼠在两个箱子内自由跑动15min，同时测试小鼠在两个箱子中的停留时间，通过停留时间的长短反映多壁碳纳米管对小鼠伴随训练期给药的成瘾作用的改善。
[0067](4)结果:由图9可以看出，伴随训练期给予多壁碳纳米管，能够明显改善吗啡所致的条件位置偏爱成瘾模型的成瘾作用，并且随着施用的多壁碳纳米管量提高，改善作用提闻。
[0068] 申请人:声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细特征以及详细方法，但本发明并不局限于上述详细特征以及详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细特征以及详细方法才能实施。所属【技术领域】的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明选用组分的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
【权利要求】
1.一种用于治疗药物成瘾的药物，其以碳纳米管为活性成分；任选地，还包括药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的用于治疗药物成瘾的药物，其特征在于，所述碳纳米管为选自羧基、羟基和氨基的至少一种取代基修饰的可溶于亲水性溶剂的碳纳米管，优选单壁单分散的碳纳米管、单壁聚集体的碳纳米管束或多壁碳纳米管。
3.根据权利要求1或2所述的用于治疗药物成瘾的药物，其特征在于，引起药物成瘾的药物选自阿片粉、阿片酊、吗啡、可待因、吩坦尼、配西汀、丁基原啡因、纳布芬及包含它们的制剂，苯丙胺类及包含它的制剂，乙醇，尼古丁，大麻类，5-HT2a受体部分激动剂类致幻剂，NMDA受体非竞争性阻断剂；其中，所述苯丙胺类优选甲基苯丙胺，所述NMDA受体非竞争性阻断剂优选苯环己哌啶或氯胺酮。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用于治疗药物成瘾的药物，其特征在于，所述药学上可接受的载体为给药溶剂； 优选地，所述给药溶剂选自水、生理盐水、人工脑脊液、磷酸盐缓冲液和细胞培养液。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用于治疗药物成瘾的药物，其特征在于，所述药物成瘾表现为精神依赖性和/或躯体依赖性药物成瘾。
6.碳纳米管在制备用于治疗药物成瘾的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述碳纳米管为选自羧基、羟基和氨基的至少一种取代基修饰的可溶于亲水性溶剂的碳纳米管，优选单壁单分散的碳纳米管、单壁聚集体的碳纳米管束或多壁碳纳米管； 优选地，引起所述药物成瘾的药物选自阿片粉、阿片酊、吗啡、可待因、吩坦尼、配西汀、丁基原啡因、纳布芬及包含它们的制剂，苯丙胺类及包含它的制剂，乙醇，尼古丁，大麻类，5-HT2a受体部分激动剂类致幻剂，NMDA受体非竞争性阻断剂；其中，所述苯丙胺类优选甲基苯丙胺，所述NMDA受体非竞争性阻断剂优选苯环已哌啶或氯胺酮。
8.根据权利要求6或7所述的用途，其特征在于，所述药物成瘾表现为精神依赖性和/或躯体依赖性药物成瘾。
9.根据权利要求6-8任一项所述的用途，其特征在于，所述碳纳米管作用于药物成瘾的形成期、转化期、表达期、戒断期、消退期或重现复吸期。
10.根据权利要求6-9任一项所述的用途，其特征在于，所述用于治疗药物成瘾的药物通过局部给药、消化道给药或非消化道给药的方式给药； 优选地，所述局部给药包括经表皮、吸入、灌肠、眼部或鼻腔给药； 优选地，所述消化道给药包括经口服、肛门给药； 优选地，所述非消化道给药包括经动脉注射、静脉注射、肌肉注射、心内注射、皮下注射、骨髓腔内注射、皮内注射、颅内植入或透皮给药。
【文档编号】A61P25/36GK103599128SQ201310595312
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月21日 优先权日:2013年11月21日
【发明者】梁兴杰, 薛雪, 吴春福, 杨静玉, 刘萍 申请人:国家纳米科学中心