ω-3脂肪酸酯组合物的制作方法

ω-3脂肪酸酯组合物的制作方法
【专利摘要】在此描述的是包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种表面活性剂的组合物；其中这些组合物在与一种水性介质接触时形成胶束。还提供了向受试者给予包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种表面活性剂的组合物的方法，其中该至少一种ω-3脂肪酸酯在与一种水性介质接触时形成胶束，并且该至少一种ω-3脂肪酸酯的生物利用度基本上不受食物效应的影响。所述组合物对于治疗受试者中的心血管病症或失调以及对于减少与摄入ω-3脂肪酸酯相关联的副作用是有用的。还描述了用于给予所述组合物的不同剂型以及所述组合物在功能食品中的用途。在此还提供了带有关于怎样给予所述组合物的说明书的药盒。
【专利说明】ω-3脂肪酸酯组合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2012年3月30日提交的美国临时专利申请号61/618, 161的优先 权益。

【背景技术】
[0003] 根据世界卫生组织（WHO)关于心血管疾病（CVD)的简报所知，CVD是全球的头号 死因。（简报号 317, 2012 年 9 月访问（http://www. who. int/mediacentre/factsheets/ fs317/en/index. html，2013年1月31日）。据WHO估计，在2008年估计有1730万人死 于CVD，占全球所有死亡的30%。在这些死亡中，估计有730万是由于冠心病（CHD)所致， 并且620万是由于中风所致。WHO还估计，到2030年，几乎2500万人将死于CVD，主要死 于心脏病和中风。据全球疾病负担研究（The Global Burden of Disease Study)估计， 在1990年，在620万CHD全球死亡人数中，发展中国家占350万。（穆雷（Murray) CJL和 洛佩斯（Lopez)AD. "全球疾病负担，在1990年并预计到2020年，源于疾病、损伤和风险 因子的死亡率和残疾的综合评估"（The Global Burden of Disease A Comprehensive Assessment of Mortality and Disability from Disease, Injuries and Risk Factors in 1990and Projected to 2020)，波士顿（Boston)，麻省剑桥：哈佛大学出版社（Ma Harvard University Press) ;1996)。这些预测估计，在2020年由于CHD所致的1110万 死亡人数中，这些国家将占据780万。发达国家也并非可免于CHD。例如，在美国和欧洲， CHD仍然是首要的死亡与残疾的单原因。2005年，在美国大约每5人中就有1人的死亡由 CHD 引起。（赫伦（Heron)MP 等人，"死亡：2006 年的初步数据"(Deaths preliminary data for 2006)，美国国家统计报告（Natl. Vital. Stat. R印.）2008 ;56:1-52)。根据美国疾病控 制与预防中心的报告，它是美国的首要死亡原因。在特定的一年中发生冠心病事件的人大 约37%将死于该事件。虽然在欧洲已经实现CVD有关死亡率的大幅下降，CVD仍然占了所 有女性死亡人数的54%，以及所有男性死亡人数的43%。
[0004] CVD与许多风险因子有关。在这些风险因子中，高脂血症（例如，高甘油三酯血症） 和高胆固醇血症是CVD的重要指标。正因为这样，当前使用含有ω-3脂肪酸酯例如EPA和 DHA的乙酯的膳食补充剂、营养保健品、和处方药来治疗CVD，并且尤其是用于降低已升高 的甘油三酯。
[0005] 然而，含有ω-3脂肪酸酯的膳食补充剂、营养保健品、和处方药的给予存在重大 挑战。例如，当口服给予时，当前的含有ω-3脂肪酸酯的膳食补充剂、营养保健品、和处方 药具有可变的吸收和效力。具体而言，当前的组合物具有显著的"食物效应"，当在禁食的时 候或者与低脂肪餐一起服用时，具有不良的吸收。当与油脂食物一起服用时，ω-3脂肪酸 酯的吸收部分地由于释放在胃中的胆盐的存在而得以改进，这些胆盐有助于ω-3脂肪酸 酯的吸收。
[0006] 为了克服低吸收，可以用具有较大量ω-3脂肪酸酯的组合物给予患者，但是，由 于与这样的组合物普遍相关的副作用，对于这种方法存在着实际限制。随着时间过去发生 的ω-3脂肪酸酯的氧化降解可以导致在给药之后的令人不愉快的余味，尤其是在大量消 费时。嗳气和胃不适是另外的令人不愉快的副作用，这些副作用与ω-3脂肪酸酯的消费相 关。在消费之后，ω-3脂肪酸酯倾向于漂浮在胃中的液体内容物上，形成一个阻止小气泡 通过的层。当足够的气体以已经积累到克服该油层的表面张力时，人就会打嗝。打出的嗝 常常含有鱼腥味和臭味。
[0007] 相应地已知的是，与给予当前的包含ω -3脂肪酸酯的组合物相关联的副作用（例 如，易受到食物效应的影响、达到效果需要大剂量、以及因而发生的余味、令人不愉快的气 味、和嗳气）显著降低了患者的依从性。
[0008] 虽然实行健康的生活方式可以降低CVD的发病率，控制CVD的新治疗途径是正当 的。这些新的途径可包括新药的发现或改进用于治疗CVD的当前药物。然而，发现新药的成 本高，并且最终成功是不确定的。相应地，应当开发以证实的安全与有效状况递送当前药物 的新的或更有效的方式。因而，对于改进的包含ω-3脂肪酸酯例如EPA和DHA的乙酯的组 合物存在着需要，这些组合物较少受到食物效应影响并且以更低的剂量达到高效力。在理 想的情况下，这种改进的组合物在患者中将令人不愉快的气味和/或令人不愉快的余味、 和/或嗳气降低到最低限度或将其消除。具有副作用减少的这种改进的组合物将提高患者 的依从性并且更有效地对付与心血管疾病有关的风险因子。


【发明内容】

[0009] 在此处提供的所有实施例中，所有组合物均不含ω-3游离脂肪酸。在某些实施 例中，在此提供的是包含与至少一种表面活性剂组合的EPA酯和DHA酯的组合物。在某些 实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大于2:1到不大于3. 4:1。某些实施例提供从大约 2:1到大约3. 4:1的EPA酯与DHA酯的比率。在某些实施例中，在此提供的是包含至少一 种ω-3脂肪酸酯和至少一种表面活性剂的组合物。在某些实施例中，该ω-3脂肪酸酯选 自下组，该组的组成为：十六碳三烯酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳 五烯酸、二i^一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六 烯酸、或它们的组合。某些实施例提供包含所述ω-3脂肪酸酯的乙酯衍生物的组合物，任 选地与至少一种表面活性剂、至少一种萜、至少一种抗氧化剂、或它们的组合相组合。某些 实施例还提供具有从大约2:1到大约3. 4:1比率的不同ω-3脂肪酸酯的组合。其他实施 例要求大于2:1但不大于3.4:1的比率。典型地，该比率是大约2.4:1。某些实施例提供 用于治疗可以通过给予所述ω-3脂肪酸酯治疗的多种病症或失调的方法，这些ω-3脂肪 酸酯具有在此描述的组成，包含所描述的比率，任选地具有至少一种表面活性剂、至少一种 萜、至少一种抗氧化剂、或它们的组合。在此描述的这些组合物将发现于目前市场上的含有 ω-3脂肪酸酯的组合物的若干副作用降低到最低限度，这些ω-3脂肪酸酯可阻止人类受 试者依从于给药方案，该给药方案是用于治疗通过给予ω-3脂肪酸酯可治疗的病症或失 调必需的。在某些实施例中，在与或不与食物一起给予的情况下，当向需要这种给予的人类 受试者给予作为在此描述的某些组合物时，所述ω-3脂肪酸酯的生物利用度是基本上相 同的，g卩，基本上不依赖于食物效应。
[0010] 因而，某些实施例要求包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种表面活性剂的药 用组合物，其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯构成至少大约40% (wt/wt)的该组合物。
[0011] 某些实施例要求包含第一 ω-3脂肪酸酯和第二ω-3脂肪酸酯的药用组合物，该 第一 ω-3脂肪酸酯选自下组，该组的组成为：十六碳三烯酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、 二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二i^一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四 碳五烯酸、二十四碳六烯酸，该第二ω-3脂肪酸酯选自下组，该组的组成为：十六碳三烯 酸、α -亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五 烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸，使得选定的第一和第二ω-3脂 肪酸酯彼此不相同，并且第一和第二ω -3脂肪酸酯的比率为大于2:1到不大于3. 4:1的比 率（第一 ω-3脂肪酸酯：第二ω-3脂肪酸酯）；其中组合的第一和第二ω-3脂肪酸酯构 成至少大约40% (wt/wt)的该组合物，并且其中所述组合物基本上不含除了所述ω-3脂肪 酸酯以外的活性成分。
[0012] 某些实施例要求使用至少一种ω-3脂肪酸酯。典型地，该ω-3脂肪酸酯是一种 乙酯。
[0013] 某些实施例要求包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种萜的药用组合物；其中 所述至少一种ω-3脂肪酸酯构成至少大约40% (wt/wt)的该组合物并且基本上不含除 了 ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。在某些实施例中，该至少一种ω-3脂肪酸酯构成大约 40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%。该萜典型地但不必需地是d-柠檬烯。在某 些其他实施例中，这样的组合物包含天然橙油。
[0014] 某些实施例提供包含EPA乙酯和DHA乙酯以及至少一种萜的组合物，其中EPA = DHA 的比率是大约2. 4:1，并且其中所述组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成从大约40% (wt/wt) 至IJ大约95% (wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大 约40% (wt/wt)的所述组合物。该廠典型地但不必需地是d-朽1檬烯。在某些其他实施例 中，这样的组合物包含天然橙油。
[0015] 在包含基本上纯的d-柠檬烯的实施例中，该d-柠檬烯是从大约95%到大约98% 纯的。在某些实施例中，该基本上纯的d-柠檬烯是至少95 %、96 %、97 %或98 %纯的。
[0016] 在某些实施例中，该ω-3脂肪酸酯选自下组，该组的组成为：至少一种EPA酯、至 少一种DHA酯或它们的组合，并且包含至少一种表面活性剂。在某些实施例中，该至少一 种EPA酯和至少一种DHA酯是基本上纯的。某些实施例还提供包含处于从大约2:1到大约 3. 4:1的比率的至少一种EPA酯和至少一种DHA酯的组合物，其基本上不含除了 ω-3脂肪 酸酯以外的活性成分。还描述了包含其他比率的组合物。某些组合物也可以不含天然橙油 或d-柠檬烯。在某些实施例中，这些ω-3脂肪酸酯构成至少40%的该组合物。典型地，这 些ω-3ΕΡΑ酯和DHA酯是乙酯。在此描述的某些组合物在一种水性介质中形成胶束并且没 有食物效应。当某些组合物与食物一起给予或不与食物一起给予时，都基本上没有食物效 应。在此还提供了使用描述的这些组合物治疗心血管病症或失调的方法。当与给予现有技 术的组合物比较时，在此描述的这些组合物将副作用降低到最低限度或将其消除。还提供 了包装的ω-3脂肪酸酯的组合物或药盒，其包含一种或多种单位剂型连同有关使用这些 组合物的说明书。
[0017] 相应地，在至少一个实施例中提供了包含处于大于约2:1到不大于约 3. 4:1 (EPA = DHA)的重量与重量比率的至少一种EPA酯和至少一种DHA酯以及至少一种表 面活性剂的药用组合物，其中所述组合的EPA酯和DHA酯构成按重量计从大约40%到大约 85%的该组合物。在某些这样的实施例中，组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大约50% (wt/ wt)的所述组合物。
[0018] 在至少一个其他实施例中提供了包含处于从大于约2:1到大约3. 4:1(EPA = DHA) 的重量与重量比率的至少一种EPA酯和至少一种DHA酯以及至少一种表面活性剂的药用组 合物，其中所述组合的EPA酯和DHA酯构成按重量计从大约40%到大约85%的该组合物。 在某些这样的实施例中，组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大约50% (wt/wt)的所述组合物。
[0019] 在至少一个其他实施例中提供了包含处于大于2:1到不大于3. 4:1(EPA = DHA)的 重量与重量比率的至少一种EPA酯和至少一种DHA酯以及至少一种表面活性剂的药用组合 物，其中所述组合的EPA酯和DHA酯构成按重量计从大约40%到大约85%的该组合物。在 某些这样的实施例中，组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大约50% (wt/wt)的所述组合物。
[0020] 在至少一个其他实施例中提供了包含处于大于2:1到不大于3. 4:1(EPA = DHA)的 重量与重量比率的至少一种EPA酯和至少一种DHA酯以及至少一种表面活性剂的药用组合 物，其中所述组合的EPA酯和DHA酯构成按重量计从大约40 %到大约85%的该组合物，并 且其中当该组合物与食物一起给予或不与食物一起给予至需要这种给予的人类受试者时， 都基本上没有食物效应。在某些这样的实施例中，组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大约50 % (wt/wt)的所述组合物。
[0021] 在至少一个实施例中，在此描述的这些组合物包含基本上纯的至少一种EPA酯和 /或至少一种DHA酯。
[0022] 在至少一个实施例中，在此描述的这些组合物主要由至少一种EPA酯和/或至少 一种DHA酯组成。
[0023] 在某些实施例中，构成该组合物的该EPA酯和DHA酯的任一者或每一者是乙酯。
[0024] 在某些实施例中，在此描述的这些组合物包含基本上纯的EPA乙酯和/或基本上 纯的DHA乙酯。
[0025] 在某些实施例中，在此描述的这些组合物主要由基本上纯的EPA乙酯和/或基本 上纯的DHA乙酯组成。
[0026] 在某些实施例中，构成该组合物的该EPA酯和该DHA酯的比率是大约2. 4:1 (EPA 酯：DHA酯）。
[0027] 某些实施例要求也包含天然橙油的组合物，该天然橙油占所述组合物的从大约 0. 1%到大约5% (wt/wt)。在包含天然橙油的实施例中，该天然橙油以该组合物的大约 1. 6% (wt/wt)存在。某些其他实施例包含从大约0. 1 %到大约5%的基本上纯的d-柠檬 烯。在包含基本上纯的d-柠檬烯的实施例中，该d-柠檬烯以该组合物的大约I. 5% (wt/ wt)存在。
[0028] 在某些实施例中，在给予至受试者之时，在此描述的这些组合物的药理效应基本 上不受食物效应的影响。
[0029] 在至少一个实施例中，提供了一种药用混合脂肪酸组合物，其中，a)按重 量计至少80 %的该组合物是由处于从1:2到2:1的EPA: DHA重量比的（全顺式 ω-3)-5, 8, 11，14, 17-二十碳五烯酸（EPA)和（全顺式 ω-3)-4, 7, 10, 13, 16, 19-二十二碳 六烯酸（DHA)的组合组成的；b)(全顺式ω-3)-6, 9, 12, 15, 18-二i^一碳五烯酸是以按重 量计至少百分之一的量存在；并且c)提供了至少一种表面活性剂。这些组合物可任选地进 一步包含所述组合物的从大约0. I %到大约5% (wt/wt)的天然橙油或从大约0. I %到大约 5% (wt/wt)的基本上纯的d-朽1檬烯。该天然橙油典型地以所述组合物的大约1.6% (wt/ wt)存在并且d-柠檬烯典型地以该组合物的大约I. 5% (wt/wt)存在。
[0030] 在至少一个实施例中，提供了一种用于治疗或预防多种CVD风险因子的至少 一种的混合脂肪酸组合物，其中a)按重量计至少80%的该组合物是由ω-3脂肪酸 组成的；b)按重量计该组合物的至少80%的总脂肪酸含量是由处于从1:2到2:1的 EPA = DHA重量比的（全顺式ω -3) -5, 8, 11，14, 17-二十碳五烯酸（EPA)和（全顺式 ω-3)-4, 7, 10, 13, 16, 19-二十二碳六烯酸（DHA)的组合组成的，c)除了 EPA和DHA以外的 ω-3脂肪酸以总脂肪酸的按重量计1. 5%的量存在；并且c)提供了至少一种表面活性剂。 这些组合物可任选地进一步包含所述组合物的从大约〇. 1 %到大约5% (wt/wt)的天然橙 油或从大约0.1%到大约5% (wt/wt)的基本上纯的d-朽1檬烯。该天然橙油典型地以所述 组合物的大约1.6% (wt/wt)存在并且d-朽1檬烯典型地以该组合物的大约1.5% (wt/wt) 存在。
[0031] 在至少一个实施例中，提供了一种药用混合脂肪酸组合物，其中，a)按重量 计至少80 %的该组合物是由是由处于从1:2到2:1的EPA: DHA重量比的（全顺式 ω-3)-5, 8, 11，14, 17-二十碳五烯酸（EPA)和（全顺式 ω-3)-4, 7, 10, 13, 16, 19-二十二碳 六烯酸（DHA)的组合组成的，b)按重量计至少3%的该组合物是由除了 EPA和DHA以外具 有18、20、21、或22个碳原子的《-3脂肪酸组成的，并且(：）提供了至少一种表面活性剂。 这些组合物可任选地进一步包含所述组合物的从大约0. 1 %到大约5% (wt/wt)的天然橙 油或从大约0.1%到大约5% (wt/wt)的基本上纯的d-朽1檬烯。该天然橙油典型地以所述 组合物的大约1.6% (wt/wt)存在并且d-朽1檬烯典型地以该组合物的大约1.5% (wt/wt) 存在。
[0032] 在至少一个实施例中，提供了一种药用混合脂肪酸组合物，其中，a)按重量计至 少90%的该组合物是由长链多不饱和ω-3脂肪酸组成的；b)按重量计至少80%的该组合 物是由是由处于从1:1到2:1的EPA = DHA重量比的（全顺式ω-3)-5, 8, 11，14, 17-二十 碳五烯酸（EPA)和（全顺式ω-3)-4, 7, 10, 13, 16, 19-二十二碳六烯酸（DHA)的组合组成 的，其中EPA构成按重量计40 %到60 %的该组合物，并且DHA构成按重量计25 %到45% 的该组合物；c)按重量计至少4. 5%的该组合物是由除了 EPA和DHA以外具有18、20、21、 或22个碳原子的ω-3脂肪酸组成的；d)按重量计从1%到4%的该组合物是由（全顺式 ω-3)-6, 9, 12, 15, 18-二十一碳五烯酸组成的；e)至少一种表面活性剂；和f)该组合物呈 口服剂型形式并且包括包括有效量的药学上可接受的抗氧化剂。这些组合物可任选地进一 步包含所述组合物的从大约〇. 1%到大约5% (wt/wt)的天然橙油或从大约0. 1%到大约 5% (wt/wt)的基本上纯的d-朽1檬烯。该天然橙油典型地以所述组合物的大约1.6% (wt/ wt)存在并且d-柠檬烯典型地以该组合物的大约1.5% (wt/wt)存在。
[0033] 应当注意的是，在所有包含在此描述的组合物的这些实施例中，构成该组合物的 所有成分的总和不超过1〇〇%。
[0034] 在某些实施例中提供了一种包含处于大约3. 5:1到大约5:1的重量与重量比率的 EPA和DHA和至少一种表面活性剂的药用或药物组合物，并且其中该组合物含有按重量计 大于84 %的组合的EPA和DHA。这些组合物可任选地进一步包含所述组合物的从大约0. 1 % 到大约5% (wt/wt)的天然橙油或从大约0. 1%到大约5% (wt/wt)的基本上纯的d-朽1檬 烯。该天然橙油典型地以所述组合物的大约1.6% (wt/wt)存在并且d-柠檬烯典型地以该 组合物的大约I. 5% (wt/wt)存在。
[0035] 某些实施例提供包含按重量计至少大约96%的二十碳五烯酸乙酯（乙基-EPA)、 至少一种表面活性剂、基本上没有二十二碳六烯酸（DHA)或其酯的某些组合物。这些组合 物可任选地进一步包含所述组合物的从大约〇. 1%到大约5% (wt/wt)的天然橙油或从大 约0.1 %到大约5% (wt/wt)的基本上纯的d-朽1檬烯。该天然橙油典型地以所述组合物的 大约1.6% (wt/wt)存在并且d-朽1檬烯典型地以该组合物的大约1.5% (wt/wt)存在。
[0036] 在至少一个实施例中，提供了用于治疗以下失调的方法：代谢综合征、黄斑变性、 ω-3缺乏、认知损害，包括作为结果的手术或外伤性脑损伤（例如像，由于脑震荡）、重性抑 郁、自杀、产后抑郁、炎症、原发性硬化性胆管炎、女性边缘型人格障碍、乳腺癌、非酒精性脂 肪酸肝病，以及用于改善儿童的认知和行为。可以通过向需要这种给药的受试者（典型地， 人类）给予在此描述的这些组合物治疗来这些病症或失调。
[0037] 在至少一个实施例中，提供了用于治疗在需要这样的治疗的受试者中的至少一种 心血管病症或失调的方法，所述方法包括向受试者给予在此描述的包含治疗有效量的ω-3 脂肪酸酯和至少一种表面活性剂的至少一种组合物。
[0038] 在至少一个实施例中提供了用于治疗至少一种心血管病症或失调的方法，例如但 不限于心脏和血管的失调，包括例如高血压、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、短 暂性脑缺血发作、收缩功能障碍、舒张功能障碍、动脉瘤、主动脉夹层、心肌缺血、急性心肌 梗死（AMI)、急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI)、心 绞痛、不稳定型心绞痛（UA)、稳定型心绞痛（SA)、心肌梗死、充血性心力衰竭、扩张性充血 性心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、肺原性心脏病、心律失常、瓣膜性心脏病、心内膜 炎、肺栓塞、静脉血栓形成、周围血管疾病、和外周动脉疾病。该方法包括向需要治疗的受试 者给予治疗有效量的在此描述的组合物。
[0039] 在至少一个实施例中，提供了用于治疗高血压和/或高脂血症的方法。
[0040] 在至少一个其他实施例中，提供了用于治疗高甘油三酯血症的方法。
[0041] 在某些实施例中，在给予在此描述的这些组合物的某些实施例之后大约30天之 内，在给药方案的开始时具有> 150mg TG/dL的血清的人类受试者的血液中的甘油三酯类 (TG)的总量被降低至少20%。
[0042] 在至少一个其他的实施例中，提供了一种用于治疗具有彡150mg TG/dL的血清的 人类受试者的方法，所述方法包括向该人类受试者给予至少一个实施例的包含治疗有效量 的ω-3脂肪酸酯的在此描述的组合物。
[0043] 还提供了其中在此描述的这些组合物被包装在一起作为一个药盒的实施例，该药 盒带有关于怎样使用这些组合物治疗心血管病症或失调的说明书。
[0044] 在某些实施例中，该表面活性剂选自下组，该组的组成为：至少一种非离子型表面 活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、或它们的组合。
[0045] 在某些实施例中，该表面活性剂选自下组，该组的组成为：至少一种阴离子表面活 性剂、至少一种非离子型表面活性剂，和它们的组合。
[0046] 在包含至少一种表面活性剂的某些实施例中，该至少一种表面活性剂具有大约 8. O的亲水-亲油平衡值（HLB)。
[0047] 在包含至少一种表面活性剂的某些实施例中，该表面活性剂可以是选自下组的非 离子型表面活性剂，该组的组成为：至少一种聚山梨酯、至少一种泊洛沙姆、和它们的组合。
[0048] 在某些实施例中，该至少一种表面活性剂包括以该组合物的从大约15% wt/wt到 大约31% wt/wt存在的聚山梨酯。在某些实施例中，该聚山梨酯是聚山梨酯80。
[0049] 在某些其他实施例中，该至少一种表面活性剂包括以该组合物的从大约0. 1 % wt/wt到大约5% wt/wt存在的泊洛沙姆。
[0050] 在某些实施例中，在此描述的这些组合物包含聚山梨酯80和泊洛沙姆普朗尼克F 87 [ (HO (C2H4O) 64 (C3H6O) 37 (C2H4O) 64H]的组合。
[0051] 在某些实施例中，该组合物进一步包括至少一种抗氧化剂。在这样的实施例中，该 至少一种抗氧化剂选自下组，该组的组成为：一种生育酚、一种生育三烯酚、或它们的组合。 在这样的实施例中，该生育酚、生育三烯酚或它们的组合以这些组合物的按重量计从大约 0. 01%到大约5%存在。在某些这样的实施例中，这些生育酚、生育三烯酚或它们的组合可 以大约按重量计这些组合物的 〇. 〇l%、〇. 05%、0. 1%、0. 2%、0. 3%、0. 4%、0. 5%、0. 6%、 0· 7%、0· 8%、0· 9%、1%、1· 5%、2%、2· 5%、3%、3· 5%、4%、4· 5%或5%存在。在某些这样 的实施例中，这些生育酚、生育三烯酚或它们的组合可以这些组合物的按重量计大约〇. 4% 存在。在某些实施例中，该生育酚、生育三烯酚或它们的组合以该组合物的按重量计大约 0. 4%存在。在进一步包括至少一种抗氧化剂的某些实施例中，该抗氧化剂是该组合物的按 重量计大约〇. 4%的生育酚。
[0052] 在某些实施例中，该组合物在一种水性介质中自胶束化（self-micellize)。在某 些其他实施例中，该水性介质是水。在某些其他实施例中，该水性介质具有酸性pH。在某些 其他实施例中，该水性介质是0. IN HCl。
[0053] 在某些实施例中，在此描述的这些组合物在一种水性介质中自胶束化，其中这些 胶束具有从大约1 μ m到大约10 μ m的直径。在某些实施例中，在此描述的这些组合物在一 种具有酸性pH的水性介质中自胶束化，其中这些胶束具有从大约1 μ m到大约10 μ m的直 径。在某些其他实施例中，在此描述的这些组合物在0. IN HCL中自胶束化，其中这些胶束 具有从大约1 μ m到大约10 μ m的直径。在某些实施例中，这些胶束具有大约1、2、3、4、5、6、 7、8、9、或10 μ m的平均直径。
[0054] 在某些实施例中，在此描述的这些组合物可以与食物一起或不与食物一起给予至 需要这样的给予的人类受试者，其中构成这些组合物的这些ω-3脂肪酸酯的生物利用度 基本上不受食物效应的影响。
[0055] 当与给予基本上不含表面活性剂的包含ω-3脂肪酸酯的组合物相比较时，某些 实施例提供将由于给予本披露的组合物所致的至少一种副作用降低至最低限度或将其消 除的组合物。在其他实施例中，这些副作用的非限制性实例包括反流、频繁嗳气、胃食管反 流病（GERD)、胃气胀、肠积气增加、鱼腥味道（fish taste)、鱼腥呼吸（fishy breath)、鱼腥气 味（fish smell)、恶心、腹泻，或它们的组合。
[0056] 在某些实施例中，在此描述的这些组合物包含d-柠檬烯或天然橙油。当与给予基 本上不含d-柠檬烯或天然橙油的包含ω-3脂肪酸酯的组合物相比较时，这样的组合物可 以将由于给予本披露的组合物所致的至少一种副作用降低至最低限度或将其消除。在其他 实施例中，这些副作用的非限制性实例包括反流、频繁嗳气、胃食管反流病（GERD)、胃气胀、 肠积气增加、鱼腥味道（fish taste)、鱼腥呼吸（fishy breath)、鱼腥气味（fish smell)、恶 心、腹泻，或它们的组合。
[0057] 在某些实施例中，当与给予至选自具有从大约155到大约199mg TG/dL的血清、从 大约200到大约499mg TG/dL的血清以及从大约500mg或更高的TG/dL的血清的个体组成 的组的人类受试者时，在此描述的这些组合物将所述受试者的血清TG水平降低至少大约 20%。
[0058] 可以向需要这样的给予的人类受试者给予在此描述的这些组合物的某些实施例， 其中非-ω-3脂肪酸酯降脂剂选自下组，该组的组成为：胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂 /树脂、他汀类药物、烟酸与衍生物、MTP抑制剂、贝特类（fibrates)和CETP抑制剂。
[0059] 在某些实施例中，在此描述的这些组合物在给予所述组合物之后大约30天之内 可以降低在正针对高甘油三酯血症进行治疗的人类受试者的血清中的TG的总量的至少大 约20%，其中该人类受试者在给药方案开始时的血液测量值> 150mg TG/dL血清。
[0060] 在至少一个实施例中，在此描述的这些组合物可以按适当的剂型以口服或肠胃外 方式给予。当以口服方式给予时，在此描述的这些组合物可以典型地但不必需地呈凝胶或 液体胶囊的形式。
[0061] 在某些其他实施例中，提供了用于给予至少大约0. 5g/天的某些实施例的在此描 述的这些组合物的方法，这些组合物包含所述组合物的按重量计从大约40%到大约85% 的处于大于2:1到不大于3. 4:1的比率的至少一种EPA酯和至少一种DHA酯以及至少一种 表面活性剂。典型地但不必需地，该酯为一种乙酯，并且该至少一种表面活性剂是聚山梨酯 80、普朗尼克F87或它们的组合。在某些这样的实施例中，组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成 大约50% (wt/wt)的所述组合物。任选地，该组合物可以进一步包含基本上纯的d-朽1檬烯 或天然橙油。
[0062] 在某些其他实施例中，提供了用于给予至少大约4g/天的某些实施例的在此描述 的这些组合物的方法,这些组合物包含二十碳五烯酸乙酯（乙基EPA)、至少一种表面活性 齐U，并且基本上没有二十二碳六烯酸（DHA)，其中乙基EPA构成按重量计至少大约96 %的该 组合物中的总ω-3脂肪酸酯。在某些实施例中，这样的组合物可以进一步包含天然橙油或 基本上纯的d-柠檬烯。
[0063] 某些实施例提供在此描述的这些组合物在用于治疗心血管疾病或失调的药剂的 制造中的用途。在某些实施例中，该心血管疾病或失调是高脂血症。在某些其他实施例中， 该心血管疾病或失调是高胆固醇血症。在某些实施例中，该心血管疾病或失调是高甘油三 酯血症。
[0064] 某些实施例提供在此描述的这些组合物在用于治疗心血管疾病或失调的药剂的 制造中的用途。在某些实施例中，该心血管疾病或失调是高脂血症。在某些其他实施例中， 该心血管疾病或失调是高胆固醇血症。在某些实施例中，该心血管疾病或失调是高甘油三 酯血症。
[0065] 在某些实施例中，在给予某些实施例之后大约四小时之内，给予在此描述的这些 组合物提供在人类受试者中的血清浓度为至少大约20nmol/mL的组合的至少一种EPA酯和 至少一种DHA酯。
[0066] 还提供了包含作为一种或多种单位剂型的这些ω-3脂肪酸酯的组合物连同有关 使用这些剂型的说明书的药盒。在某些实施例中，在此描述的这些剂型可以与关于使用这 些剂型的说明书一起包装为泡罩包装或包装在瓶子中。例如，这些说明书可以提供为一种 包装说明书或者直接地为附着到该泡罩包装、瓶子或二级包装上的标签，在该二级包装中 具有提供给人类受试者的泡罩包装或瓶子。这些说明书可以包括，例如给药频率、剂型与食 物一起或不与食物一起给予、构成这些剂型的活性成分、以及将受益于给予这些剂型的心 血管病症或失调。
[0067] 在某些实施例中提供了这样的药盒，其中包含在此描述的这些组合物的某些剂型 可以与其他非-ω-3脂肪酸酯降脂剂一起包装。这种或这些药盒包含某些实施例的在此描 述的这些组合物的一种或多种单位剂型，连同包含非-ω-3脂肪酸酯降脂剂的一种或多种 单位剂型，以及关于使用这些剂型的说明书。
[0068] 某些实施例提供用于治疗和/或预防CVD的包含在此描述的这些组合物的一种或 多种功能食品。
[0069] 某些实施例提供了通过给予包含在此描述的这些组合物的功能食品用于治疗CVD 的方法。
[0070] 某些实施例提供了包含在此描述的这些组合物的一种或多种功能食品，以及治疗 人类受试者中的高甘油三脂血症的方法。

【专利附图】

【附图说明】
[0071] 图1描绘了一个实施例的显微照片。制备了如在此所述的包含胶束的组合 物，将其加在载玻片和盖玻片之间，用尼康型三目头Spot RT3数字相机（Nikon Model Trinocular Head and a Spot RT3digital camera)在40X放大倍数下观察，并测量若干代 表性胶束的直径。
[0072] 图2显示了用于制造在此描述的这些组合物的一个实施例的过程的示意流程图。
[0073] 图3显示了用于制造凝胶块的过程的示意流程图，该凝胶块用于包封在此描述的 这些组合物的一个实施例。
[0074] 图4显示了用于制造一种剂型的包封过程的示意流程图，该剂型包含在此描述的 这些组合物的一个实施例。

【具体实施方式】
[0075] 在此以不同水平的详情描述了本发明的某些方面、方式、实施例、变化和特征，以 便提供有关包含ω-3脂肪酸酯的组合物的实施例、以及有关使用这样的含有高浓度ω-3 脂肪酸酯的组合物的方法的进一步理解。在某些实施例中，EPA酯和DHA酯是以特定重量 比和相对量存在的。如所提及的，这些组合物对CVD的某些风险因子具有有益作用，包括血 清甘油三酯和血清胆固醇的降低。
[0076] 定义
[0077] 如在此使用的，术语"组合物"或"制剂"包括包括治疗性组合物和膳食组合物，包 括但不限于，膳食补充剂、营养保健品制剂、或药物制剂。此外，术语组合物、膳食补充剂、营 养保健品制剂、和药物制剂在此可互换地使用。
[0078] 如在此使用的，术语"EPA"在内地是指（5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)_二十 碳-5, 8, 11，14, 17-戊烯酸或其衍生物，包括烷基酯，例如像乙酯。
[0079] 如在此使用的，术语"DHA"在内地是指（4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z) -二十二 碳-4, 7, 10, 13, 16, 19-六烯酸或其衍生物，包括烷基酯，例如像乙酯。
[0080] 如在此使用的，术语"胶束"（多个胶束、胶粒或分子团）是指已经被装配成大致球 形的核/壳结构并且悬浮在水相中的分子聚集体。在水溶液中的典型胶束形成具有亲水性 "头"区的聚集体，这些亲水性"头"区域与周围的溶剂接触和/或与一种或多种表面活性剂 的极性区接触，从而将疏水区隔离在胶束的中心。胶束在形状上大致呈球形。
[0081] 如在此使用的术语"自胶束化"是指其中在水性介质中形成胶束而不需要引入能 量（包括搅拌或剪切）的过程。
[0082] 如在此使用的，术语"水性介质"是指包含水的任何溶液或悬浮液，例如包括但不 限于，水本身；磷酸盐缓冲盐水（PH7. 4)、雪碧（Sprite)、苹果汁、G-2水果混合饮料、和巧克 力奶。在某些实施例中，水性介质包括具有酸性pH的至少一种流体。在某些其他实施例 中，水性介质包括生物流体，例如像，但不限于胃酸。在其他实施例中，该水性介质包括含有 0. IN HCl的模拟胃酸。
[0083] 如在此使用的，术语"游离脂肪酸"是指已经被修饰或没有附接任何其他基团的一 种或多种多不饱和脂肪酸。
[0084] 如在此使用的，术语"酯"是指在多不饱和脂肪酸分子的羧酸基团中的氢被另一 个取代基置换。典型的酯对于本领域的技术人员是已知的，其论述由希古契（Higuchi) T等人，"作为递送系统的药物前体"（Pro-drugs as Novel Delivery Systems),第 14卷，A. C.S.学术讨论会丛刊（Symposium Series)，"药物设计中的生物可逆性载 体"（Bioreversible Carriers in Drug Design)，编辑爱德华（Edward)B.罗氏（Roche), "美国药学会"(Amer. Pharma. Assoc·)，帕加蒙出版社（Pergamon Press) (1987)，和"有机化 学中的保护基团"(Protective Groups in Organic Chemistry)，麦欧米（McOmie)编辑，普 莱南出版公司（Plenum Press)，纽约（1973)提供，各自通过引用以其全文结合在此。普通 的醋的实例包括甲基醋、乙基醋、二氣乙基醋、丙基醋、丁基醋、戊基醋、叔丁基醋、节基醋、 硝基苄基酯、甲氧苄基酯、二苯甲基酯、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯。
[0085] 如在此使用的，术语"甘油单酯"是指通过酯键与甘油分子共价键合的脂肪酸链， 例如DHA或EPA分子。如在此使用的，术语"甘油二酯"是指通过酯键与甘油分子共价键合 的脂肪酸链，例如DHA或EPA，其中该甘油分子进一步通过一个另外的酯键与一个另外的脂 肪酸链键合，该脂肪酸链可以是或可以不是DHA或EPA。如在此使用的，术语"甘油三酯"是 指通过酯键与甘油分子共价键合的脂肪酸链，例如DHA或EPA，其中该甘油分子进一步通过 两个另外的酯键与两个另外的脂肪酸链键合，这两个脂肪酸链的任一者或两者可以是或可 以不是DHA或EPA。
[0086] 如在此使用的，术语"萜"是指由许多种植物尤其是针叶树产生的大类型且多样的 有机化合物。当萜被化学修饰时，例如通过氧化或碳骨架的重排，产生的化合物通常被称为 "萜类化合物"（例如，香芹酮）。萜和萜类化合物是许多类型植物和花卉的精油的主要成 分。
[0087] 如在此使用的，术语" α -生育酚"、"生育酚"和"维生素 E"各自是指一组生育酚 和生育三烯酚，为具有抗氧化特性的脂溶性维生素。
[0088] 如在此使用的，术语"抗氧化剂"是指能够抑制其他分子氧化的分子。氧化是从一 种物质传输电子或氢到一种氧化剂上的化学反应。氧化反应可以产生自由基。进而，这些 自由基可以启动链反应。当链反应在细胞中发生时，它可以引起细胞的损伤或死亡。抗氧 化剂通过去除自由基中间体而终止这些链反应，并抑制其他氧化反应。它们通过自身被氧 化而如此起作用，因此抗氧化剂常常是还原剂，例如硫醇、抗坏血酸、或多酚类。示例性的抗 氧化剂包括迷迭香油、抗坏血酸（维生素 C)、谷胱甘肽、硫辛酸、尿酸、胡萝卜素类、褪黑激 素、泛醇（辅酶Q)、α -生育酚（维生素 E)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基 甲苯、硫代甘油、和焦亚硫酸钾。
[0089] 如在此使用的，药学上可接受的"载体"是指任何适合作为用于将分子或组合物递 送到适合的体内吸收部位的媒介物的物质。这样的载体的实例包括但不限于，水、磷酸盐缓 冲盐水（PBS)、林格氏溶液、葡萄糖溶液、含血清的溶液、汉克斯溶液和其他含水的生理平衡 溶液。
[0090] 如在此使用的，药学上可接受的"防腐剂"包括但不限于，山梨酸钾、尼泊金甲酯、 尼泊金丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯例如尼泊金丁酯，醇类例如乙醇、苯甲 醇，酚类化合物例如苯酚，或者季铵化合物例如苯扎氯铵。
[0091] 如在此使用的，"着色剂"对组合物或剂型提供了着色。这样的着色剂包括食品级 染料。
[0092] 如在此使用的，术语"受试者"是指哺乳动物，包括但不限于狗、猫、马、母牛、猪、 绵羊、山羊、鸡、啮齿动物、灵长类或人类。受试者包括动物，例如家庭宠物（例如，狗、猫等 等）、农业牲畜受试者（例如，母牛、马、猪、鸡等等）、实验室受试者（例如，小鼠、大鼠、兔等 等），但不限于此。人类受试者可以是儿科受试者、成人受试者、或者老年受试者。人类受试 者可以是任一性别。
[0093] 如在此使用的，术语"心血管疾病"和"心血管病症"包括包括心脏和血管的失调， 例如包括高血压、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、收缩功 能障碍、舒张功能障碍、动脉瘤、主动脉夹层、心肌缺血、急性心肌梗死（AMI)、急性ST段抬 高型心肌梗死（STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI)、心绞痛、不稳定型心绞痛 (UA)、稳定型心绞痛（SA)、心肌梗死、充血性心力衰竭、扩张性充血性心肌病、肥厚型心肌 病、限制型心肌病、肺原性心脏病、心律失常、瓣膜性心脏病、心内膜炎、肺栓塞、静脉血栓形 成、周围血管疾病、和外周动脉疾病。
[0094] 例如，高甘油三酯血症，是一种与心血管疾病有关的病症，其中甘油三酯的空腹血 清浓度为> 150mg/dL。血液浓度可以从200mg/dL的中度高水平上升到500mg/dL，或者在 严重病例中上升到500mg/dL以上。美国心脏协会（American Heart Association)将甘油 三酯浓度分类为"正常"（低于150mg/dL)、"升高"（150到199mg/dL)、"高"（200到499mg/ dL)、和"很高"（500mg/dL以上）。对于技术从业者明显的是，高甘油三酯血症的分类可以 在国家与国家之间变化。例如，加拿大和欧洲指南推荐小于I. 7mmol/L的空腹血清甘油三 酯为"令人希望的"，从1. 7到2. 2mmol/L为"边界高"，并且2. 3到5. 6mmol/L为"高"，且 5. 6mmol/L为"非常高"。技术从业者还将理解的是，构成升高的血清甘油三酯水平可以基 于年龄和性别而变化。
[0095] 如在此使用的，如在一些在此的实施例中描述的"有效量"或"治疗有效量"的组 合物可以是足以实现所希望的治疗作用和/或预防作用的量，例如，产生与正在被治疗的 疾病相关联的症状的预防或减少。向受试者，尤其是需要该组合物的受试者给予的组合物 的量可取决于疾病的类型和严重性并取决于个体的特征（例如整体健康状况、年龄、性别、 体重和对药物的耐受性）而变化。本领域的技术人员能够根据这些和其他因素确定适当的 剂型。典型地，有效量的在此描述的这些组合物可以足以实现治疗效果或预防效果。
[0096] 如在此使用的术语"剂量单位"、"单位剂量"、和"剂量单元"是指含有有效量的适 合于单次给药以提供或促成治疗效果的活性成分的组合物的一部分。这样的剂量单位可以 每天给予一次到多次（即，1到大约10,1到8,1到6,1到4或1到2次），或者引出治疗反 应所需要的多次。
[0097] 如在此使用的术语"食物效应"是指，当所述物质或其组合物，例如片剂、胶囊剂或 液体以口服方式与食物同时或在进食状态下给予至受试者时，该活性物质的AUC(曲线下 面积）、Cmax (最大血浆浓度）、和/或Tmax (达到最大浓度的时间）相比于在禁食状态下给予 相同的组合物时的同一项值的相对差。该食物效应，F，被计算为：
[0098] F = (Y进食-Y禁食）/Y禁食
[0099] 其中Y进食和Y禁食为分别在进食状态和禁食状态下的AUC、Cmax、或T max的发现值。通 常当F>1时，建立食物效应F。
[0100] -般而言，术语"AUC"或"血浆浓度-时间曲线下面积"与给予单剂量之后的体循 环中可测量的活性物质的总量有关。AUC是在给定时期中在体循环中的活性物质的聚集量 的数学和视觉表示。在AUC方面的变化不一定必然反映被吸收的活性物质的总量的变化， 但是可以反映在分布、代谢和排泄动力学方面的改变。相应地，如在此使用的术语AUC是指 在此描述的这些组合物的单剂量给予之后在体循环中的可测量的ω-3脂肪酸的总量。
[0101] 术语"Tmax "或"峰浓度时间"是指在给予单剂量之后达到血浆峰浓度所需要的时 期。相应地，如在此使用的术语Tmax是指给予单剂量的在此描述的任何这些组合物之后达 到ω-3脂肪酸酯的血浆峰浓度所需要的时期。
[0102] 术语"C_"或"峰浓度"是在血浆中达到的活性物质的最高浓度。相应地，如在此 使用的术语C max是指给予单剂量的在此描述的任何这些组合物之后ω-3脂肪酸酯的最大 浓度。
[0103] 如在此使用的术语"基本上不受食物效应的影响"或"基本上没有食物效应"是指 在任何在此描述的这些组合物的口服给药之后食物对吸收的影响基本消除（例如，F大约 为〇)。换言之，如通过对数转换的AUC所测量的这些ω-3脂肪酸酯的生物利用度基本上是 相同的，而不论在此描述的这些组合物是与食物一起给予还是不与食物一起给予。在某些 实施例中，给予在此描述的这些组合物的药理效应基本上不受食物效应的影响。
[0104] 如在此使用的术语"降低的食物效应"，如在此使用的，是指在口服给予所描述的 任何这些组合物之后食物对吸收的影响的显著降低。在某些实施例中，在此描述的这些组 合物具有降低的食物效应。
[0105] 如在此使用的术语"与食物同时给予"或"在进食状态下给予"是指从大约餐前30 分钟到大约餐后1小时给予。
[0106] 如在此描述的医学病症的治疗或预防的各种方式旨在表示"基本的"或"基本上"， 包括总的治疗或预防，但是次于总的治疗或预防，并且，其中实现某种生物学或医学上有关 的结果。需要治疗的受试者，例如人类受试者，是指需要治疗所定义的疾病状态或需要这种 疾病状态的预防性治疗（即，预防）的受试者。
[0107] 如在此使用的术语"大约"或"大致"表示由本领域的普通技术人员确定的特定值 在可接受的误差范围之内，这将部分地取决于该值是怎样测定或确定的，即，受到测量系统 的限制。在本申请和权利要求中描述特定值的情况下，除非另外说明，术语"大约"表示该 特定值在可接受的误差范围之内。
[0108] 术语"活性物质"、"活性成分"、"活性剂"或"药学活性成分"表示旨在供给药理活 性或另外地在诊断、治愈、缓和、治疗或预防疾病中具有直接作用，或者在恢复、矫正或改变 受试者的生理功能中具有直接作用的化学实体。
[0109] 如在此使用的术语"功能食品"表示用任何在此描述的这些组合物进行强化或增 强的任何可食用的或可饮用的食品或膳食成分（例如，汁液、奶、酸奶、奶油、人造黄油、烘 焙产品）。功能食品可以是，例如固体、液体、半固体，或它们的组合。术语"功能食品"还涵 盖可食用和可饮用的营养补充剂。
[0110] 如在此使用的术语"亲水-亲油平衡"或"HLB"是指一种物质或组合物对于水相 和油相的相对亲和力。HLB值可以根据本领域的普通技术人员已知的方法和方程式进行计 算，例如在美国专利5, 585, 192中描述的那些。物质或组合物通常具有大约6到大约20的 平均HLB。可以在提供的许多种公式或实验方法中（例如在美国专利5, 585, 192中）确定 亲水-亲油平衡值。
[0111] 如在此使用的术语"基本上纯的"表示至少90%纯的。
[0112] 药用组合物
[0113] 在至少一个实施例中，提供了一种组合物，其中该组合物包含至少一种ω-3脂肪 酸酯、至少一种表面活性剂，并且其中当与一种水性介质接触时，该组合物自胶束化。在某 些实施例中，所述至少一种ω -3脂肪酸酯构成从大约40% (wt/wt)到大约85% (wt/wt) 的该组合物。在某些实施例中，该至少一种ω-3脂肪酸酯构成大约40%、45%、50%、55%、 60%、65%、70%、75%、80%或 85% (wt/wt)的该组合物。
[0114] 在某些实施例中，在此描述的这些组合物在0. IN HCl中自胶束化。人们公认0. IN HCl (模拟胃液）用作胃内容物酸度的代用品。相应地，不受理论的限制，人们认为在此描述 的这些组合物可以在胃或小肠中原位自胶束化。在某些实施例中，当与食物一起给予或不 与食物一起给予时，在此描述的这些组合物通过肠道更高效且有效地递送ω-3脂肪酸酯。
[0115] 某些实施例要求使用ω-3脂肪酸酯。相应地，在一个方面，提供了一种组合物，该 组合物包含至少一种（5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ，17Ζ)-二十碳-5, 8, 11，14, 17-五烯酸（EPA)酯；或 至少一种（4Ζ，7Ζ，10Ζ，13Ζ，16Ζ，19Ζ)-二十二碳-4, 7, 10, 13, 16, 19-六烯酸（DHA)酯；或其 组合，其中该组合物具有大于2. 0:1. 0到不大于3. 4:1. 0的EPA酯和DHA酯比率并且基本 上不含除了所述ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。在某些实施例中，在所述组合物中的这些 ω-3脂肪酸酯包括ω-3脂肪酸乙酯。在某些实施例中，EPA酯和DHA酯构成从至少大约 40%到大约95% (wt/wt)的该组合物中的这些总ω-3脂肪酸酯。在某些实施例中，EPA酯 和 DHA 酯构成大约 40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或 95% (wt/wt)的该组合物中的这些总ω-3脂肪酸酯。
[0116] 已经发现，包含具有大于2. 0:1.0到不大于3. 4:1.0的比率的 烷基（52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯酸酯与烷基 (4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4, 7, 10, 13, 16, 19-六烯酸酯（EPA = DHA)的 ω-3 月旨 肪酸酯的组合物对于降低血清中的TG浓度是有效的。在某些实施例中，EPA酯和DHA酯 构成至少40 %的该组合物中的这些总ω -3脂肪酸酯。在某些实施例中，EPA酯和DHA酯 构成大约40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%的该组 合物中的这些总ω-3脂肪酸酯。还已经发现，具有包括比率大于大约2. 0:1.0到不大于 3.4:1.0(EPA:DHA酯）的ω-3脂肪酸酯的组合物可以被与一种或多种表面活性剂一起配 制，以产生在水性介质中自胶束化的组合物。这些胶束通常呈均匀的球形并且是稳定的， 保证这些ω-3脂肪酸酯的吸收基本上没有任何食物效应。根据在此描述的这些组合物在 0. IN HCl中自胶束化的观察，人们认为在此描述的这些组合物也将在胃或小肠中自胶束 化。在某些实施例中，这样的组合物为ω-3脂肪酸酯提供了有益的药物递送分布图。
[0117] 在某些实施例中，在此描述的包含EPA酯和DHA酯的这些组合物消除了许多 常常与给予ω-3脂肪酸酯相关联的副作用。因而，在此描述的包含EPA酯和DHA酯的 这些组合物没有不良气味，和/或产生令人不愉快的余味，和/或在患者中引起嗳气。 在另一方面，提供了一种组合物，该组合物包含至少一种（5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ，17Ζ)-二十 碳-5, 8, 11，14, 17-五烯酸（EPA)酯；或至少一种（4Ζ，7Ζ，10Ζ，13Ζ，16Ζ，19Ζ)-二十二 碳-4, 7, 10, 13, 16, 19-六烯酸（DHA)酯；或其组合，其中该组合物具有大于大约2.0:1.0 到不大于大约3. 4:1. 0的EPA酯和DHA酯的比率，以及至少一种表面活性剂；其中所述EPA 酯、DHA酯、或其组合构成所述组合物中的ω-3脂肪酸酯的总量的至少40%。在某些实施 例中，在所述组合物中的这些ω-3脂肪酸酯包括ω-3脂肪酸酯。在某些实施例中，EPA酯 和DHA酯构成至少从大约40 %到大约95 %的该组合物中的总ω -3脂肪酸酯。相应地，在某 些实施例中，EPA 酯和 DHA 酯构成大约 40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、 85 %、90 %、或95 %的该组合物中的这些总ω -3脂肪酸酯。
[0118] 在某些实施例中，EPA脂肪酸酯与DHA酯的比率是从大于2. 0:1. 0到不大于 3. 4:1. 0。在某些实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2. 0:1到大约3. 4:1. 0。在其他 实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2. 0:1. 0到大约3. 0:1. 0。在其他实施例中，EPA 酯与DHA酯的比率是从大约2. 0:1. 0到大约2. 7:1. 0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的 比率是从大约2. 0:1. 0到大约2. 5:1. 0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约 2. 0:1. 0到大约2. 4:1. 0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2. I: I. 0到大 约2. 3:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2. 1:1.0到大约2. 2:1.0。 在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是大约2. 4:1. 0。
[0119] 在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2.0:1.0。在 某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2. 1:1.0。在某些实施例 中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2. 15:1.0。在某些实施例中，在所 述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2. 2:1. 0。在某些实施例中，在所述组合物 中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2. 3:1. 0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与 DHA酯的所述比率是大约2. 4:1. 0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所 述比率是大约2. 5:1. 0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大 约2. 6:1. 0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2. 7:1. 0。 在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2. 8:1. 0。在某些实施 例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2. 9:1. 0。在某些实施例中，在所 述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约3. 0:1. 0。在某些实施例中，在所述组合物 中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约3. 1:1.0.在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与 DHA酯的所述比率是大约3. 2:1. 0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所 述比率是大约3. 3:1. 0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大 约 3. 4: L 0。
[0120] 在某些实施例中，在此描述的这些组合物包含选自下述项的至少之一的ω-3 脂肪酸酯：十六碳三烯酸（"ΗΤΑ"或16 :3(η-3)，或全顺式-7, 10, 13-十六碳三烯 酸）、a-亚麻酸（"ALA"或18:3(η-3)，或全顺式-9, 12, 15-十八碳三烯酸）、十八碳 四烯酸（"SDA"或18:4(η-3)或全顺式_6,9，12，15_十八碳四烯酸）、二十碳三烯酸 ("ETE"或20 :3(n-3)或全顺式-ll，14，17-二十碳三烯酸）、二十碳四烯酸（"ETA" 或20:4(η-3)、或全顺式-8, 11，14, 17-二十碳四烯酸）、二十碳五烯酸（"ΕΡΑ"或 20:5〇1-3)或全顺式-5,8，11，14，17-二十碳五烯酸）、二十一碳五烯酸（"即4"或 21:5 (η-3)或全顺式-6, 9, 12, 15, 18-二十一碳五烯酸）、二十二碳五烯酸（"DPA"， 或鱼酸或22:5(η-3)或全顺式-7, 10, 13, 16, 19-二十二碳五烯酸）；二十二碳六烯酸 ("DHA"或22:6 (η-3)或全顺式-4, 7, 10, 13, 16, 19-二十二碳六烯酸）、二十四碳五烯 酸（24:5〇1-3)或全顺式-9，12，15，18,21-二十四碳五烯酸）、二十四碳六烯酸（尼生酸 或24 :6(η-3)或全顺式-6, 9, 12, 15, 18, 21-二十四碳六烯酸。在此处提供的某些实施 例中，这些酯包括（5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ，17Ζ)-二十碳_5,8, 11，14, 17-五烯酸（EPA)的酯、 (4Ζ，7Ζ，10Ζ，13Ζ，16Ζ，19Ζ)-二十二碳-4, 7, 10, 13, 16, 19-六烯酸（DHA)的酯，或它们的组 合。在某些实施例中，这些酯是乙酯。在某些实施例中，这些酯是单一的ω-3脂肪酸酯。在 某些实施例中，这些酯是不同的ω-3脂肪酸酯的组合，例如在此叙述的那些。在某些实施 例中，还可以存在其他脂肪酸或膳食油类。
[0121] 在某些实施例中，所述ω-3脂肪酸酯（一种或多种）构成大约40% (wt/wt)的 所述组合物。在某些实施例中，所述ω-3脂肪酸酯（一种或多种）构成大约45% (wt/wt) 的所述组合物。在某些实施例中，所述ω-3脂肪酸酯（一种或多种）构成大约50% (wt/ wt)的所述组合物。在其他实施例中，所述ω-3脂肪酸酯（一种或多种）构成大约55% (wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，所述ω-3脂肪酸酯（一种或多种）构成大约 60% (wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，所述ω-3脂肪酸酯（一种或多种）构成大 约65% (wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，所述ω-3脂肪酸酯（一种或多种）构 成大约70% (wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，所述ω-3脂肪酸酯（一种或多种） 构成大约75% (wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，该ω-3脂肪酸酯（一种或多种） 构成大约80% (wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，该ω-3脂肪酸酯（一种或多种） 构成大约85% (wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，该ω-3脂肪酸酯（一种或多种） 构成大约90% (wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，该ω-3脂肪酸酯（一种或多种） 构成大约95% (wt/wt)的所述组合物。
[0122] 在某些实施例中，这些组合物包括药用组合物，该药用组合物包含选自下组的第 一 ω-3脂肪酸酯，该组的组成为：十六碳三烯酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯 酸、二十碳五烯酸、二^^一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、 二十四碳六烯酸的酯，或它们的组合；和选自下组的第二ω-3脂肪酸酯，该组的组成为： 十六碳三烯酸、α -亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸、 二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸的酯，或它们的组合， 以及至少一种表面活性剂。有待选择的第一和第二ω-3脂肪酸酯将是不同的。该第一和 第二ω-3脂肪酸酯的比率应该是从大于2:1到不大于3.4:1(第一 ω-3脂肪酸酯：第二 ω-3脂肪酸酯）。典型地，该第一与第二ω-3脂肪酸酯的比率是大约2.4:1。组合的该第 一和第二ω-3脂肪酸酯构成从大约40%到大约85% (wt/wt)的该组合物。在某些实施 例中，组合的该第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约40% (wt/wt)的该组合物。在某 些实施例中，组合的该第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约45% (wt/wt)的该组合物。 在某些实施例中，组合的该第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约50% (wt/wt)的该组 合物。在某些实施例中，组合的该第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约55% (wt/wt) 的该组合物。在某些实施例中，组合的第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约60% (wt/ wt)的该组合物。在某些实施例中，组合的该第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约65% (wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，组合的该第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约 70% (wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，组合的第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大 约75% (wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，组合的第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至 少大约80% (wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，组合的第一和第二ω-3脂肪酸酯构 成至少大约85% (wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，这些混合ω-3脂肪酸酯组合物 基本上不含除了所述ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。这些混合ω-3脂肪酸酯组合物可以 进一步包含至少一种萜和/或至少一种抗氧化剂。该萜典型地是基本上纯的d-柠檬烯，并 且以所述组合物的从大约0.1%到大约5% (wt/wt)的量存在。任选地，该组合物还可以进 一步包含所述组合物的从大约0.1%到大约5% (wt/wt)的天然橙油。该至少一种表面活 性剂可以是在此描述的这些表面活性剂的任何一种或多种，但是典型地是一种聚山梨酯和 /或一种泊洛沙姆，例如像，聚山梨酯80和普朗尼克F87。该表面活性剂以该组合物的从大 约15%到大约31% (wt/wt)的量存在。该抗氧化剂（一种或多种）适合用于在这些混合 的ω-3脂肪酸酯组合物中使用，包括但不限于生育酚类和/或生育三烯酚类，并且以该组 合物的从大约0.01%到大约5% (wt/wt)的量存在。在某些这样的实施例中，这些生育酚 和/或生育三烯酚可以大约按重量计这些组合物的〇. 〇l%、〇. 05%、0. 1%、0. 2%、0. 3%、 0· 4%、0· 5%、0· 6%、0· 7%、0· 8%、0· 9%、1%、1· 5%、2%、2· 5%、3%、3· 5%、4%、4· 5%或 5%存在。在某些这样的实施例中，该抗氧化剂是一种以大约按重量计该组合物的0. 4%的 量存在的生育酚。
[0123] 在某些实施例中，这些组合物包含ω-3脂肪酸酯，例如一种乙基酯，一种或多种 表面活性剂。在某些实施例中，所述表面活性剂选自下组，该组的组成为：非离子型表面活 性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、或它们的组合。在一些 实施例中，这些组合物包括一种或多种非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂通常具 有疏水基团和反应性氢原子，例如脂肪醇类、酸类、酰胺类和烷基酚类，带有环氧烷烃尤其 是单独的环氧乙烷或者与环氧丙烷的组合。非离子型表面活性剂化合物的实例包括但不限 于聚乙二醇脱水山梨糖醇烷基酯、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、乙二醇脂肪酸酯、聚 (乙二醇）脂肪酸酯、脂肪酸丙二醇酯、聚（丙二醇）脂肪酸酯、乙二醇脂肪酸酯、三羟甲基 丙烷脂肪酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、葡萄糖苷衍生物、甘油烷基醚脂肪酸酯、三羟甲基丙烷 氧乙烯烷基醚、脂肪酸酰胺、烷醇胺、烷基胺氧化物、羊毛脂及其衍生物、蓖麻油衍生物、硬 化蓖麻油衍生物、留醇及其衍生物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基烯丙醚、聚氧乙烯烷基 胺、聚氧乙烯脂肪酰胺、聚氧乙烯烷基醇酰胺、聚氧乙烯二乙醇胺脂肪酸酯、聚氧乙烯三羟 甲基丙烷脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙 烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯多元醇醚、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂 肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯，或它们 的组合。
[0124] 在某些实施例中，这些表面活性剂包括聚乙二醇脱水山梨糖醇烷基酯、聚乙二醇 和聚丙二醇的嵌段共聚物、或它们的组合。
[0125] 聚乙二醇脱水山梨糖醇烷基酯的实例典型地是括聚山梨酯类。聚山梨酯是一类用 脂肪酸酯化衍生自聚乙二醇化脱水山梨糖醇（山梨糖醇的一种衍生物）的油性液体。聚 山梨酯的通用商品名包括吐温?。例如，吐温-20、吐温-60和吐温-80可获自阿克苏诺贝 尔（AkzoNobel)(斯特拉温斯基兰（Strawinskylaan) 2555 1077 ZZ，阿姆斯特丹，荷兰）。 示例性的聚山梨酯包括聚山梨酯20(聚氧乙烯（20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯）、聚山梨酯 40 (聚氧乙烯（20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯）、聚山梨酯60 (聚氧乙烯（20)脱水山梨糖醇 单硬脂酸酯）、和聚山梨酯80(聚氧乙烯（20)脱水山梨糖醇单油酸酯）。
[0126] 聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物的实例包括泊洛沙姆。泊洛沙姆是由中部疏水 的聚氧丙烯（多（丙烯氧化物））链侧面连接两个亲水的聚氧乙烯（多（氧化乙烯））链构 成的非离子型三嵌段共聚物。某些泊洛沙姆，例如在此列出的那些，还通过商品名普朗尼 克㊣为人所知，其可获自供应商例如巴斯夫公司（BASF AG(路德维希港（Ludwigshafen)， 德国）。由于聚合物嵌段的长度可以定制，存在许多不同的具有稍微不同特性的泊洛沙姆。 其他示例性的普朗尼克泊洛沙姆包括但不限于：普朗尼克? 10R5、普朗尼克? 17R2、普朗 尼克? 17R4、普朗尼克? 25R2、普朗尼克? 25R4、普朗尼克? 31R1、普朗尼克? F 108浇 铸固体表面活性剂（CastSolid Surfacta)、普朗尼克? F 108NF、普朗尼克? F 108锭剂 (Pastille)、普朗尼克? F 108普里尔（Prill)、普朗尼克? F 108NF普里尔（Prill)泊洛 沙姆338、普朗尼克? F 127、普朗尼克? F 127普里尔（Prill)、普朗尼克? F 127NF、普 朗尼克? F 127NF 500BHT普里尔（Prill)、普朗尼克? F 127NF普里尔（Prill)泊洛沙姆 407、普朗尼克? F 38、普朗尼*?F38锭剂（Pastille)、普朗尼克? F 68、普朗尼克? F 68 锭剂（Pastille)、普朗尼克? F 68LF锭剂（Pastille)、普朗尼克? F 68NF、普朗尼克? F 68NF普里尔（Prill)泊洛沙姆188、普朗尼克? F 68普里尔（Prill)、普朗尼克? F 68普 里尔（Prill)、普朗尼克? F 77、普朗尼克? F 77微锭剂（Micropastille)、普朗尼克? F 87、普朗尼*?F 87NF、普朗尼*?F 87NF普里尔（Prill)泊洛沙姆237、普朗尼*?F 87 普里尔（Prill)、普朗尼克? F 88、普朗尼*?F88锭剂（Pastille)、普朗尼克? F 88普里 尔（Prill)、普朗尼克? F 98、普朗尼克? F 88普里尔（Prill)、普朗尼克? F 98、普朗尼克 ? F 98普里尔（Prill)、普朗尼克? L 10、普朗尼克? L 101、普朗尼克? L 121、普朗尼克 ?L 31、普朗尼克? L 35、普朗尼克? L 43、普朗尼克? L 44、普朗尼克? L 61、普朗尼克 ?L 62、普朗尼*?L 62LF、普朗尼*?L 62D、普朗尼*?L 64、普朗尼*?L 81、普朗尼 克? L 92、普朗尼克? L44NF INH表面活性剂泊洛沙姆124、普朗尼克? N 3、普朗尼克? P 103、普朗尼克? P 104、普朗尼克? P 105、普朗尼*?P123表面活性剂、普朗尼克? P 65、 普朗尼克? P 84、普朗尼克? P 85、或它们的组合。
[0127] 在某些实施例中，该组合物包含从大约15% (wt/wt)到大约31% (wt/wt)的聚山 梨酯。在某些实施例中，所述聚山梨酯是聚山梨酯80。在其他实施例中，该组合物包含从 大约0. 5% (wt/wt)到大约5% (wt/wt)的泊洛沙姆。在某些实施例中，该聚山梨酯是聚山 梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80或其组合，并且该泊洛沙姆是普朗尼克F 87、普朗尼克 L61、普朗尼克F 127,或其组合。在一些实施例中，该组合物包含量为从大约50% (wt/wt) 到大约80% (wt/wt)的ω-3脂肪酸酯，例如乙酯；从大约15% (wt/wt)到大约99% (wt/ wt)的聚山梨酯；和从大约0.05% (wt/wt)到大约50% (wt/wt)的泊洛沙姆。在某些实施 例中，该至少一种表面活性剂是所述组合物的从大约15% (wt/wt)到大约31% (wt/wt)的 聚山梨酯例如像聚山梨酯80、以及所述组合物的从大约0.5% (wt/wt)到大约5% (wt/wt) 的泊洛沙姆例如像普朗尼克F87的组合。
[0128] 在某些实施例中，所述聚山梨酯构成大约15% (wt/wt)到大约70% (wt/wt)的所 述组合物。在某些实施例中，所述聚山梨酯构成大约15% (wt/wt)到大约50% (wt/wt)的 所述组合物。在某些实施例中，所述聚山梨酯构成大约15% (wt/wt)到大约31% (wt/wt) 的所述组合物。在某些实施例中，所述聚山梨酯构成大约15% (wt/wt)到大约25% (wt/wt) 的所述组合物。在某些实施例中，所述聚山梨酯构成大约15% (wt/wt)到大约20% (wt/wt) 的所述组合物。在某些实施例中，所述聚山梨酯构成大约20% (wt/wt)到大约31% (wt/ wt)的所述组合物。
[0129] 在某些实施例中，该泊洛沙姆构成从大约0. 5% (wt/wt)到大约5% (wt/wt)的所 述组合物。在某些实施例中，该泊洛沙姆构成从大约〇. 5% (wt/wt)到大约4% (wt/wt)的 所述组合物。在某些实施例中，该泊洛沙姆构成从大约〇. 5% (wt/wt)到大约3% (wt/wt) 的所述组合物。在某些实施例中，该泊洛沙姆构成从大约0.5% (wt/wt)到大约2% (wt/wt) 的所述组合物。在某些实施例中，该泊洛沙姆构成从大约0.5% (wt/wt)到大约1% (wt/ wt)的所述组合物。
[0130] 在一些实施例中，这些组合物包含一种或多种阴离子表面活性剂。示例性的"阴 离子表面活性剂"包括但不限于：N-酰基-L-谷氨酸二乙醇胺、N-酰基-L-谷氨酸三乙 醇胺、N-酰基-L-谷氨酸钠、烷基磺酸钠、烷基（C12、C14、C16)硫酸铵、烷基（Cll、C13、 C15)硫酸三乙醇胺、烷基（Cll、C13、C15)硫酸三乙醇胺、烷基（C12到C14)硫酸三乙 醇胺、液体烷基硫酸三乙醇胺、烷基（C12、C13)硫酸钠、液体烷基硫酸钠、异乙二磺酸钠 (sodiumisoethionate)、乳酸-异硬脂酸钠 （sodium lacto-isostearate)、十一烧基烯醜 氨基乙基磺基琥珀酸二钠、三乙醇胺磺基油酸盐、磺基油酸钠、油酰氨基磺基琥珀酸二钠、 油酸钾、油酸钠、吗啉油酸盐、油酰肌氨酸、油酰甲基牛磺酸钠盐、含钾皂基、用于钾皂的液 基、钾皂、羧基化聚氧乙烯三（十二烷基）醚、羧基化聚氧乙烯三（十二烷基）醚的钠盐（3 环氧乙烷"E. 0. "）、N-氢化牛油脂肪酸酰基-L-谷氨酸三乙醇胺、N-氢化牛油脂肪酸酰 基-L-谷氨酸钠、氢化椰子油脂肪酸甘油硫酸钠、双十一烷基烯酰氨基乙基磺基琥珀酸钠、 十八烷基硫酸钠、硬脂酸钾、三乙醇胺硬脂酸酯、硬脂酸钠、N-硬脂酰-L-谷氨酸钠、硬脂 酰L-谷氨酸二钠、硬脂酰甲基牛磺酸钠盐、磺基琥珀酸二辛酯钠、液体磺基琥珀酸二辛酯 钠、液体聚氧乙烯单油烯基氨基磺基琥珀酸二钠（2E. 0.)、聚氧乙烯月桂酰基乙醇酰胺磺基 琥珀酸二钠（5E. 0.)、月桂酰基磺基琥珀酸二钠、十六烷基硫酸二乙醇胺盐、十六烷基硫酸 钠、皂基、十六十八烷基硫酸钠、十三烷基硫酸三乙醇胺、棕榈酸钾、棕榈酸钠、棕榈酰甲基 牛磺酸钠盐、液体蓖麻油脂肪酸钠盐（30% )、聚氧乙烯烷基醚硫酸铵盐（3E. 0.)、液体聚氧 乙烯烷基（C12、C13)醚硫酸二乙醇胺、液体聚氧乙烯烷基醚硫酸三乙醇胺（3E.0.)、聚氧乙 烯烷基（C11、C13、C15)醚硫酸三乙醇胺（1E.0.)、聚氧乙烯烷基（C12、C13)醚硫酸三乙醇 胺（3E. 0.)、液体聚氧乙烯烷基醚硫酸钠（3E. 0.)、聚氧乙烯烷基（Cll、C13、C15)醚硫酸钠 (1E. 0.)、聚氧乙烯烷基（C11到C15)醚硫酸钠（3E. 0.)、聚氧乙烯烷基（C12、C13)醚硫酸钠 (3E. 0.)、聚氧乙烯烷基（C12到C14)醚硫酸钠（3E. 0.)、聚氧乙烯烷基（C12到C15)醚硫酸 钠（3E. 0.)、聚氧乙烯烷基（C12到C14)磺基琥珀酸二钠（7E. 0.)、聚氧乙烯i^一烷基醚硫 酸钠、液体聚氧乙烯辛基苯基醚硫酸钠、聚氧乙烯油基醚硫酸铵、聚氧乙烯月桂基磺基琥珀 酸二钠、聚氧乙烯壬基苯基醚硫酸钠、聚氧乙烯十五基醚硫酸钠、聚氧乙烯肉豆蘧基醚硫酸 三乙醇胺、聚氧乙烯肉豆蘧基醚硫酸钠、聚氧乙烯肉豆蘧基醚硫酸钠（3E. 0.)、液体聚氧乙 烯月桂基醚乙酸钠（16E.0.)、聚氧乙烯月桂基醚硫酸铵（2E.0.)、聚氧乙烯月桂基醚硫酸 三乙醇胺、聚氧乙烯月桂基醚硫酸钠、肉豆蘧基硫酸二乙醇胺、肉豆蘧基硫酸钠、肉豆蘧基 硫酸钾、N肉豆蘧酰-L-谷氨酸钠、肉豆蘧酰甲基氨基乙酸钠、液体肉豆蘧酰甲基-丙氨酸钠 盐、肉豆蘧酰甲基牛磺酸钠盐、药用皂、椰油烷基硫酸镁/三乙醇胺、N-椰子油脂肪酸-酰 基-L-谷氨酸三乙醇胺、N-椰子油脂肪酸-酰基-L-谷氨酸钠、椰子油脂肪酸乙酯磺酸钠、 椰子油脂肪酸钾盐、液体椰子油脂肪酸钾盐、N-椰子油脂肪酸/氢化脂肪酸-酰基-L-谷氨 酸钠、椰子油脂肪酸肌氨酸、椰子油脂肪酸肌氨酸三乙醇胺盐、椰子油脂肪酸肌氨酸钠盐、 椰子油脂肪酸三乙醇胺盐、液体椰子油脂肪酸三乙醇胺盐、椰子油脂肪酸钠盐、椰子油脂肪 酸甲基丙氨酸钠盐、液体椰子油脂肪酸甲基丙氨酸钠盐、椰子油脂肪酸甲基牛磺酸钾盐、椰 子油脂肪酸甲基牛磺酸钠盐、月桂基氨基二丙酸钠、液体月桂基氨基二丙酸钠（30% )、月 桂基磺基乙酸钠；月桂基苯磺酸钠、月桂基硫酸盐、月桂基硫酸胺、月桂基硫酸钾、月桂基硫 酸二乙醇胺、月桂基硫酸三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸单乙醇胺、月 桂酸钾、月桂酸三乙醇胺、液体月桂酸三乙醇胺、月桂酸钠、月桂酸/月桂酸三乙醇胺、月桂 酰-L-谷氨酸三乙醇胺、N-月桂酰-L-谷氨酸钠、月桂酰肌氨酸、月桂酰肌氨酸钾、液体月 桂酰肌氨酸三乙醇胺盐、月桂酰肌氨酸钠、液体月桂酰甲基-β-丙氨酸钠盐、月桂酰甲基 牛磺酸钠盐、液体月桂酰甲基牛磺酸钠盐、或它们的组合。
[0131] 在某些实施例中，所述阴离子表面活性剂（一种或多种）构成大约0.05% (wt/ wt)到大约25% (wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述阴离子表面活性剂（一种 或多种）构成大约0. 05% (wt/wt)到大约15% (wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中， 所述阴离子表面活性剂（一种或多种）构成大约〇. 05% (wt/wt)到大约5% (wt/wt)的所 述组合物。在某些实施例中，所述阴离子表面活性剂（一种或多种）构成大约0.5% (wt/ wt)到大约3% (wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述阴离子表面活性剂（一种或 多种）构成大约0.7% (wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述阴离子表面活性剂 (一种或多种）包括月桂基硫酸钠。
[0132] 在某些实施例中，这些组合物包含ω-3脂肪酸酯，例如一种乙酯，并且进一步包 含一种或多种表面活性剂。在某些实施例中，所述表面活性剂选自下组，该组的组成为：一 种聚山梨酯或多种聚山梨酯的组合，以及一种阴离子表面活性剂或多种阴离子表面活性剂 的组合，或者所述聚山梨酯和所述阴离子表面活性剂的组合。在其他实施例中，该组合物包 含从大约15% (wt/wt)到大约31% (wt/wt)的聚山梨酯。在某些实施例中，所述聚山梨酯 是聚山梨酯80。在其他实施例中，该组合物包含从大约0.5% (wt/wt)到大约5% (wt/wt) 的阴离子表面活性剂（一种或多种）。在某些实施例中，该聚山梨酯是聚山梨酯80、聚山梨 酯20,或它们的组合，并且该阴离子表面活性剂是月桂基硫酸钠。在一些实施例中，该组合 物包含量为从大约40% (wt/wt)到大约85% (wt/wt)的ω-3脂肪酸酯，例如乙酯；和从大 约15% (wt/wt)到大约99% (wt/wt)的聚山梨酯；和从大约0.05% (wt/wt)到大约50% (wt/wt)的阴离子表面活性剂（一种或多种）。在一些实施例中，该组合物包含量为从大约 50%^1:/\￥1:)到大约80%(￥1:/\￥1:)(90)的（〇-3脂肪酸酯，例如乙酯 ；和从大约15%(￥1:/ wt)到大约99% (wt/wt)的聚山梨酯；和从大约0.05% (wt/wt)到大约2% (wt/wt)的阴 离子表面活性剂（一种或多种），例如像月桂基硫酸钠。在一些实施例中，该组合物包含大 约0. 7 % (wt/wt)的月桂基硫酸钠。
[0133] 在某些实施例中，所述泊洛沙姆构成大约0. 05% (wt/wt)到大约25% (wt/wt)的 所述组合物。在某些实施例中，所述泊洛沙姆构成大约0.05% (wt/wt)到大约15% (wt/ wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述泊洛沙姆构成大约0.05% (wt/wt)到大约5% (wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述泊洛沙姆构成大约0. 5% (wt/wt)到大约 3% (wt/wt)的所述组合物。
[0134] 在一些实施例中，这些组合物包含另外的表面活性剂,例如两性离子表面活性剂 和阳离子表面活性剂。这样的表面活性剂的实例包括但不限于：胆汁酸（例如，胆酸、鹅 去氧胆酸、甘胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺石胆酸、去氧胆酸、石 胆酸、和熊去氧胆酸或它们的盐，例如，钠盐、钾盐、锂盐）、天然乳化剂（例如，阿拉伯胶、 琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄芪胶、角叉菜（chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪 蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡、和卵磷脂）、长链氨基酸衍生物、高分子量醇类（例如硬脂醇、 鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、和丙二醇单硬脂 酸酯、聚乙烯醇）、卡波姆（例如羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物、和羧基乙烯基 聚合物）、羧基乙烯基聚合物、纤维素衍生物（例如羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基 纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素）、聚氧乙烯酯（例如聚氧乙烯单 硬脂酸酯[Myrj 45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧化亚甲基硬脂酸酯 (polyoxymethylene stearate)、和聚乙二醇硬脂酸酯（Solutol)、鹿糖脂肪酸酯、聚乙二醇 脂肪酸酯（例如克列莫佛）、聚氧乙烯醚（例如聚氧乙烯月桂基醚[Brij 30])、聚（乙烯吡 咯烷酮）、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸 乙酯、月桂基硫酸钠、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠或它们的组合。
[0135] 如在此所述的适合于自胶束化的组合物通常具有从大约12到大约18的HLB。在 某些实施例中，所述组合物具有从大约12. 0到大约14. 0的HLB。在某些实施例中，所述组 合物具有从大约13. 0到大约14. 0的HLB。在某些实施例中，所述组合物具有从大约13. 5 到大约13. 8的HLB。在该组合物中使用的所有这些表面活性剂或表面活化剂的总HLB通 常是从大约12到大约18。在一些实施例中，在该组合物中使用的所有表面活性剂的总HLB 通常是从大约12到大约15。在一些实施例中，在该组合物中使用的所有表面活性剂或表面 活化剂的总HLB通常是从大约13到大约15。
[0136] 在某些实施例中，该至少一种表面活性剂或表面活化剂具有至少8. 0的HLB。在一 些实施例中，所述表面活性剂（一种或多种）或表面活化剂（一种或多种）具有在从大约 13到大约15的范围内的合并HLB。随着表面活性剂（一种或多种）或表面活化剂（一种 或多种）的HLB值的增加，表面活性剂或表面活化剂的量需要被降低，使得HLB为17时，仅 仅可能需要大约25% (wt/wt)到大约42% (wt/wt)的表面活性剂（一种或多种）或表面 活化剂（一种或多种）。
[0137] 在某些实施例中，该组合物进一步包含一种萜。在某些实施例中，该萜是d-柠檬 烯。在一个实施例中，该萜是一种环状萜。在一个实施例中，该萜是d-柠檬烯（(+)-柠檬 烯），其为（R)-对映体。在一个实施例中，该萜是L-柠檬烯，其为（S)-对映体。在一个实 施例中，该萜是消旋柠檬烯，称为二戊烯。在另一个实施例中，该萜是一种萜类化合物。在 另一个实施例中，该萜或萜类衍生自一种天然油（例如，一种柑桔油，如橙油）。考虑了其他 的萜类，例如单萜类（例如，萜品烯、萜品油烯、水芹烯、或薄荷脑），它们具有与d-柠檬烯相 似的结构。在某些实施例中，这些组合物进一步包含按重量计该组合物的从大约0. 1 %到大 约5 %的基本上纯的d-柠檬烯。在某些其他实施例中，这些组合物进一步包含按重量计该 组合物的从大约〇. 1 %到大约5 %的天然橙油。包含d-柠檬烯或橙油的组合物可以有助于 将来自口服给予ω-3脂肪酸酯的副作用消除和/或降低到最低限度。这样的副作用包括 反流、频繁嗳气、胃食管反流病（GERD)、胃气胀、肠积气增加、鱼腥味道（fish taste)、鱼腥呼 吸（fishy breath)、鱼腥气味（fish smell)、恶心、腹泻，或它们的组合。
[0138] 在其他实施例中，该组合物进一步包含一种抗氧化剂。在某些实施例中，该抗氧化 剂选自下组，该组的组成为：至少一种生育酚、至少一种生育三烯酚、或它们的组合。在其他 实施例中，在此描述的这些组合物可以包括一种或多种生育酚。在进一步包含该至少一种 或多种抗氧化剂的实施例中，该抗氧化剂（一种或多种）可以按重量计这些组合物的从大 约0.01%到大约5%的量存在。在这样的实施例中，该抗氧化剂（一种或多种）可以大约 按重量计这些组合物的 〇· 〇1%、〇· 05%、0· 1%、0· 2%、0· 3%、0· 4%、0· 5%、0· 6%、0· 7%、 0· 8%、0· 9%、1%、1· 5%、2%、2· 5%、3%、3· 5%、4%、4· 5%或 5%存在。在某些实施例中， 该抗氧化剂（一种或多种）可以大约按重量计这些组合物的〇. 4%的量存在。
[0139] 在至少一个另外的实施例中，提供了包含胶束的组合物，其中这些胶束是通过向 一种水性介质中加入在此提供的任何一个实施例的组合物形成的，这是在将所述组合物给 予至需要治疗的受试者之前进行的。可替代地，当将这些组合物添加到一种水性介质中时 也可以形成胶束。在某些实施例中，这些胶束具有高达大约IOym的直径。在其他实施例 中，基本上所有这些胶束具有从大约1 μ m到大约10 μ m的平均直径。在某些实施例中，这 些胶束具有大约1、2、3、4、5、6、7、8、9或1〇11111的平均直径。在某些实施例中，所述胶束在 室温下是稳定的。在某些实施例中，该组合物在具有酸性PH的水性介质中形成胶束。在某 些其他实施例中，这些组合物在〇. IN HCl中形成胶束。
[0140] 在另一个实施例中，提供了一种组合物，其中所述组合物包含至少一 种（5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) -二十碳-5, 8, 11，14, 17-五烯酸（EPA)酯和至少一种 (42,72，102，132，162，192)-二十二碳-4,7，10，13，16，19-六烯酸（0拟）酯；并且其中所 述组合物具有大于2. 0:1. O到不大于大约3. 4:1. O的EPA酯和DHA酯的比率，前提是所述 EPA酯、DHA酯、或其组合的浓度构成按重量计所述组合物中的ω-3脂肪酸酯的总量的从 大约40%到大约85%。在某些实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2. 0:1. 0到大约 2. 5:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2. 1:1.0到大约2. 4:1.0。在 其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2. 1:1.0到大约2. 3:1.0。在其他实施例 中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2. 1:1.0到大约2. 2:1.0。在某些实施例中，在所述组 合物中的EPA酯与DHA酯的所述比率是2. 4:1. 0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比 率是从大约2. 0:1.0到大约3. 3:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约 2. 2:1. 0到大约3. 2:1. 0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2. 4:1. 0到大 约3. 1:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2. 5:1.0到大约3. 0:1.0。 在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2. 6:1. 0到大约2. 9:1. 0。在其他实施例 中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2. 7:1. 0到大约2. 8:1. 0。在某些实施例中，在所述组 合物中EPA酯与DHA酯的所述比率大于2. 0:1. 0。
[0141] 在某些实施例中，在此使用的这些ω-3脂肪酸酯是基本上纯的。在某些实施例 中，这些ω-3脂肪酸酯是从大约80%到大约99%纯的。在某些实施例中，这些ω-3脂肪 酸酯是至少 80%、85%、90%、92%、94%、96%、98%或 99%纯的。
[0142] 用于治疗心血管病症或失调的方法
[0143] 提供了治疗在需要治疗的受试者中的一种或多种心血管病症或失调的方法，所述 方法包括向所述受试者给予治疗有效量的在此提供的任何一个实施例的组合物、或者在此 提供的任何一个实施例的胶束。
[0144] 相应地，在某些实施例中，该心血管病症或失调是心脏和血管的病症或失调，例如 包括高血压、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、收缩功能障 碍、舒张功能障碍、动脉瘤、主动脉夹层、心肌缺血、急性心肌梗死（AMI)、急性ST段抬高型 心肌梗死（STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI)、心绞痛、不稳定型心绞痛（UA)、 稳定型心绞痛（SA)、心肌梗死、充血性心力衰竭、扩张性充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制 型心肌病、肺原性心脏病、心律失常、瓣膜性心脏病、心内膜炎、肺栓塞、静脉血栓形成、周围 血管疾病、和外周动脉疾病。
[0145] 在特定的实施例中，该心血管病症或失调是高血压、高脂血症、或它们的组合。在 其他实施例中，该心血管病症或失调是1?甘油二酯血症。
[0146] 在另一个实施例中，提供了用于治疗在需要治疗的受试者中的中度到重度的高甘 油三酯血症的方法，其中该方法包括提供具有大约200mg/dL到大约500mg/dL的空腹基线 TG水平的受试者，并且向该受试者给予一种如在此描述的组合物。在一个实施例中，可以从 大约0. 5g到大约lg，从大约Ig到大约2g，从大约2g到大约4g，从大约4g到大约6g，或者 从大约6g到大约IOg的每日量给予该组合物。
[0147] 在某些实施例中，在该给药方案开始时具有至少150mg/dL的空腹血清TG的受试 者中给予所述组合物或所述胶束的三十天之内，在该受试者的血清中的总的空腹TG的量 降低了至少20 %。在其他实施例中，在给予所述组合物或所述胶束的三十天之内，在所述受 试者的血清中的低密度脂蛋白（LDL)的总浓度基本上没有增加。在某些实施例中，治疗有 效量的所述组合物或所述胶束包含至少〇.5g/天的ω-3脂肪酸酯。在其他实施例中，在给 予所述组合物或所述胶束之后四小时之内，所述受试者的血清具有浓度为至少20nmol/mL 的组合的EPA、DHA或它们的组合。
[0148] 在另外的实施例中，提供了向受试者给予包含至少一种ω-3脂肪酸酯的组合物 的方法，其中该受试者的血清中的高密度脂蛋白相对于LDL的比率是增加的。在某些实施 例中，该给予为口服给予。在某些实施例中，该受试者是人。
[0149] 一些实施例提供了向受试者给予包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种表面活 性剂的组合物的方法，其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯在与一种水性介质接触时自胶束 化，并且所述至少一种ω-3脂肪酸酯在口服给予时被所述受试者以基本上不受食物效应 影响的速率吸收。在某些实施例中，食物效应的降低可以产生F的至少30 %、至少40 %、至 少50 %、或至少75 %的降低。
[0150] 提供了一种向受试者给予包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种表面活性剂的 组合物的方法，其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯在与一种水性介质接触时自胶束化，并且 所述至少一种ω-3脂肪酸酯在口服给予时被所述受试者以基本上不受食物效应影响的速 率吸收。在某些实施例中，所述组合物是在此提供的任何一个实施例的组合物。在其他实 施例中，向所述受试者给予至少〇. 5g/天的该ω-3脂肪酸酯。
[0151] 在另一个实施例中，如在此描述的该组合物是例如经过大约1周到大约200周、大 约1周到大约100周、大约1周到大约80周、大约1周到大约50周、大约1周到大约40周、 大约1周到大约20周、大约1周到大约15周、大约1周到大约12周、大约1周到大约10 周、大约1周到大约5周、大约1周到大约2周或大约1周的时期给予的。在另一个实施例 中，如在此描述的该组合物以不受限制的时期给予至需要慢性治疗的受试者。
[0152] 在其他实施例中，在给予所述组合物之后四小时之内，所述受试者的血清具有浓 度为至少20nmol/mL的所述至少一种ω-3脂肪酸酯。在其他实施例中，在给予所述组合物 之后四小时之内，所述受试者的血清具有浓度为至少50nmol/mL的所述至少一种ω-3脂肪 酸酯。在其他实施例中，在给予所述组合物之后四小时之内，所述受试者的血清具有浓度为 至少lOOnmol/mL的所述至少一种ω-3脂肪酸酯。在其他实施例中，在所述受试者的血清 中的所述至少一种ω-3脂肪酸酯的浓度可以在给予增加剂量的所述组合物之后增加。
[0153] 在某些实施例中，提供了在一种表面活性剂的存在下将由于口服给予ω-3脂肪 酸酯所致的对需要治疗的受试者的副作用降低到最低限度和/或消除的方法，该方法包括 给予在此提供的任何一个实施例的组合物或在此提供的任何一个实施例的胶束。在某些实 施例中，将副作用降低到最低限度的方法消除了副作用的起始。在一些实施例中，这些副作 用的非限制性实例包括反流、频繁嗳气、胃食管反流病（GERD)、胃气胀、肠积气增加、鱼腥味 道（fish taste)、鱼腥呼吸（fishy breath)、鱼腥气味（fish smell)、恶心、腹泻，或它们的组 合。
[0154] 在某些实施例中，提供了在至少一种萜或天然橙油的存在下将由于口服给予ω-3 脂肪酸酯所致的对需要治疗的受试者的副作用降低到最低限度和/或消除的方法，该方法 包括给予在此提供的任何一个实施例的组合物或在此提供的任何一个实施例的胶束。在某 些实施例中，该至少一种萜典型地但不必需地是至少为95%纯的d-柠檬烯。在某些实施 例中，将副作用降低到最低限度的方法消除了副作用的起始。在一些实施例中，这些副作用 的非限制性实例包括反流、频繁嗳气、胃食管反流病（GERD)、胃气胀、肠积气增加、鱼腥味道 (fish taste)、鱼腥呼吸（fishy breath)、鱼腥气味（fish smell)、恶心、腹泻，或它们的组合。
[0155] -些实施例提供了降低需要治疗的受试者中的食物效应的方法，该方法包括向人 类受试者给予治疗有效量的任何一种在此描述的这些组合物。在某些实施例中，该食物效 应基本上被消除。
[0156] 还提供了用于改进在向需要治疗的受试者口服给予ω-3脂肪酸酯期间的患者依 从性，该方法包括给予如在此描述的组合物。
[0157] 可以向需要这样的给予的人类受试者给予在此描述的这些组合物，其中非-ω-3 脂肪酸酯降脂剂或降胆固醇剂选自下组，该组的组成为：胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂 /树脂、他汀类药物、烟酸与衍生物、MTP抑制剂、贝特类（fibrates)和CETP抑制剂。这些 降脂剂或降胆固醇剂可以通过它们的作用机制而被分类。例如，胆固醇吸收抑制剂抑制膳 食胆固醇的吸收并且抑制胆汁胆固醇的再吸收。胆固醇吸收抑制剂的实例包括但不限于 植物留醇类、依泽替米贝、和（3R，4S)-1，4-双（4-甲氧基苯基）-3-(3-苯基丙基）-2-氮 杂环丁酮（SCH 48461)。胆汁酸螯合剂/树脂为聚合化合物并用作离子交换树脂。胆汁酸 螯合剂交换阴离子，例如胆汁酸的氯离子。藉此，它们结合胆汁酸并将其从肝肠循环中螯 合。由于胆汁酸螯合剂是大的聚合物结构，它们并不良好地从肠吸收进入血流中。因而， 胆汁酸螯合剂，连同任何与药物结合的胆汁酸在通过胃肠道之后经由粪便排泄。胆汁酸螯 合剂/树脂的实例包括但不限于考来烯胺、考来维仑、和考来替泊。他汀类药物是抑制酶 HMG-CoA还原酶的一类化合物。他汀类药物的实例包括但不限于罗舒伐他汀、洛伐他汀、氟 伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、和阿托伐他汀。人们认为烟酸及其衍生物通过刺激G蛋白偶 联受体GPR109A起作用，其引起脂肪组织中脂肪分解的抑制。烟酸及其衍生物的实例包括 但不限于烟酸戊四醇酯、烟酸、尼可呋糖、烟酸铝、烟醇、和阿昔莫司。MTP(微粒体甘油三酯 转移蛋白）是一种脂质转移蛋白，其需要经由肝脏的极低密度脂蛋白和经由肠的乳糜微粒 的装配和分泌。相应地，MTP抑制剂降低血浆LDL-C的水平。MTP抑制剂的实例包括但不限 于，用于人类使用的洛美他派和用于狗的兽医用途的地洛他派和米托他派（mitrapatide)。 啮齿动物和人类研究表明，贝特类经由若干机制发挥它们的降血脂作用。贝特类的实例包 括但不限于苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、和非诺贝特。CETP(胆固醇酯转移蛋 白）抑制剂通过增加 HDL( "好的"含胆固醇颗粒）并减少LDL( "坏的"含胆固醇颗粒）而 改进血楽脂质谱。CETP抑制剂的实例包括但不限于安塞曲匹（anacetrapib)和依塞曲匹 (evacetrapib) 〇
[0158] 除了前述疾病状态之外，若干其他病症或失调也可以受益于用在此描述的 这些组合物治疗，例如像，代谢综合征；黄斑变性（AREDS2研究组等，年龄相关性眼病 2(AREDS2):研究设计和基线特征（AREDS2 报告编号 I) (The Age-Related Eye Disease 2(AREDS2):study design and baseline characteristics(AREDS2report number 1)，《眼科学》（0pthalmology)，2012 年 11 月，119(ll):2282-9.doi 10.1016/j.optha 2012.05.027.电子版2012年7月26;圣乔凡尼（SanGiovanni) JP等人，"ω-3长链多 不饱和脂肪酸摄取和新生血管性年龄相关性黄斑变性和中央地图样萎缩的12年发病 率：AREDS报告30, 一项来自年龄相关性眼病研究的前瞻性群组研究"（c〇-31〇ng-chain polyunsaturated fatty acid intake and 12-y incidence of neovascular age-related macular degeneration and central geographic atrophy:AREDS report 30, a prospective cohort study from the Age-Related Eye Disease Study),《美国临床营养 学杂志》(Am. J. Clin. Nutr.) 2009 ;90:1601-70.);由于手术或外伤性脑损伤例如像，由于脑 震荡导致的认知损害，（路易斯（Lewis)M.等人，ω-3脂肪酸在几种头损伤中的治疗用途 (Therapeutic use of omega-3fatty acids in severe head trauma),〈〈美国急诊医学杂 志》（AmJEmergMed·)，2013年l月；31(l):273·e5-8·doi:10·1016/j·ajem·2012·05·014· 电子版2012年8月3日；米尔斯（Mills)JD.等人，"在外伤性脑损伤中的ω-3脂肪酸 二十二碳六烯酸膳食补充"（Dietary supplementation with the omega_3fatty acid docosahexaenoic acid in traumatic brain injury)，〈〈神经夕卜科学〉〉（Neurosurgery) 2011 年2月；68(2):474-81;论述481.(1〇1:10.1227/册。01301363181打69213.) ;重性抑郁、 自杀、产后抑郁（洛根（Logan)AC. ω-3脂肪酸和重性抑郁：精神卫生职业的入门书 (a primer for the mental health professional)，《月旨质健康疾病》（Lipids Health Dis.)2004年11月，9 ;3:25 ;路易斯（Lewis)MD等人，"现役美国军人的自杀死亡与ω-3 脂肪酸状态：一项病例对照比较"（Suicide deaths of active-duty US military and omega_3fatty-acid status:a case-control comparison)，《临床精神病学杂志》（J Clin Psychiatry)，2011 年 12 月；72 (12):1585-90. doi:10. 4088/JCP.llm06879.电子 版2011年8月23 ;马基迪斯（Makrides) M.等人，"二十二碳六烯酸与产后抑郁-存在关 联吗？，'（Docosahexaenoic acid and post-partum depression-is there a link ?), 《亚太临床营养杂志》（Asia Pac J Clin Nutr. )2003年；12Suppl:S37·);炎症（凯利 (Kelley)DS等人，"DHA补充降低高甘油三酯男性中的血清C反应蛋白和其他的炎症标志 物，'（DHA supplementation decreases serum C-reactive protein and other markers of inflammation in hypertriglyceridemic men)，〈〈营养学杂志〉〉（J Nutr.) 2009 年 3 月；139 (3) :495-501. doi :10. 3945/jn. 108. 100354.电子版 2009 年 I 月 21.);原发 性硬化性胆管炎（马丁（Martin)CR.等人，"二十二碳六烯酸口服补充用于治疗原发性 硬化性胆管炎的安全性和有效性-一项初步研究"（The safety and efficacy of oral docosahexaenoic acid supplementation for the treatment of primary sclerosing cholangitis-a pilot study)，《消化药理学和治疗学》（Aliment Pharmacol Ther. )2012 年 I 月；35 (2) :255-65. doi :10. 1111/j. 1365-2036. 2011. 04926.x.电子版 2011 年 11 月 30.)，女性边缘型人格障碍（扎纳里尼（Zanarini)MC等人，"用ω-3脂肪酸治疗患有边缘 型人格障碍的女性：一项双盲、安慰剂对照的初步研究"(〇mega_3Fatty acid treatment of women with borderline personality disorder:a double-blind, placebo-controlled pilot study),《美国精神病学杂志》（AmJ Psychiatry), 2003 年 I 月；160(1):167-9.), 乳腺癌（布努（Bougnoux)P.等人，"通过二十二碳六烯酸改善转移性乳腺癌的化疗结果： 11 期临床试验（Improving outcome of chemotherapy of metastatic breast cancer by docosahexaenoic acid:a phase II trial)，《英国癌症杂志》（Br J Cancer)，2009 年 12 月 15;101(12):1978-85.doi:10.1038/sj.bjc.6605441.电子版 2009 年 11 月 17·)， 非酒精性脂肪酸肝病（帕克（rParkeiOHM.等人，" ω-3补充与非酒精性脂肪酸肝病：一 项系统综述和苔萃分析（〇mega_3supplementation and non-alcoholic fatty liver disease:a systematic review and meta-analysis)，《月干脏病学杂志》（J Hepatol.), 2012 年 4 月；56 (4) :944-51. doi :10. 1016/j.jh印.2011. 08. 018.电子版 2011 十月 21;诺比利（Nobili)V. "二十二碳六烯酸用于治疗脂肪肝：在儿童中的随机对照试 验，'(Docosahexaenoic acid for the treatment of fatty liver:Randomised controlled trial in children)，《营养、代谢与心血管疾病》（Nutr Metab Cardiovasc Dis. ),2012 年 12 月 7 日· pii : S0939-4753 (12) 00256-6. doi : 10. 1016/j. numecd. 2012. 10. 010.[印刷前电 子版];克里斯多夫（Christopher)M. D.等人，"鲱油降低肥胖Ldlr-/-小鼠中的高脂肪膳 食诱导的肝损伤、脂肪变性、炎症、和纤维化的标志物"(Menhaden oil decreases high-fat diet-induced markers of hepatic damage, steatosis, inflammation, and fibrosis in obese Ldlr-/-mice)，《营养学杂志》（J Nutr.)，2012 年 8 月；142(8):1495-503· doi : 10. 3945/jn. 112. 158865.电子版2012年1月27.)，以及改善儿童的认知和行为（理 查森（Richardson)AJ.等人，"二十二碳六烯酸用于改善在7-9岁儿童中的阅读、认知和行 为：一项随机对照试验，'（Docosahexaenoic acid for reading, cognition and behavior in children aged 7_9years:a randomized, controlled trial) (D0LAB石开究），〈〈第一科学 公共图书馆》（PLoS One) 2012 年；7(9) :e43909. doi: 10. 1371/journal. pone. 0043909.电 子版2012年9月6日）。可以通过向需要这种给药的受试者（典型地，人类）给予在此描 述的这些组合物治疗来这些病症或失调。
[0159] 药盒
[0160] 在此包括包装的药用盒。这些药盒包含在一个容器中的作为单位剂型的在此描述 的这些组合物和用于使用该剂型来治疗受试者的说明书，所述受试者患有响应于通过给予 包含在此描述的这些组合物的剂型进行治疗的疾病或失调。
[0161] 对于例如包括但不限于受试者或医疗保健提供者，这些包装的药用盒提供了针对 剂型的处方信息、非处方药医学用途、和/或营养信息，或提供为在包装的药用盒中的标 签。包括在该药盒中的信息可以例如包括但不限于，有关ω-3脂肪酸剂型的功效、剂量和 给药、禁忌症和副反应信息。剂量和给药信息例如可以包括给药频率以及这些组合物与食 物一起或不与食物一起给予。
[0162] 在某些实施例中，包含在此提供的这些组合物的剂型处于液体或胶囊的形式，其 与非处方药医学用途信息和/或营养信息一起提供为泡罩包装的形式或提供在瓶子中。
[0163] 包装的药用盒可以包含作为仅有的活性成分的一种或多种在此描述的这些组合 物。在其他实施例中，一种或多种在此描述的这些组合物可以与一种或多种除了非ω3酯 以外的活性成分进行组合包装，例如像，但不限于选自下组的一种或多种其他降脂剂或降 胆固醇剂，该组的组成为：胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂/树脂、他汀类药物、烟酸和衍 生物、MTP抑制剂、贝特类和CETP抑制剂。
[0164] 剂型
[0165] 在此提供的包含至少一种ω-3脂肪酸酯的任何一种组合物可以被提供为药用组 合物、营养保健制剂、或膳食补充剂。
[0166] 在此描述的这些药用组合物可以进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。 药学上可接受的赋形剂包括但不限于载体、防腐剂、和/或着色剂。在药用组合物的组成 和/或制造方面的一般考虑事项例如可见于，《雷明顿：药学技术与实践》（Remington The Science and Practice of Pharmacy),第21次出版，利平科特·威廉斯?威尔金斯出版公 司（Lippincott Williams& Wilkins),2005。
[0167] 在某些实施例中，在此描述的这些组合物可以被配制为用于口服给药的液体。液 体组合物包括溶液、悬浮液和乳剂。液体药用制剂的实例包括丙二醇溶液和含有用于口服 溶液的甜味剂的溶液、悬浮液和乳剂。当液体组合物与一种水性介质例如像具有酸性环境 的水性介质接触时,该组合物形成胶束。
[0168] 在某些实施例中，该剂型包含在向需要这样的给予的受试者给予之前预先形成的 胶束。这样的预先形成的胶束在室温下是稳定的。
[0169] 在其他实施例中，在此描述的这些组合物可以被配制为用于软胶囊的填充材料。 同样，当该软胶囊的内容物与一种水性介质接触时，该组合物在该胶囊崩解后形成胶束。
[0170] 可以例如通过将以上描述的这些组合物置于胶囊壳内部来制备一种胶囊。胶囊 是一种以含有活性剂的特殊容器或外壳给予的剂型。在一些实施例中，在此描述的这些组 合物可以填充到软胶囊中。胶囊壳可以由甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、或变 性明胶或淀粉或其他材料制成。硬壳胶囊典型地由具有较高凝胶强度的骨明胶和猪皮明胶 的混合物制成。在一些实施例中，该单位剂型是凝胶胶囊。在一些实施例中，该胶囊壳是甘 油胶囊壳，例如产品号GSU0051，其由瑞士软胶囊公司（swisscaps)制造并且符合USP 25 要求（瑞士软胶囊公司，美国14193SW 119大道，迈阿密/佛罗里达州（Miami/Fla.)，美国 33186)。在其他实施例中，该胶囊是一种牛明胶壳，例如瑞士软胶囊公司（swisscaps)的 产品号GSU0708。其他适合的胶囊壳材料包括聚乙烯、聚丙烯、聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚氯 乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯类、聚四氟乙烯、尼龙、聚甲醛、聚酯类、乙酸纤维素、和硝酸纤维素。 胶囊壳自身可以含有小量的染料、遮光剂（opaquing agent)、增塑剂、和防腐剂。用于制备 其他固体剂型例如胶囊、栓剂等等的常规方法也是众所周知的。明胶胶囊壳也可以由木薯 淀粉、草、蔬菜衍生的或者鱼类衍生的明胶制成。例如K-CAPS(凯普修林公司（Capsuline， Inc.)，庞帕诺比奇（Pompano Beach),佛罗里达）是一种合乎标准的蔬菜来源的按犹太教 规供应的（Kosher)软胶囊壳。其他素食来源的明胶胶囊可以由蔬菜来源的羟丙基甲基纤 维素（HPMC)制成。胶囊壳也可以含有改性的玉米淀粉、甘油、和角叉菜胶作为胶凝剂。
[0171] 在其他实施例中，胶囊具有包含限速膜材料的壳，包括包衣材料，并且填充有在此 描述的这些组合物。胶囊壳可以由多孔的或者PH敏感的聚合物经由一个热成形工艺制成。 在某些实施例中，胶囊壳处于非对称膜的形式；即，一种在一个表面上具有薄皮而其大部分 的厚度由高渗透性多孔材料构成的膜。
[0172] 然而可以使用另一种有用的胶囊,一种"胀塞装置"（"swelling plug device"）。 在此描述的这些组合物可以结合到该装置的非溶性胶囊半部分中，该装置可以在一端被水 凝胶塞密封。这种水凝胶塞在水性环境中溶胀，并且，在溶胀持续预定的时间之后退出该胶 囊，因而打开一个活性剂可以从其离开该胶囊并且被递送到该水性环境中的孔口。优选的 水凝胶塞胶囊为展现出基本上没有活性剂从该剂型中释放的胶囊，直到该剂型已经离开胃 并已留在小肠中持续大约15分钟或更久（优选地大约30分钟或更久）时为止，从而保证 最少的ω-3脂肪酸酯被释放到胃或小肠中。这种类型的水凝胶塞胶囊已经描述于专利申 请 TO 90/19168 中。
[0173] 这些剂型可以含有增塑剂，尤其是在胶囊壳中。适合的增塑剂包括，例如，聚乙二 醇类，如 PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、和 PEG 800、硬脂酸、丙二醇、油 酸、三乙基纤维素、三醋精、甘油、山梨醇、脱水山梨糖醇或它们的组合。
[0174] 在另外的实施例中，这些组合物可以被配制为用于肠胃外给药的液体。
[0175] 组合物可以被配制为一个或多个剂量单位。在一些实施例中，可有利的是配制处 于剂量单位形式的口服组合物，以便易于给药并且剂量一致。描述在一些实施例中的单位 剂量形式可以是指适合于作为针对有待治疗的受试者的单一剂量的物理离散单位；每一单 位包含预定量的活性组合物，该预定量经计算与适合的药用载体结合以产生所希望的治疗 效果。在某些实施例中，该剂型可任选地含有调味剂，例如橙油、基本上纯的d-柠檬烯、和 一种抗氧化剂如生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯或抗氧化剂的组合。
[0176] 功能食品
[0177] 在某些实施例中，在此描述的这些组合物包含在向需要这样的给予的受试者给予 之前预先形成的胶束。这样的预先形成的胶束在室温下是稳定的。
[0178] 相应地，可以将在此描述的这样的预先形成的胶束或预先胶束化的组合物添加到 食物中，然后，这些食物可作为用于富集受试者的ω-3脂肪酸水平的健康膳食的一部分而 被消费，或者作为除了如由健康专业人员开处方的在此描述的这些组合物的口服/肠胃外 给药之外的膳食治疗。
[0179] 在某些实施例中，该功能食品处于可食用或可饮用的组合物的形式，例如，诸如可 咀嚼或可食用条、糖果产品（例如，巧克力条）、曲奇、汁饮料、烘焙或模拟烘焙商品（例如， 布朗尼）、饼干、脆性硬糖或口香糖之类的食品。可咀嚼或可食用条的实例包括巧克力条或 能量棒。这样的功能食品对于参加运动或其他形式的练习的人们可以是特别有用的。
[0180] 在某些实施例中，这些功能食品可可以处于例如奶油、人造黄油、面包、蛋糕、奶 昔、冰淇淋、酸奶和其他发酵奶制品的形式。
[0181] 在某些实施例中，该功能食品也可以处于有待被喷雾到肉类、沙拉或其他食品上 的液体的形式。
[0182] 这些功能食品的其他形式可以是早餐谷物，例如像谷物片、木斯里（muesli)、麦 麸、燕麦片。
[0183] 当该功能食品处于可饮用形式时，在此描述的这些组合物可以被直接添加到饮料 中，例如像原味牛奶、风味奶、发酵奶制品或汁液。这些组合物将在该可饮用产品中形成包 含ω-3脂肪酸酯的胶束。
[0184] 当该功能食品处于固态可食用产品的形式时，在此描述的这些组合物可以首先被 添加到一种水性介质中，其中该组合物将形成如在此所述的胶束。然后该包含胶束的水性 介质可以被喷雾到固态可食用产品上或者在制造该可食用产品时混合到这些成分中。
[0185] 本发明进一步通过参考以下实例进行限定，这些实例并不旨在限制本发明的范 围。本领域的技术人员将清楚的是，可以对材料和方法两者实施许多修改，而不偏离本发明 的目的和意义。
[0186] 非限制性工作实例
[0187] 实例 1
[0188] 构成该组合物的这些成分的量和百分比显示在表1中：
[0189] 表 1
[0190]

【权利要求】
1. 一种包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种表面活性剂的药用组合物；其中所述 至少一种ω-3脂肪酸酯构成至少大约40% (wt/wt)的该组合物，并且其中所述组合物不含 ω-3游离脂肪酸。
2. 如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯选自下组，该组的组 成为：十六碳三烯酸、ct -亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二i 碳 五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、或它们的组 合。
3. 如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯是基本上纯的。
4. 如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯是一种乙酯。
5. 如权利要求4所述的组合物，其中所述至少一种乙酯包括EPA乙酯和DHA乙酯的混 合物，其中EPA = DHA的比率为大于2:1到不大于3. 4:1，其中所述组合的EPA乙酯和DHA乙 酯构成从大约40% (wt/wt)到大约85% (wt/wt)的所述组合物。
6. 如权利要求3所述的组合物，其中这种组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大约50% (wt/wt)的所述组合物。
7. 如权利要求3所述的组合物，其中所述至少一种乙酯包括EPA乙酯和DHA乙酯的混 合物，其中EPA = DHA的比率为大约2. 4:1，并且其中所述组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成从 大约40% (wt/wt)到大约85% (wt/wt)的所述组合物。
8. 如权利要求7所述的组合物，其中这种组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大约50% (wt/wt)的所述组合物。
9. 如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种表面活性剂具有至少8. 0的亲 水-亲油平衡值。
10. 如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种表面活性剂选自下组，该组的组成 为：至少一种阴离子表面活性剂、至少一种非离子型表面活性剂、至少一种两性离子表面活 性剂、至少一种阳离子表面活性剂中的任何一种，或它们的组合。
11. 如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种表面活性剂包括选自下组的至少 一种非离子型表面活性剂，该组的组成为：至少一种聚山梨酯、至少一种泊洛沙姆中的任何 一种，或它们的组合。
12. 如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种表面活性剂包括所述组合物的从 大约15% wt/wt到大约31% wt/wt的至少一种聚山梨酯。
13. 如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种表面活性剂是聚山梨酯80。
14. 如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种表面活性剂包括所述组合物的从 大约0. 5% wt/wt到大约5% wt/wt的至少一种泊洛沙姆。
15. 如权利要求1所述的组合物，进一步包含至少一种抗氧化剂。
16. 如权利要求1所述的组合物，进一步包含选自下组的至少一种抗氧化剂，该组的组 成为：至少一种生育酚、至少一种生育三烯酚中的任何一种，或它们的组合。
17. 如权利要求1所述的组合物，进一步包含至少一种生育酚。
18. 如权利要求1所述的组合物，进一步包含所述组合物的从大约0.01 % (wt/wt)到 大约5% (wt/wt)的至少一种生育酚。
19. 如权利要求1所述的组合物，进一步包含至少一种萜。
20. 如权利要求1所述的组合物，进一步包含基本上纯的d-柠檬烯。
21. 如权利要求1所述的组合物，进一步包含所述组合物的从大约0.1% (wt/wt)到大 约5% (wt/wt)的基本上纯的d-朽1檬烯。
22. 如权利要求1所述的组合物，进一步包含所述组合物的从大约0.1 % (wt/wt)到大 约5% (wt/wt)的天然橙油。
23. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在一种水性介质中形成胶束。
24. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在一种具有酸性pH的水性介质中形 成胶束。
25. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在0. IN HCl中形成胶束。
26. 如权利要求24所述的组合物，其中所述胶束具有从大约1 μ m到大约10 μ m的直 径。
27. 如权利要求25所述的组合物，其中所述胶束具有从大约1 μ m到大约10 μ m的直 径。
28. 如权利要求26所述的组合物，其中所述胶束具有从大约1 μ m到大约10 μ m的直 径。
29. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物与食物一起或不与食物一起给予至 需要这样的给予的人类受试者。
30. 如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯主要由一种乙酯组 成。
31. 如权利要求21所述的组合物，其中所述组合物在给予至具有>大约155mg/dL血清 的血清TG水平的人类受试者时降低了所述受试者的TG水平的至少大约20%。
32. -种混合ω-3脂肪酸酯药用组合物，其包含处于大于2:1到不大于3. 4:1比率的 EPA乙酯和DHA乙酯、从大约15%到大约31%的聚山梨酯80以及从大约0. 5% (wt/wt)至IJ 大约5% (wt/wt)的普朗尼克F87;其中ω-3脂肪酸酯构成至少大约50% (wt/wt)的该组 合物，并且其中所述组合物不含ω-3游离脂肪酸。
33. 如权利要求32所述的组合物，进一步包含选自下组的至少一种抗氧化剂，该组的 组成为：至少一种生育酚、至少一种生育三烯酚中的任何一种，或它们的组合。
34. 如权利要求32所述的组合物，进一步包含至少一种生育酚。
35. 如权利要求32所述的组合物，进一步包含所述组合物的从大约0.01 % (wt/wt)到 大约5% (wt/wt)的至少一种生育酚。
36. 如权利要求32所述的组合物，进一步包含至少一种萜。
37. 如权利要求32所述的组合物，进一步包含基本上纯的d-柠檬烯。
38. 如权利要求32所述的组合物，进一步包含所述组合物的从大约0.1 % (wt/wt)到 大约5% (wt/wt)的基本上纯的d-朽1檬烯。
39. 如权利要求32所述的组合物，进一步包含所述组合物的从大约0.1% (wt/wt)到 大约5% (wt/wt)的天然橙油。
40. 如权利要求32所述的组合物，其中所述组合物在一种水性介质中形成胶束。
41. 如权利要求32所述的组合物，其中所述组合物在一种具有酸性pH的水性介质中形 成胶束。
42. 如权利要求32所述的组合物，其中所述组合物在0. IN HCl中形成胶束。
43. 如权利要求40所述的组合物，其中所述胶束具有从大约1 μ m到大约10 μ m的直 径。
44. 如权利要求41所述的组合物，其中所述胶束具有从大约1 μ m到大约10 μ m的直 径。
45. 如权利要求42所述的组合物，其中所述胶束具有从大约1 μ m到大约10 μ m的直 径。
46. 如权利要求38所述的组合物，其中所述组合物在给予至具有> 155mg TG/dL血清 的血清TG水平的人类受试者时降低了所述受试者的TG水平的至少大约20%。
47. 如权利要求32所述的组合物，其中所述组合物在给予至人类受试者时基本上不受 食物效应的影响。
48. 如权利要求32所述的组合物，主要由EPA乙酯和DHA乙酯组成。
49. 一种治疗需要这样的治疗的受试者中的心血管病症或失调的方法，所述方法包括 向所述受试者给予治疗有效量的包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种表面活性剂的组 合物；其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯构成至少大约40% (wt/wt)的所述组合物，并且其 中所述组合物不含ω-3游离脂肪酸。
50. 如权利要求49所述的方法，其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯选自下组，该组的组 成为：十六碳三烯酸、ct -亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二i 碳 五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸，或它们的组 合。
51. 如权利要求49所述的方法，其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯是一种乙酯。
52. 如权利要求49所述的方法，其中所述至少一种乙酯包括EPA乙酯和DHA乙酯的混 合物，其中EPA = DHA的比率为大于2:1到不大于3. 4:1，其中所述组合的EPA乙酯和DHA乙 酯构成从大约40% (wt/wt)到大约85% (wt/wt)的所述组合物。
53. 如权利要求49所述的方法，其中这种组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大约50% (wt/wt)的所述组合物。
54. 如权利要求49所述的方法，其中所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯包括EPA乙酯和 DHA乙酯的混合物，其中EPA = DHA的比率为大约2. 4:1，其中所述组合的EPA乙酯和DHA乙 酯构成从大约40% (wt/wt)到大约85% (wt/wt)的所述组合物。
55. 如权利要求54所述的方法，其中该组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大约50% (wt/ wt)的所述组合物。
56. 如权利要求49所述的方法，其中所述至少一种表面活性剂具有至少8. 0的亲 水-亲油平衡值。
57. 如权利要求49所述的方法，其中所述至少一种表面活性剂选自下组，该组的组成 为：至少一种阴离子表面活性剂、至少一种非离子型表面活性剂、至少一种两性离子表面活 性剂、至少一种阳离子表面活性剂，或它们的组合。
58. 如权利要求49所述的方法，其中所述至少一种表面活性剂包括选自下组的至少一 种非离子型表面活性剂，该组的组成为：至少一种聚山梨酯、至少一种泊洛沙姆，或它们的 组合。
59. 如权利要求49所述的方法，其中所述至少一种表面活性剂包括所述组合物的从大 约15% wt/wt到大约31% wt/wt的至少一种聚山梨酯。
60. 如权利要求49所述的方法，其中所述至少一种表面活性剂是聚山梨酯80。
61. 如权利要求49所述的方法，其中所述至少一种表面活性剂包括所述组合物的从大 约0· 5% wt/wt到大约5% wt/wt的至少一种泊洛沙姆。
62. 如权利要求49所述的方法，进一步包含至少一种抗氧化剂。
63. 如权利要求49所述的方法，进一步包含选自下组的至少一种抗氧化剂，该组的组 成为：至少一种生育酚、至少一种生育三烯酚，以及它们的组合。
64. 如权利要求49所述的方法，进一步包含至少一种生育酚。
65. 如权利要求49所述的方法，进一步包含所述组合物的从大约0.01 % (wt/wt)到大 约5% (wt/wt)的至少一种生育酚。
66. 如权利要求49所述的方法，进一步包含至少一种萜。
67. 如权利要求49所述的方法，进一步包含基本上纯的d-柠檬烯。
68. 如权利要求49所述的方法，进一步包含所述组合物的从大约0.1% (wt/wt)到大 约5% (wt/wt)的基本上纯的d-朽1檬烯。
69. 如权利要求49所述的方法，进一步包含所述组合物的从大约0.1% (wt/wt)到大 约5% (wt/wt)的天然橙油。
70. 如权利要求49所述的方法，其中所述组合物在一种水性介质中形成胶束。
71. 如权利要求49所述的方法，其中所述组合物在一种具有酸性pH的水性介质中形成 胶束。
72. 如权利要求49所述的方法，其中所述组合物在0. IN HCl中形成胶束。
73. 如权利要求70所述的方法，其中所述胶束具有从大约1 μ m到大约10 μ m的直径。
74. 如权利要求71所述的方法，其中所述胶束具有从大约1 μ m到大约10 μ m的直径。
75. 如权利要求72所述的方法，其中所述胶束具有从大约1 μ m到大约10 μ m的直径。
76. 如权利要求47所述的方法，其中所述组合物与食物一起或不与食物一起给予至人 类受试者。
77. 如权利要求49所述的方法，其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯主要由至少一种乙酯 组成。
78. 如权利要求49所述的方法，其中所述心血管病症或失调选自下组，该组的组成为 心脏和血管的失调，包括例如高血压、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、短暂性 脑缺血发作、收缩功能障碍、舒张功能障碍、动脉瘤、主动脉夹层、心肌缺血、急性心肌梗死 (AMI)、急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI)、心绞 痛、不稳定型心绞痛（UA)、稳定型心绞痛（SA)、心肌梗死、充血性心力衰竭、扩张性充血性 心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、肺原性心脏病、心律失常、瓣膜性心脏病、心内膜炎、 肺栓塞、静脉血栓形成、周围血管疾病、和外周动脉疾病。
79. 如权利要求49所述的组合物，其中所述心血管病症或失调选自下组，该组的组成 为：商血压、商脂血症、和它们的组合。
80. 如权利要求49所述的组合物，其中所述心血管病症或失调选自下组，该组的组成 为：商血压、商脂血症、和它们的组合。
81. 如权利要求49所述的组合物，其中所述心血管病症或失调是高甘油三酯血症。
82. 如权利要求81所述的方法，其中在向人类受试者给予所述组合物大约30天之内降 低血清甘油三酯总量的至少20%。
83. 如权利要求82所述的方法，其中在给予所述组合物的三十天之内，在所述人类受 试者的血液中的血清低密度脂蛋白（LDL)的总浓度基本上没有增加。
84. 如权利要求54所述的方法，其中该组合物的所述治疗有效量包括至少0. 5g/天。
85. 如权利要求54所述的方法，其中在给予之后大约四小时之内，所述受试者的血清 具有浓度为至少大约20nmol/mL的ω-3脂肪酸酯。
86. 如权利要求49所述的方法，其中所述组合物是以口服方式给予受试者的。
87. 如权利要求49所述的方法，其中所述组合物是作为一种凝胶或液体胶囊给予受试 者的。
88. 如权利要求49所述的方法，其中所述组合物是作为肠胃外组合物给予受试者的。
89. 如权利要求49所述的方法，其中所述组合物与非-ω-3脂肪酸酯降脂剂组合给予 人类受试者。
90. 如权利要求89所述的方法，其中所述非-ω-3脂肪酸酯降脂剂选自下组，该组的组 成为：胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂/树脂、他汀类药物、烟酸和衍生物、MTP抑制剂、贝 特类和CETP抑制剂。
91. 如权利要求49所述的方法，其中所述组合物在给予至具有> 155mg TG/dL血清的 血清TG水平的人类受试者时降低了所述受试者的TG水平的至少大约20%。
92. -种包含如权利要求1所述的组合物的药盒，该组合物与关于使用所述组合物治 疗心血管病症或失调的说明书一起包装。
93. 如权利要求92所述的药盒，其中所述组合物呈包装在泡罩包装中或瓶子中的凝胶 或液体胶囊的剂型。
94. 如权利要求92所述的药盒，其中所述说明书包括与食物一起或不与食物一起给予 所述组合物。
95. 如权利要求92所述的药盒，其中所述说明书包括向具有>150mg TG/dL的血清TG 水平的人类受试者与食物一起给予或不与食物一起给予所述组合物。
96. -种包含如权利要求32所述的组合物的药盒，该组合物与关于使用该组合物治疗 心血管病症或失调的说明书一起包装。
97. 如权利要求96所述的药盒，其中所述组合物呈包装在泡罩包装中或瓶子中的凝胶 或液体胶囊的剂型。
98. 如权利要求96所述的药盒，其中所述说明书包括与食物一起或不与食物一起给予 所述组合物。
99. 如权利要求96所述的药盒，其中所述说明书包括向具有>150mg TG/dL的血清TG 水平的人类受试者与食物一起给予或不与食物一起给予所述组合物。
100. -种功能食品，该功能食品包含一种可食用固体和一种药用组合物，该药用组合 物包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种表面活性剂；其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯 构成至少大约40% (wt/wt)的该组合物，并且其中所述组合物基本上不含ω-3游离脂肪 酸。 ιο?. -种功能食品，该功能食品包含一种可食用液体和一种药用组合物，该药用组合 物包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种表面活性剂；其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯 构成至少大约40% (wt/wt)的该组合物，并且其中所述组合物基本上不含ω-3游离脂肪 酸。
102. -种功能食品，该功能食品包含一种可食用固体和一种药用组合物，该药用组合 物包含处于大于2:1到不大于3. 4:1比率的EPA乙酯和DHA乙酯、从大约15% (wt/wt)到 大约31% (wt/wt)的聚山梨酯80、以及从大约0. 5% (wt/wt)到大约5% (wt/wt)的普朗 尼克F87 ;其中所述EPA乙酯和DHA乙酯构成至少大约40% (wt/wt)的该组合物，并且所述 组合物基本上不含ω-3游离脂肪酸。
103. -种功能食品，该功能食品包含一种可食用液体和一种药用组合物，该药用组合 物包含处于大于2:1到不大于3. 4:1比率的EPA乙酯和DHA乙酯、从大约15% (wt/wt)到 大约31% (wt/wt)的聚山梨酯80、以及从大约0. 5% (wt/wt)到大约5% (wt/wt)的普朗 尼克F87 ;其中所述EPA乙酯和DHA乙酯构成至少大约40% (wt/wt)的该组合物，并且其中 所述组合物不含ω-3游离脂肪酸。
104. -种治疗处于心血管疾病风险或患有心血管疾病的人类受试者的方法,该方法包 括给予有效量的根据权利要求100所述的功能食品。
105. -种治疗处于心血管疾病风险或患有心血管疾病的人类受试者的方法,该方法包 括给予有效量的根据权利要求101所述的功能食品。
106. -种治疗处于心血管疾病风险或患有心血管疾病的人类受试者的方法,该方法包 括给予有效量的根据权利要求102所述的功能食品。
107. -种治疗处于心血管疾病风险或患有心血管疾病的人类受试者的方法,该方法包 括给予有效量的根据权利要求103所述的功能食品。
108. -种药用组合物，该药用组合物包含处于大于2:1到不大于3. 4:1重量与重量比 率（EPA = DHA)的至少一种EPA酯和至少一种DHA酯，其中所述组合的至少一种EPA酯和所 述至少一种DHA酯构成按重量计从大约40 %到大约95%的所述组合物，并且其中所述组合 物不含除了 ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。
109. 如权利要求108所述的方法，其中该组合物进一步包含至少一种萜。
110. 如权利要求108所述的组合物，其中该组合物进一步包含所述组合物的从大约 0. 1% (wt/wt)到大约5% (wt/wt)的基本上纯的d-朽1檬烯。
111. 一种治疗需要这样的治疗的受试者中的心血管病症或失调的方法，所述方法包括 向所述受试者给予治疗有效量的一种组合物，该组合物包含处于大于2:1到不大于3. 4:1 重量与重量比率（EPA = DHA)的至少一种EPA酯和至少一种DHA酯，其中所述组合的至少一 种EPA酯和所述至少一种DHA酯构成按重量计从大约40 %到大约95 %的该组合物，并且其 中所述组合物基本上不含除了 ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。
112. 如权利要求111所述的方法，其中所述组合物进一步包含至少一种萜。
113. 如权利要求111所述的方法，其中所述组合物进一步包含所述组合物的从大约 0. 1% (wt/wt)到大约5% (wt/wt)的基本上纯的d-朽1檬烯。
114. 一种包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种萜的药用组合物；其中所述至少一 种ω-3脂肪酸酯构成至少大约40% (wt/wt)的该组合物并且基本上不含除了所述至少一 种ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。
115. 如权利要求114所述的组合物，其中该至少一种萜是d-柠檬烯。
116. 如权利要求114所述的组合物，其中该至少一种萜是基本上纯的d-柠檬烯。
117. 如权利要求114所述的组合物，其中该至少一种萜是至少95%纯的d-柠檬烯。
118. -种包含EPA乙酯和DHA乙酯的混合物和至少一种萜的组合物，其中EPA = DHA的 比率是大约2. 4:1，并且其中所述组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成从大约40% (wt/wt)到 大约95% (wt/wt)的所述组合物，并且不含除了所述EPA酯和DHA酯以及至少一种萜以外 的活性成分。
119. 如权利要求118所述的组合物，其中该至少一种萜是d-柠檬烯。
120. 如权利要求118所述的组合物，其中该至少一种萜是基本上纯的d-柠檬烯。
121. 如权利要求118所述的药用组合物，其中该至少一种萜是至少95%纯的d-柠檬 烯。
【文档编号】A61K31/232GK104321053SQ201380027275
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2013年3月11日 优先权日:2012年3月30日
【发明者】弗雷德里克·桑茨利奥, 彼得·珀西卡纳, 贾尼丝·卡卡切, 穆罕德·达黑姆 申请人:桑茨利奥&孔帕尼股份有限公司