一种改善认知能力的药物组合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供了一种改善认知能力的药物组合物，它是以如下重量配比的原料药制备而成的制剂：制首乌5～15份、淫羊藿5～10份、丹参5～10份、山茱萸5～10份、人参1～5份。实验表明，本发明药物组合物，将制何首乌等诸药配伍使用后，可改善衰老、脑血管意外等所致的学习、记忆能力减退等认知障碍，用于治疗和预防轻度认知障碍和痴呆症，控制病情进展、缓解临床症状。
【专利说明】一种改善认知能力的药物组合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种改善认知能力的药物组合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]痴呆症是一种因脑部伤害或疾病所导致的渐进性认知功能退化，退化的幅度远高于正常老化的进展，特别会影响到记忆、注意力、语言、解题能力等，严重时会无法分辨人、事。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是痴呆症的主要类型，后者还包括血管性痴呆(vascular dementia, VD)、混合性痴呆等其他类型。AD是发生于老年和中老年、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经退行性病变，一旦明确发生，则难以逆转，临床治疗也只能延缓进程。VD则是指由缺血性卒中、出血性卒中等脑血管意外造成记忆、认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征，我国VD的患病率为1.1%~3.0%，年发病率在5~9/1000人。
[0003]轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)是指各种原因引起的认知功能的减退，其临床评分已经劣于正常值，但是还没有达到痴呆的诊断标准，是一种痴呆的亚临床状态。MCI虽不等同于痴呆，但很大部分的MCI患者最终会发展为痴呆症，其中尤以AD最为常见。
[0004]由于痴呆症发病后无法逆转，目前的许多研究更重视MCI的治疗，以期阻止其发展为痴呆症，或尽量延缓其进展。而对于痴呆症，则主要考虑延缓其进展，减轻临床症状。
[0005]现代医学的这一认识与中医“治未病”及“已病防变”的观点极为契合:如果能够在疾病的前驱期，即MCI阶段控制病情进程，不让病情发展到典型、不可逆转的阶段，就可以大为减轻病人、家庭、社会的负担；而对于已经进展到临床痴呆症的患者，则尝试通过药物治疗延缓其进展，改善其症状，从而提高患者生存质量。
`[0006]目前已有较多研究者以中药复方治疗MCI及痴呆症，均取得了一定的疗效:如沈氏以附片、黄芪、仙茅、淫羊藿、巴戟天、制远志、益智仁、石菖蒲、山茱萸、丹参等补肾开窍益智；陈氏等以黄芪、补骨脂、肉苁蓉、制何首乌、益智仁、郁金、枸杞子、石菖蒲、水蛭、丹参、川芎、法半夏、炙甘草等补肾祛痰化瘀(张于，等，中西医治疗阿尔兹海默症的研究现状，中医临床研究，2012年4卷13期)；CN201210223949.9公开了一种治疗老年轻度认知障碍的中药组合物及其制备方法，CN201210531600.1公开了一种治疗阿尔兹海默症的中成药。但是，这些中药复方药味均较多，处方量大，且不乏名贵药材，不利于患者的长期使用。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种药味少、药效确切的改善认知能力的药物组合物。本发明的另一目的在于提供药物组合物的制备方法和用途。
[0008]本发明着眼于MCI，见“心神不安，抑郁，偏执，缺乏耐性，易发怒，情绪化倾向，或轻度欣快；伴容易疲劳，不适感”阶段即用药，力图控制其进展；同时，由于MCI与痴呆症有类似或相同的病理生理基础，若能够控制MCI进程，亦可延缓痴呆症的进展，改善痴呆症的临床症状。
[0009]本发明提供了一种改善认知能力的药物组合物，它是以如下重量配比的原料药制备而成的制剂:
[0010]制首乌5~15份、淫羊藿5~10份、丹参5~10份、山茱萸5~10份、人参I~5份。
[0011]进一步地，它是以如下重量配比的原料药制备而成的制剂:
[0012]制首乌8~10份、淫羊藿5~7份、丹参5~7份、山茱萸5~7份、人参I~3份。
[0013]优选地，它是以如下重量配比的原料药制备而成的制剂:
[0014]制首乌9份、淫羊藿6份、丹参6份、山茱萸6份、人参2份。
[0015]其中，所述制剂为经胃肠道吸收制剂，但是不排除可以采用现代制剂手段，根据不同患者的需求，将本发明药物组合物制备成透皮吸收制剂或注射制剂等其他目前较为常规的制剂形式。
[0016]本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤:
[0017](I)按重量配比称取原料药；
[0018](2)将原料药打粉，取药粉制备成制剂；或者，
`[0019](3)将原料药加水或/和乙醇提取，合并提取液，制备成制剂；或者，
[0020](4)将原料药水提醇沉，取上清液，回收乙醇后，制备成制剂；或者，
[0021](5)取制首乌，水提醇沉，取上清液，即得提取液A备用；取制首乌外的其他原料药，加水提取，水提液上非极性大孔吸附树脂柱，依次用水、50~80%v/v乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，与提取液A合并后，回收乙醇，制备成制剂。
[0022]进一步地，步骤(3)中，所述乙醇浓度为50~80%v/v ;步骤(4)、(5)中，醇沉时，需要加入乙醇至含醇量达50~85%v/v。
[0023]更进一步地，步骤(5)中，醇沉时加入乙醇至含醇量达70%±2%v/v ;对大孔吸附树脂柱洗脱时，乙醇浓度为70%±2%v/v。
[0024]进一步地，步骤(5)中，所述非极性大孔吸附树脂为HPD100型大孔吸附树脂。
[0025]通过对本发明原料药已报道的有效成分分析研究表明，制首乌、淫羊藿、丹参、山茱萸、人参等原料中的主要有效成分，均溶于水、热水或含水的乙醇溶液，因此，在实际生产或使用过程中，可采用水或/和含水乙醇进行提取，均能够提取得到有效成分，当然，若直接将药材打粉后，亦可使用，而药粉中各有效成分并未经过提取，多数成分可能仍然保留在细胞内，因此，以药粉方式入药，其起效时间可能会延长，但仍然具备相应的治疗活性，但是，若采用超微粉碎技术，可以在粉碎的同时，达到破壁效应，提高了药粉直接入药的生物利用度。
[0026]进一步的药效试验结果也表明，本发明药物组合物采用水或/和50-80%v/v乙醇提取的提取物，或经进一步醇沉或经大孔吸附树脂柱精制纯化的提取物，均具有良好的改善学习或/和记忆等认知能力的药效作用。
[0027]本发明还提供了上述药物组合物在制备改善认知能力，预防或治疗轻度认知障碍或痴呆症的药物中的用途。
[0028]进一步地，所述认知能力为学习或/和记忆能力。[0029]进一步地，所述预防或治疗轻度认知障碍或痴呆症的药物，是延缓轻度认知障碍或痴呆症病情进展、缓解临床症状的药物。
[0030]进一步地，所述痴呆症为阿尔兹海默病。
[0031] 申请人:根据长期临床经验及中医药理论，认为阿尔茨海默病证皆因心火虚旺，肾水不能上济于心，肾水干竭，心火无以下交于肾所致。根据上述分析，本发明治疗痴呆的药物组合物，以制何首乌为君药，固精益肾，补血益肝以养心安神，使肾水不干，可上通于心，心血得养，可下交于肾，为填精养血的主药。山茱萸酸涩收之，既能固精敛气，又能收敛浮火；淫羊藿辛甘而温，可补肾壮阳，宗张景岳“善补阳者，必于阴中求阳；善补阴者，必于阳中求阴”之意，在制何首乌、山茱萸补阴的基础上，佐以补阳药物，帮助阴的生存，以助阴阳平衡。肾为水脏，单用滋补固精之品，恐水湿壅滞；阴起又恐伤阳，故用山茱萸、制何首乌与淫羊藿二阴一阳配伍，乃天地之道，一开一阖，乃动静之机，同用使阴精得守，阳水得流。丹参入心经，既可清热凉血，又可宁心安神，既能活血又能养血以安神定志，三药共为臣药，与君药相伍，以助补肾填精，宁心增智之功。
[0032]本方的适应症多为年老者，年老多五脏脏器亏虚。故以人参“大补元气，补脾益肺，生津止渴，安神增智”(凌一揆主编《中药学》，高等医药院校教材，上海:上海科学技术出版社，1984年6月版，209)，《神农本草经》也言“人参，补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，明目，开心益智。”所以本方以人参补元气，补脾肺，生津以补充后天。后天水谷精微充补肾精，使肾精来源不至匮乏。且人参临床“用于心神不安、失眠多梦、惊悸健忘”(凌一揆主编《中药学》，高等医药院校教材，上海:上海科学技术出版社，1984年6月版，209)，故此方用之一补全身正气治本，一安神增智治标，大有深意。本方补肾填精多于养血宁心之品，一因年老者为精竭之时，补阴而精不易生；又因肾精足则心血自生，心血生则心窍启，心窍启则心宁神清以增智。诸药相伍，阴中有阳，养中兼清，补中有行，使肾水滋养于心，则智能生生不息，心火温煦于肾，则智能生生无穷，共奏补肾填精，宁心增智之效。
[0033]临床前的实验研究表明，本发明药物组合物，将制何首乌等诸药配伍使用后，可明显改善实验性衰老痴呆模型动物、实验性脑血管意外痴呆模型动物的记忆、学习等认知能力，抑制或延缓神经退行 性病变，能够用于预防和治疗MCI及AD。
[0034]临床应用表明，本发明组合物能提高MCI及痴呆症患者的记忆、学习等认知能力，可延缓MCI和痴呆症病程进展，抑制MCI向痴呆症的转化。另外，本发明药物组合物药味较少，成本相对较低，更适合长期使用，适用人群更广，更有利于产品的推广。
[0035]以下通过【具体实施方式】对本发明的
【发明内容】
作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明保护范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
【具体实施方式】
[0036]实施例1
[0037]取制首乌5kg、淫羊藿10kg、丹参5kg、山茱萸10kg、人参5kg,用水回流提取2次，第一次加12倍量，第二次加10倍量,每次回流2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度约
1.25，加乙醇使含量醇量达约80%，静置并固液分离得到的醇沉液，回收乙醇，浓缩、干燥，所得提取物粉碎过60目筛，加辅料适量，混合均匀，按常规制剂方法压片，包衣即得。[0038]实施例2
[0039]取制首乌9kg，加水回流提取3次，第一次加10倍量，回流2小时，第二次和第三次各加8倍量，回流I小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度约1.20，加乙醇使含醇量达约70%,静置并固液分离。
[0040]另取淫羊藿6kg、丹参6kg、山茱萸6kg、人参2kg，加水回流提取2次，第一次加12倍量，第二次加10倍量，每次回流2小时，滤过，合并滤液，上HPD100大孔吸附树脂柱，先用2-3倍柱体积的水洗涤除杂，再用约3倍柱体积的70%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，与制首乌的固液分离液合并，回收乙醇、浓缩、干燥，所得提取物粉碎，加辅料适量，混合均匀，按常规制剂方法制备胶囊剂即可。
[0041]实施例3
[0042]取制首乌15kg、淫羊藿5kg、丹参10kg、山茱萸5kg、人参Ikg,加60%乙醇回流提取3次，第一次加8倍量，第二次和第三次分别加6倍量，每次回流I~2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇、浓缩、干燥，所得提取物粉碎，加辅料适量，混合均匀，按常规制剂方法制成丸剂即可。
[0043]实施例4
[0044]取制首乌12kg、淫羊藿7kg、丹参8kg、山茱萸9kg、人参3kg，加水回流提取3次，每次加水8-10倍量，回流1-2小时，滤过，合并滤液，减压回收浓缩，干燥，所得提取物加辅料适量，混合均匀，按常规制剂方法制成颗粒剂即得。
[0045]以下通过药效学试验例具体说明本发明的有益效果。
[0046]受试物`
[0047]本发明药物:分别取实施例1-3制备的提取物，用0.5%羧甲基纤维素(Carboxymethyl Cellulose, CMC)配成所需浓度的混悬液备用，依次标记为组合物1、2、3，剂量按原生药计算(单位:g/kg)。
[0048]对照药物:安理申(Donepezil Hydrochloride Tablets, DH,盐酸多奈喊齐片，国药准字H20070181，10mg/片，批号121204A，卫材(中国)药业有限公司出品)，临用前用
0.5%CMC配成所需浓度混悬液。
[0049]试验药品:氢溴酸东莨菪碱(SH，国药准字H32022136，0.3mg/mL，批号1303271，徐州莱恩药业有限公司)，临用以生理盐水配制成所需浓度；D-半乳糖(DG，100g/瓶，批号031M0043V, sigma出品)，临用以生理盐水配制成所需浓度。
[0050]试验例I组合物对D-半乳糖合并氢溴酸东莨菪碱所致老化模型小鼠被动回避的影响(避暗箱法)
[0051]SPF级昆明种小鼠110只，18_22g，雄性，按体重分层随机分为9组，空白及模型对照组每组20只，其余7组每组10只，分别为本发明组合物1-3高剂量组、低剂量组，及阳性对照(安理申)组。除空白对照组外，各组分别按50mg/kg皮下注射DG生理盐水溶液，每日I次，连续60日；第31日起灌胃给予相应受试物，每日I次，连续30日；第59日给药45min后，按lmg/kg腹腔注射SH生理盐水溶液，15min后进行避暗箱记忆获取训练；第60日给药后Ih进行避暗箱记忆测试。结果如表1所示。
[0052]表1组合物对D-半乳糖合并氢溴酸东莨菪碱所致老化-记忆障碍模型小鼠被动回避的影响(避暗箱法)(x±s)
【权利要求】
1.一种改善认知能力的药物组合物，其特征在于:它是以如下重量配比的原料药制备而成的制剂: 制首乌5~15份、淫羊藿5~10份、丹参5~10份、山茱萸5~10份、人参I~5份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:它是以如下重量配比的原料药制备而成的制剂: 制首乌8~10份、淫羊藿5~7份、丹参5~7份、山茱萸5~7份、人参I~3份。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于:它是以如下重量配比的原料药制备而成的制剂: 制首乌9份、淫羊藿6份、丹参6份、山茱萸6份、人参2份。
4.根据权利要求1~3任意一项所述的药物组合物，其特征在于:所述制剂为经胃肠道吸收制剂。
5.权利要求1~4任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于:它包括如下操作步骤: (1)按重量配比称取原料药； (2)将原料药打粉，取药粉制备成制剂；或者， (3)将原料药加水或/和乙醇提取，合并提取液，制备成制剂；或者， (4)将原料药水提醇沉，取上清液，回收乙醇后，制备成制剂；或者， (5)取制首乌，水提醇沉，取上清液，即得提取液A备用；取制首乌外的其他原料药，加水提取，水提液上非极性大孔吸附树脂柱，依次用水、50~80%v/v乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，与提取液A合并后，回收乙醇，制备成制剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:步骤(3)中，所述乙醇浓度为50~80%v/v ;步骤(4)、(5)中，醇沉时，需要加入乙醇至含醇量达50~85%v/v。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于:步骤(5)中，醇沉时加入乙醇至含醇量达70%±2%v/v ;对大孔吸附树脂柱洗脱时，乙醇浓度为70%±2%v/v。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:步骤(5)中，所述非极性大孔吸附树脂为HPD100型大孔吸附树脂。
9.权利要求1~4任意一项所述药物组合物在制备改善认知能力，预防或治疗轻度认知障碍或痴呆症的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于:所述认知能力为学习或/和记忆能力。
11.根据权利要求9所述的用途，其特征在于:所述预防或治疗轻度认知障碍或痴呆症的药物，是延缓轻度认知障碍或痴呆症病情进展、缓解临床症状的药物。
12.根据权利要求9~11任意一项所述的用途，其特征在于:所述痴呆症为阿尔兹海默病。
【文档编号】A61K36/704GK103816234SQ201410050527
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年2月13日 优先权日:2014年2月13日
【发明者】李东晓, 易进海, 张毅, 苏琛, 雷玲, 吴瑕, 刘云华, 刘玉红, 胡竟一 申请人:四川省中医药科学院