金属酶抑制剂化合物的制作方法
【专利摘要】本发明描述了具有金属酶调节活性的化合物、以及治疗由这类金属酶介导的疾病、病症或其症状的方法。
【专利说明】金属酶抑制剂化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]该申请要求2012年I月20日提交的美国临时申请第61/589，076号的权益，其全部内容引入本文以供参考。
【技术领域】
[0003]活的有机体已经形成了特异性地输入金属、将其运输至细胞内储存位点并最终将其运输至使用位点的紧密调节过程。金属比如锌和铁在生物体系内最重要的功能之一是实现金属酶的活性。 金属酶是将金属离子结合至酶活性位点并利用金属作为催化过程一部分的酶。所有得到表征的酶中三分之一以上是金属酶。
[0004]金属酶的功能高度依赖于酶的活性位点中金属离子的存在。人们公认，与活性位点金属离子结合并使其失活的试剂大大降低了酶的活性。大自然采用此相同的策略在不需要酶活性的时期降低某些金属酶的活性。例如，蛋白质TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)在多种基质金属蛋白酶的活性位点中与锌离子结合，从而抑制酶活性。制药工业在治疗剂的设计中已经使用相同的策略。例如，唑类抗真菌剂氟康唑(fluconazole)和伏立康唑(voriconazole)含有1_(1，2，4_三唑)基团，其与目标酶羊毛甾醇脱甲基酶的活性位点中存在的血红素铁结合，从而使该酶失活。另一个实例包括锌结合氧厢酸基团，其已被引入到大多数已公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂中。另一个实例是锌结合羧酸基团，其已被引入到大多数已公开的血管紧张素转化酶抑制剂中。
[0005]在临床上安全且有效的金属酶抑制剂的设计中，对于特定的目标和临床适应症使用最合适的金属结合基团是至关重要的。如果使用结合弱的金属结合基团，效力可能未达最佳。另一方面，如果使用结合非常紧密的金属结合基团，对目标酶的选择性相对于相关金属酶可能未达最佳。缺乏最佳的选择性可以是临床毒性的原因，因为对这些靶标外金属酶产生非预期的抑制。这种临床毒性的一个例子是人药物代谢酶例如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4受到目前可用的唑类抗真菌剂例如氟康唑和伏立康唑的非预期的抑制。据信这种靶标外的抑制主要是由目前采用的1_(1，2，4-三唑)与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁不加区别地结合造成的。这一点的另一个例子是许多基质金属蛋白酶抑制剂的临床试验中观察到的关节痛。该毒性被认为是与因氧肟酸基团与靶标外活性位点中的锌不加区别地结合而引起的靶标外金属酶的抑制有关。
[0006]因此，对可以实现更好的效力与选择性平衡的金属结合基团的探索仍然是重要的目标，并且对实现解决当前治疗和预防疾病、病症及其症状方面未满足的需求的治疗剂和方法意义重大。
【发明内容】
[0007]本发明涉及调节金属酶活性的化合物(例如在本文所述化合物中的任意者)、方法以及治疗疾病、病症或其症状的方法。上述方法可以包括本文的化合物。
[0008]式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中:
[0009]
【权利要求】
1.一种式I的化合物或其盐，其中:
MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、或任选取代的吡唑基； R1是H、卤素、烷基或卤代烷基； R2是H、卤素、烷基或卤代烷基； R3独立地是环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S (O)2R7、硝基、C ( = O) CF3、C ( = O) 0R7、C ( = O) NR7R8、氨基、环氨基；R4是芳基、杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代； R5是H、-P (O) (OH)2, -CH2-O-P (O) (OH) 2、或任选地被氨基取代的-C (O)烷基； R6是卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基； R7是烷基或环烷基； R8是烷基或卤代烷基；且 η 是 0、1、2 或 3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氟。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氟。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是氟。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R3独立地是环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烧基、芳氧基烷基、硫代烷基、硫氰酸根、S (O)2R7、硝基、C ( = O) CF3、C ( = O) OR7X ( = O) NR7R8,氨基、环氨基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中η是1、2或3。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是H。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是-P(O)(OH)2, -CH2-O-P(O) (OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基且R2是氟。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R3独立地是环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C( = 0)CF3、C( = O)OR7, C( = 0)NR7R8、氨基、环氨基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基，R2是氟，且R3独立地是H、烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其是下列之一: 1-(5- (4-(叔丁氧基)苯基)吡唳-2-基)-2- (2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(28)；1-(5-(4-氣-3-氣苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1，1- 二氣-3_(1Η_ 四唑-1-基)丙-2-醇(29)； 3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯酚(30)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-3- (1Η-四唑-1-基)-1-(5- (3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(31)； 2_ (2，4_ 二氣苯基)-1, 1- 二氣_1- (5- (4-硝基苯基)批;卩定-2-基)-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(32)； 1-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)_2，2，2-三氟乙酮(33)； 2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(34)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1，1_ 二氟-1- (5-苯基吡啶-2-基)-3- (1H-四唑_1_基)丙_2_醇(35)； 2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(36)； N-(4-(6-(2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)_2，2，2-三氟乙酰胺(37)； 1-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡唳-2-基)-2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(38)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)-1-(5- (4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基)吡唳~2~基)丙-2-醇(39)； 1-(5- (4- ((二氟甲基)硫基)苯基)批卩定~2~基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(40)； 2_ (2, 4- 二氣苯基)-1, 1- 二氣 _3_ (1Η-四唑-1-基)-1- (5- (4- (2, 2, 2- 二氣乙基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(41)； 4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(42)； 2-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡P定-3-基)苯氧基)-2，2-二氟乙酸乙酯(43)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1-(5- (4- (3，3，3-三氟丙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(44)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1-(5- (4- ((2，2，2-三氟乙基)硫基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(45)； 2- (2，4- 二氟苯基)-3-氟-1- (1H-四唑-1-基)-3- (5- (4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丁 -2-醇(46 和 47)； 2- (2，4- 二氟苯基)-3-氟-3- (5- (4-氟苯基)吡啶-2-基)-1-(2H-四唑-2-基)丁 ~2~ 醇(48 和 49)； 2-(2, 4- 二氟苯基)-3-氟-3-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-1_(1Η-四唑-1-基)丁-2-醇(50 和 51)； 2-(2,4-二氟苯基)-3-氟四唑-1-基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丁 -2-醇(52 和 53)； 3-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-氟四唑-1-基)丁 -2-醇(54 和 55)； 2-(2，4- 二氟苯基)-3-氟-1- (1H-四唑-1-基)-3- (5- (4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丁 -2-醇(56和57)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1-(5- (4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氢磷酸酯(58)。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物通过与金属形成一种或多种以下类型的化学相互作用或键而获得金属酶亲和力:σ键、共价键、配位-共价键、离子键、η键、δ键或反馈键相互作用。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物与金属结合。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物与铁、锌、血红素铁、锰、镁、硫化铁簇、镍、钥或铜结合。
18.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制选自细胞色素Ρ450家族、组蛋白脱乙酰基酶、基质金属蛋白酶、磷酸二酯酶、环氧合酶、碳酸酐酶、和一氧化氮合酶的酶类。
19.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制选自4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶η、血管紧张素转化酶、芳香酶(CYP19)、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚氧位甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛留醇脱甲基酶(CYP51)、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黄嘌呤氧化酶的酶。
20.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制选自1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(DXR)、17-α羟化酶/17，20-裂解酶(CYP17)、醛甾酮合酶(CYP11B2)、氨基肽酶ρ、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素Ρ4502Α6、d-ala d-ala连接酶、多巴胺β -羟化酶、内皮素转化酶_1、谷氨酸羧肽酶I1、谷氨酰胺酰基环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSV El解旋酶、吲哚胺2，3-双加氧酶、白三烯Α4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶VI1、释放酶、视黄酸羟化酶(CYP26)、TNF- α转化酶(TACE)、UDP- (3-0- (R-3-羟基十四酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶(LpxC)、血管粘附蛋白-1 (VAP-1)、和维生素D羟化酶(CYP24)的酶。
21.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物被鉴别为与金属结口 ο
22.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物被鉴别为与铁、锌、血红素铁、锰、镁、硫化铁簇 、镍、钥或铜结合。
23.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物被鉴别为抑制选自细胞色素P450家族、组蛋白脱乙酰基酶、基质金属蛋白酶、磷酸二酯酶、环氧合酶、碳酸酐酶、和一氧化氮合酶的酶类。
24.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物被鉴别为抑制选自4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶η、血管紧张素转化酶、芳香酶(CYP19)、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚氧位甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛留醇脱甲基酶(CYP51)、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黄嘌呤氧化酶的酶。
25.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制(或被鉴别为抑制)羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)。
26.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物被鉴别为具有针对靶标有机体或酶的活性范围以及针对祀标外酶的活性范围。
27.—种抑制金属酶活性的方法，其包括使权利要求1-14中任一项所述的化合物与金属酶接触。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述接触是体内的。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述接触是体外的。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述金属酶包括金属原子，所述金属原子为铁、锌、血红素铁、猛、镁、硫化铁簇、镍、钥或铜。
31.根据权利要求27所述的方法，其中所述金属酶是选自细胞色素P450家族、组蛋白脱乙酰基酶、基质金属蛋白酶、磷酸二酯酶、环氧合酶、碳酸酐酶和一氧化氮合酶的酶类的成员。
32.根据权利要求27所述的方法，其中所述金属酶是羊毛留醇脱甲基酶(CYP51)。
33.根据权利要求27所述的方法，其中所述金属酶是4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶η、血管紧张素转化酶、芳香酶(CYP19)、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚氧位甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-UDNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛留醇脱甲基酶(CYP51)、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黄嘌呤氧化酶。
34.根据权利要求27所述的方法，其中所述金属酶是1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(DXR)、17-α羟化酶/17，20-裂解酶(CYP17)、醛甾酮合酶(CYP11B2)、氨基肽酶P、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素Ρ4502Α6、d-ala d_ala连接酶、多巴胺β -羟化酶、内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶I1、谷氨酰胺酰基环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSV El解旋酶、吲哚胺2，3-双加氧酶、白三烯A4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶VI1、释放酶、视黄酸羟化酶(CYP26)、TNF-α转化酶(TACE)、UDP-(3-0-(R-3-羟基十四酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶(LpxC)、血管粘附蛋白-1 (VAP-1)、或维生素D羟化酶(CYP24)。
35.根据权利要求27所述的方法，其还包括对受试者施用所述化合物。
36.根据权利要求27所述的方法，其中所述式I的化合物被鉴别为具有针对靶标有机体或酶的活性范围以及针对祀标外酶的活性范围。
37.一种调节受试者中金属酶活性的方法，其包括以足以调节金属酶活性的量和条件，使所述受试者与权利要求1所述的化合物接触。
38.一种治疗患有或易感于金属酶相关病症或疾病的受试者的方法，其包括对所述受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
39.一种治疗患有或易感于金属酶相关病症或疾病的受试者的方法，其中所述受试者已经被鉴别为对金属酶相关病症或疾病的治疗有需求，所述方法包括对需要的所述受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物，使得所述受试者得以治疗所述病症。
40.一种治疗患有或易感于金属酶介导的病症或疾病的受试者的方法，其中所述受试者已经被鉴别为对金属酶介导的病症或疾病的治疗有需求，所述方法包括对需要的所述受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物，使得所述受试者中的金属酶活性得以调节(例如，下调、抑制)。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述疾病或病症由4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶η、血管紧张素转化酶、芳香酶(CYP19)、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚氧位甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛留醇脱甲基酶(CYP51)、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、或黄嘌呤氧化酶中的任意者介导。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述疾病或病症由1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(DXR)、17-α羟化酶/17，20-裂解酶(CYP17)、醛甾酮合酶(CYP11B2)、氨基肽酶P、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素Ρ4502Α6、d-ala d_ala连接酶、多巴胺β -羟化酶、内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶I1、谷氨酰胺酰基环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSV El解旋酶、吲哚胺2，3-双加氧酶、白三烯Α4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶VI1、释放酶、视黄酸羟化酶(CYP26)、TNF-α转化酶(TACE)、UDP-(3-0-(R-3-羟基十四酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶(LpxC)、血管粘附蛋白-1 (VAP-1)、或维生素D羟化酶(CYP24)中的任意者介导。
43.根据权利要求40所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症、心血管疾病、内分泌疾病、炎性疾病、传染病、妇科疾病、代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、泌尿系疾病或胃肠疾病。
44.根据权利要求40所述的方法，其中所述疾病或病症是全身性真菌感染或甲癣。
45.—种组合物，其包括权利要求1所述的化合物和药学可接受的载体。
46.根据权利要求45所述的组合物，其还包括额外的治疗剂。
47.根据权利要求45所述的组合物，其还包括额外的治疗剂，所述额外的治疗剂为抗癌剂、抗真菌剂、心血管药剂、抗炎药剂、化疗药剂、抗血管生成剂、细胞毒素剂、抗增殖药剂、代谢性疾病药剂、眼科疾病药剂、中枢神经系统(CNS)疾病药剂、泌尿系疾病药剂或胃肠疾病药剂。 56.—种治疗患有或易感于病症或疾病的受试者的方法，其中所述受试者已经被鉴别为对所述病症或疾病的治疗有需求，所述方法包括对需要的受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述病症或疾病与一种或多种以下致病真菌相关:伞状犁头霉(Absidia corymbifera)、皮炎阿耶罗菌(Ajellornyces dermatitidis)、苯黑末节皮真菌(Arthroderma benhamiae)、粉节皮菌(Arthroderma fulvum)、石膏样节皮菌(Arthroderma gypseum)、内弯节皮菌(Arthroderma incurvaturn)、太田节皮菌(Arthroderma otae)、万博节皮菌(Arthroderma vanbreuseghemii)、黄曲霉(Aspergillusflavus)、烟曲霉(Aspergillus fumigates)、黑曲霉(Aspergillus niger)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candidaglabrata)、季也蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、菌膜假丝酵母(Candida pelliculosa)、卡氏枝抱瓶霉(Cladophialophora carr1nii)、粗球抱子菌(Coccid1ides immitis)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、小克银汉霉菌属(Cunninghamella sp.)、絮状表皮癣菌(Epidermophyton f 1ccosum)、皮炎外瓶霉(Exophiala dermatitidis)、新型线黑粉菌(Filobasidiella neoformans)、佩德罗索氏着色芽生菌(Fonsecaea pedrosoi)、腐皮德刀菌(Fusarium solani)、白地霉(Geotrichumcandidum)、荚膜组织胞衆菌(Histoplasma capsulaturn)、威尼克外瓶霉(Hortaeawerneckii)、东方伊萨酵母(Issatschenkia orientalis)、灰马杜拉分枝菌(Madurellagrisae)、糖批马拉色菌(Malassezia fur fur)、球形马拉色菌(Malassezia globosa)、纯形马拉色菌(Malassezia obtusa)、厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)、限制性马拉色菌(Malassezia restricta)、斯洛非马拉色菌(Malassezia slooffiae)、合轴马拉色菌(Malassezia sympodialis)、犬小抱子菌(Microsporum canis)、黄褐色小抱子菌(Microsporum fulvum)、石膏样小抱子菌(Microsporum gypseum)、卷枝毛霉菌(Mucor circinelloides)、红球丛赤壳(Nectria haematococca)、宛氏拟青霉(Paecilomyces var1tii)、巴西副球抱子菌(Paracoccid1ides brasiliensis)、马尔尼菲青霉菌(Penicillium marneffei)、异常毕赤酵母(Pichia anomala)、季也蒙毕赤酵母(Pichia guilliermondii)、卡氏肺抱子虫(Pneumocystis carinii)、波氏假阿利什菌(Pseudallescheria boydii)、稻根霉菌(Rhizopus oryzae)、深红酵母(Rhodotorularubra)、尖端赛多抱子菌(Scedosporium ap1spernium)、裂糟菌(Schizophyllumcommune)、申克抱子丝菌(Sporothrix schenckii)、须发癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、抚状癣菌(Trichophytonverrucosum)、紫色毛 癣菌(Trichophyton v1laceum)、阿萨希毛抱子菌(Trichosporonasahii)、皮肤毛抱子菌(Trichosporon cutaneum)、墨毛抱子菌(Trichosporon inkin)、粘状毛抱子菌(Trichosporon mucoides)。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述病症或疾病是曲霉病(Aspergillosis)、芽生菌病(Blastomycosis)、念珠菌病(Candidiasis)、产色霉菌病(Chromomycosis)、球抱子菌病(Coccid1idomycosis)、隐球菌病(Cryptococcosis)、皮肤癣菌病(Dermatophytoses)、组织胞衆菌病(Histoplasmosis)、角膜真菌病(Keratomycosis)、癒痕挖瘡性芽生菌病(Lobomycosis)、马拉色菌(Malassezia)感染、毛霉菌病(Mucormycosis)、巴西芽生菌病(Paracoccid1idomycosis)、马尔尼菲青霉菌(Penicillium marneffei)感染、暗色丝抱霉病(Phaeohyphomycosis)、卡氏肺抱子虫肺炎(Pneumocyctis pneumonia)或鼻孢子虫病(Rhinosporid1sis) ο
50.—种式I的化合物或其盐，其中:
MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、或任选取代的吡唑基； R1是卤素； R2是卤素； R3独立地是H、烷基、氛基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰I酸根、S (0)2R7、硝基、C( = 0)CF3、C( = O)OR7.C( = O)NR7R8、氨基、环氨基、NHC( = 0)CF3、或 0CF2C( = O)OR7 ； R4是芳基、杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；
R5 是-P (O) (OH) 2 或-CH2-O-P (O) (OH) 2 ； R6是氢1、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基； R7是氢1、烷基或环烷基； R8是氢1、烷基或卤代烷基；且 η 是 0、1、2 或 3。
51.—种式I的化合物或其盐，其中:
MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、或任选取代的吡唑基； R1是卤素； R2是卤素； R3独立地是环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C( = 0)CF3、C( = O)OR7, C( = 0)NR7R8、氨基、环氨基、NHC ( = O) CF3' 或 OCF2C ( = O) OR7 ； R4是芳基、杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代； R5是H、-P (O) (OH)2, -CH2-O-P (O) (OH) 2、或任选地被氨基取代的-C (O)烷基； R6是氢*、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基； R7是氢1、烷基或环烷基； R8是氢1、烷基或卤代烷基；且 η 是 0、1、2 或 3。
52.一种式I的化合物或其盐，其中:
MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、或任选取代的吡唑基； R1是H、卤素、烷基或卤代烷基； R2是H、烷基或卤代烷基； R3独立地是H、烷基、氛基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氛酸根、S (0)2R7、硝基、C( = 0)CF3、C( = O) OR7, C( = O)NR7R8、氨基、环氨基、NHC( = O) CF3、或 OCF2C( = O) OR7 ； R4是芳基、杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代； R5是H、-P (O) (OH)2, -CH2-O-P (O) (OH) 2、或任选地被氨基取代的-C (O)烷基； R6是H、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基； R7是H、烷基或环烷基； R8是H、烷基或卤代烷基；且 η 是 0、1、2 或 3。
【文档编号】A61K31/454GK104136427SQ201380010231
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2013年1月18日 优先权日:2012年1月20日
【发明者】W·J·胡克斯特拉, R·J·肖茨英格尔, S·W·拉弗蒂 申请人:威尔金制药有限公司