抗肝癌的药物化合物及其制备方法
【专利摘要】一种抗肝癌药物化合物为黄芩苷金属配合物即BMC，分子通式为：Na2M(C21H16O11)2·xH2O，黄芩苷与金属离子的摩尔比均为2:1，金属配合物中的金属离子为Ni2+、Co2+、Cu2+中任一种。本抗肝癌药物化合物的制备按如下三个步骤进行：一是备料，二是甲醇溶液和NaOH溶液的配制，三是BMC的合成，这合成中需先制备A溶液与B溶液，再将A与B两溶液缓慢混合，最后将混合溶液回流、过滤、洗涤和干燥后制成。制得的BMC，作用于肝癌细胞能显著抑制该细胞的增殖，诱导细胞发生凋亡，为中药有效成分与金属离子结合制得药物化合物的新药研制方法，提供一种新的低成本的抗肝癌药物化合物。
【专利说明】抗肝癌的药物化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种抗癌药物化合物及制备该化合物的方法。
【背景技术】
[0002]肝癌严重威胁人类健康和生命，因此抗肝癌药物研究受到广泛关注。目前，人们积极寻找抗肿瘤新药，一方面从天然产物中提取新药，另一方面探索改进已有药物，增加新功能；由于新药开发难度大，周期长，改进已有药物成为研究热点。中药是我国的传统药物，改进中药药效活性具有重要意义，药物提升活性过程中，中药配位络合物的制备为主要方法
之一 O
[0003]黄岑苷{Baicalin,BC)是我国传统中药黄岑 i^cutellaria^ baicalensisGeorgi, CBG)的主要成分，具有抗菌、抗病毒、降血糖、清除自由基等多种生物活性，其对前列腺癌、宫颈癌、肺癌、恶性淋巴瘤、骨髓瘤、肝癌等肿瘤也有抑制作用。BC分子结构中含有羟基或羰基等基团而与金属离子有较强的螯合作用，目前已有文献报道黄芩苷-金属配合物iBaicalin metal complexes, BMC)具有清除自由基、抗氧化、抑菌活性等作用。经实验，以BC作为配体，选用Ni2+、Co2+、Cu2+三种金属离子与BC在碱性条件下络合形成配合物，通过元素分析、光谱法、热重分析测定了配合物的组成，解析配合物的结构；并参照相关文献探索了 BMC对人肝癌SMMC-7721细 胞的影响，从基因水平和蛋白水平观察BMC对Bcl_2及Bax表达的影响，探讨其作用机理。上述相关工作，至今未见文献报道，有关结果能为传统中药配合物的抗癌机制研究和临床应用提供参考。
【发明内容】
[0004]本发明要解决的技术问题是通过一系列试验，检测BMC对人肝癌SMMC-7721细胞增殖、周期和凋亡的影响，结合形态学观察其抗癌活性，还以肝癌细胞的DNA为靶点，观察BMC与DNA结合能力的强弱与抗癌活性的关联性等，在上述试验和研究的基础上，提出一种抗肝癌的药物化合物及其制备方法。
[0005]解决上述技术问题采用如下技术方案:本抗肝癌的药物化合物为黄芩苷金属配合物即BMC，其分子结构通式为:
—COO-::i—
?σαα
分子通式为=Na2M(C21H16O11)2.z H2O,其中M为金属离子，ζ为结晶水个数；
所述的黄芩苷金属配合物即BMC分别为黄芩苷-镍配合物即BC-N1、黄芩苷-钴配合物即BC-Co或黄芩苷-铜配合物即BC-Cu ;三者的分子组成分别为=Na2Ni (C21H16O11)2.IOH2O,Na2Co (C21H16O11)2.8H20、Na2Cu (C21H16O11)2.8H20 ;黄芩苷即 BC 与金属离子 Ni2+、Co2+、Cu2+ 配合的摩尔比均为2:1 ；BC-Ni, BC-Co和BC-Cu的纯度分别为97.4%,98.3%和95.6% ；
三种黄芩苷金属配合物具有下列理化特性:
【权利要求】
1.一种抗肝癌的药物化合物，其特征是该药物化合物为黄芩苷金属配合物即BMC，其分子结构通式为:
2.如权利要求1所述的抗肝癌的药物化合物，其特征是所述的黄芩苷金属配合物即BMC分别为黄芩苷-镍配合物即BC-N1、黄芩苷-钴配合物即BC-Co或黄芩苷-铜配合物即 BC-Cu ;三者的分子组成分别为=Na2Ni (C21H16O11)2.10H20、Na2Co (C21H16O11)2.8H20、Na2Cu(C21H16O11)2.8H20 ;黄芩苷即BC与金属离子Ni2+、Co2+、Cu2+配合的摩尔比均为2:1 ；BC-N1、BC-Co 和 BC-Cu 的纯度分别为 97.4%,98.3% 和 95.6% ； 三种黄芩苷金属配合物具有下列理化特性: 紫外光谱UV显示:
BC-Ni λ max =278.5 nm ;BC_Co λ _ =279.5 nm ;BC_Cu λ _ =288.0 nm ； 质谱MS显示:` BC- Ni m/z* 1172.9 992.6 794.5 596.3 466.9、分子量为 1173 ; BC-Co m/z* 1173.0 1028.1 830.2 632.4 467.6、分子量为 1173 ; BC-Cu m/z* 1177.7 1033.4 835.6 637.6 467.6、分子量为 1178 ; 红外光谱IR显示:
BC- Ni V: 3391 cnT1 (0_H)、1624 cnT1 (C=0)、1188 cnT1 (C=O)；
BC-Co V: 3391 cnT1 (0_H)、1624 cnT1 (C=0)、1189 cnT1 (C=O)；
BC-Cu v: 3391 cnT1 (0_H)、1624 cnT1 (C=0)、1192 cnT1 (C=O)0
3.如权利要求1或2所述的抗肝癌药物化合物，其特征是所述的黄芩苷金属配合物即BMC的制备方法按如下步骤进行: (1)备料:市购或网购足量质量比大于98%的黄芩苷粉剂、分析纯的固体四水合醋酸镍、分析纯的固体四水合醋酸钴、分析纯的固体一水合醋酸铜、分析纯的固体氢氧化钠、无水甲醇和蒸馏水； (2)甲醇溶液和氢氧化钠溶液的配制:用600mL无水甲醇和400 mL蒸馏水配制成体积浓度为60%的甲醇溶液；用4 g固体氢氧化钠和6 mL蒸馏水配制成质量浓度为40%的氢氧化钠溶液； (3)黄芩苷金属配合物即BMC的合成: ①A溶液的制备:取0.446 g黄芩苷粉剂加入70 mL体积浓度为60%的甲醇溶液中，65°C水溶搅拌溶解，再用质量浓度为40%的氢氧化钠溶液调节pH至9.0，制得A溶液；②B溶液的制备:取0.5 mmol—种固体金属盐加入20 mL体积浓度为60%的甲醇溶液中，搅拌溶解，制得B溶液； ③A溶液与B溶液混合:在65°C水浴条件下，将B溶液缓慢加入A溶液中，析出沉淀； ④回流、过滤、洗涤和干燥:在651:水浴条件下回流2 h，趁热过滤，用体积浓度60%的甲醇溶液洗涤去除未反应的黄芩苷和金属盐，50 1:真空干燥至恒重即成。
4.如权利要求3所述的抗肝癌的药物化合物，其特征是所述的步骤(3)②B溶液的制备中的一种固体金属盐为固体四水合醋酸镍、固体四水合醋酸钴或固体一水合醋酸铜中任一种。`
【文档编号】A61K31/7135GK103768087SQ201410016908
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2014年1月14日 优先权日:2014年1月14日
【发明者】郭明, 伍周玲, 高小艳 申请人:浙江农林大学