盐酸头孢替安酯片剂及其生产工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了盐酸头孢替安酯片剂及其生产工艺，包括片芯和片芯外的包衣层，单位剂量的片剂中，片芯含有盐酸头孢替安酯（以C18H23N9O4S3计）0.1～0.2g，无水枸橼酸0.02～0.14g，酒石酸0.03～0.2g，β-环糊精0～0.05g，微晶纤维素0.03～0.14g，二氧化硅0～0.012g，硬脂酸镁0～0.03g。本发明能够替代注射用盐酸头孢替安，既能大幅降低用药成本，又能方便患者服用并且降低用药风险；同时，本发明的配方和生产工艺能保持盐酸头孢替安酯的稳定性，并且防止药物凝胶化，从而增大药物的溶出度，有利于药物吸收。
【专利说明】盐酸头孢替安酯片剂及其生产工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，特别涉及一种盐酸头孢替安酯片剂及其生产工艺。
【背景技术】
[0002]盐酸头孢替安为头孢类抗生素，广泛应用于适用于咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋茵性尿道炎、脓性痤疮、疖肿、丹毒、肛周脓肿、乳腺炎、眼部感染、中耳炎、鼻窦炎等敏感菌引起的感染的治疗。据頂S(全国医院用药数据库)统计，2009年注射用头孢替安在全国的用药金额达到21.14亿元，2010年达到25亿元，在医院抗生素用药排名第5。但是，注射给药方式本身会给患者带来极大的健康风险。世界卫生组织建议:“可以口服的药尽量要求口服，可肌肉注射的不用静脉输液。”但是，盐酸头孢替安无法口服吸收，只能通过注射给药，因此，寻找可替代注射用盐酸头孢替安的口服制剂是迫在眉睫的。
[0003]盐酸头抱替安酯(Cefotiam Hexetil Hydrochloride)的化学名称为:(1RS)-1_(环己基氧基羰基氧基乙基)(6R，7R)-7-[[(2-氨基4噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-( 二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二盐酸盐，分子式为C27H37N907S3.2HC1，相对分子质量为768.76。盐酸头孢替安酯是在注射用盐酸头孢替安结构上引入1_(环己氧羰基氧)乙酯的衍生物，通过这种结构改造从而使得盐酸头孢替安酯可以口服吸收。盐酸头孢替安酯作为前体药自身并无抗菌作用，但口服后在肠道迅速水解为头孢替安，从而发挥出抗菌作用。但是盐酸头孢替安酯遇湿热稳定性差，吸水后容易分解，从而降低疗效；同时，也由于易于吸湿凝胶化使药物溶 出度不高。
【发明内容】
[0004]为了解决上述问题，本发明提供一种盐酸头孢替安酯片剂及其生产工艺。本发明要解决的技术问题是:提供一种能替代注射用盐酸头孢替安的口服盐酸头孢替安酯片剂，并且药物稳定性高、溶出度佳、吸收效果好。为了实现上述技术目的，本发明的技术方案为:盐酸头孢替安酯片剂，包括片芯和片芯外的包衣层，其特征在于，盐酸头孢替安酯的重量以C18H23N9O4S3计，单位剂量的片剂中，片芯含有盐酸头孢替安酯0.1~0.2g，无水枸橼酸0.02~0.14g，酒石酸0.03~0.2g，β -环糊精O~(λ 05g,微晶纤维素0.03~0.14g，二氧化硅O~0.012g,硬脂酸镁O~0.03g。
[0005]上述方案中，单位剂量的片剂中，片芯含有盐酸头孢替安酯0.lg，无水枸橼酸0.02~0.07g,酒石酸0.03~0.1g, β -环糊精O~0.05g,微晶纤维素0.03~0.07g, 二氧化硅O~0.006g,硬脂酸镁O~0.015g。
[0006]上述方案中，单位剂量的片剂中，所述片芯含有盐酸头孢替安酯0.lg，无水枸橼酸0.04g，酒石酸0.04g, β -环糊精0.025g,微晶纤维素0.06g, 二氧化硅0.002g,硬脂酸镁0.008go[0007]上述方案中，单位剂量的片剂中，片芯含有盐酸头孢替安酯0.2g，无水枸橼酸0.04~0.14g,酒石酸0.06~0.2g, β -环糊精O~0.05g,微晶纤维素0.06~0.14g, 二氧化硅O~0.012g,硬脂酸镁O~0.03g。
[0008]上述方案中，所述片芯含有盐酸头孢替安酯0.2g，无水枸橼酸0.08g,酒石酸
0.08g，β -环糊精0.05g,微晶纤维素0.12g，二氧化硅0.004g,硬脂酸镁0.016g。
[0009]本发明还公开了盐酸头孢替安酯片剂的生产工艺，包括以下步骤:
[0010]A.原辅料前处理:按处方量称取原辅料；将盐酸头孢替安酯过100目筛；无水枸橼酸、酒石酸过60目筛；β-环糊精、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁过80目筛；
[0011]B.预混合:将盐酸头孢替安酯、无水枸橼酸、酒石酸、1/2量的二氧化硅、5/8量的硬脂酸镁、β_环糊精、3/4量的微晶纤维素置入混合机中混合均匀；
[0012]C.制粒:将预混好的物料投入干法制粒机，18目制粒，然后将制粒后的颗粒过60目筛去细粉，直至60目细粉的量小于15%;
[0013]D.总混:依次将步骤C所得的颗粒、1/4量的微晶纤维素、1/2量的二氧化硅、3/8量的硬脂酸镁投入混合机内混合均匀，并进行中间体检验；
[0014]Ε.压片:根据中间体含量计算理论片重和片重范围，然后按此数据进行压片，并对压片所得素片进行检验；
[0015]F.包衣:将检验合格的盐酸头孢替安酯素片投入包衣锅内使用包衣液进行素片包衣处理，并进行产品检验；
[0016]G.包装入库:按需要的方式将包衣片包装入库。
`[0017]上述方案中，所述步骤B中预混合中混合机的混合转速频率为30ΗΖ，混合时间为5~20分钟。
[0018]上述方案中，所述步骤E中，总混中混合机的混合转速频率为30ΗΖ。
[0019]本发明的优点和有益效果在于:本发明提供一种盐酸头孢替安酯片剂及其生产工艺，能够替代注射用盐酸头孢替安，既能大幅降低用药成本，又能方便患者服用并且降低用药风险；同时，本发明的配方和生产工艺能保持盐酸头孢替安酯的稳定性，并且防止药物凝胶化，从而增大药物的溶出度，有利于药物吸收。
【具体实施方式】
[0020]下面结合实施例，对本发明的【具体实施方式】作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
[0021]实施例1
[0022]单片盐酸头孢替安酯的配方为:盐酸头孢替安酯(以C18H23N9O4S3计)0.lg，无水枸橼酸0.04g,酒石酸0.04g, β -环糊精0.025g,微晶纤维素0.06g, 二氧化硅0.002g,硬脂酸镁0.008g ;按照上述比例称取原辅料，按以下步骤制备:
[0023]1、将盐酸头孢替安酯过100目筛；无水枸橼酸、酒石酸过60目筛；环糊精、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁过80目筛；
[0024]2、将盐酸头孢替安酯、无水枸橼酸、酒石酸、1/2量的二氧化硅、5/8量的硬脂酸镁、β -环糊精、3/4量的微晶纤维素，投入三维摆动混合机密盖混合均匀，混合转速频率为30ΗΖ，混合10分钟；[0025]3、将预混好的物料投入干法制粒机，采用18目制粒，送料频率为30HZ;轧片频率为30HZ ;造粒频率为50HZ ;然后将制粒后的颗粒过60目筛去细粉，直至60目细粉的量小于15% ；
[0026]4、依次将上一步骤所得的颗粒、1/4量的微晶纤维素、1/2量的二氧化硅、3/8量的硬脂酸镁投入三维摆动混合机内密盖混合均匀，混合转速频率30HZ，混合10分钟取样，进行中间体检验；
[0027]5、根据中间体含量计算理论片重和片重范围，然后按此数据进行压片，并对压片所得素片进行检验；
[0028]6、将检验合格的盐酸头孢替安酯素片投入包衣锅内使用包衣液进行素片包衣处理，按10%固含量配置包衣液,包衣完成后进行产品检验；
[0029]7、使用铝塑铝泡罩包装机将包衣片包装，然后进行外包装，最后完成入库。
[0030]实施例2
[0031]单片盐酸头孢替安酯的配方为:盐酸头孢替安酯(以C18H23N9O4S3计)0.2g，无水枸橼酸0.08g,酒石酸0.08g, β -环糊精0.05g,微晶纤维素0.12g，二氧化硅0.004g,硬脂酸镁0.016g ;按照上述比例称取原辅料，按以下步骤制备:
[0032]1、将盐酸头孢替安酯过100目筛；无水枸橼酸、酒石酸过60目筛；环糊精、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁过80目筛；
[0033]2、将盐酸头孢替安酯、无水枸橼酸、酒石酸、1/2量的二氧化硅、5/8量的硬脂酸镁、β -环糊精、3/4量的微晶纤维素，投入三维摆动混合机密盖混合均匀，混合转速频率为30ΗΖ，混合10分钟；
[0034]3、将预混好的物料投入干法制粒机，采用18目制粒，送料频率为30ΗΖ ;轧片频率为30ΗΖ ;造粒频率为50ΗΖ ;然后将制粒后的颗粒过60目筛去细粉，直至60目细粉的量小于15% ；
[0035]4、依次将上一步骤所得的颗粒、1/4量的微晶纤维素、1/2量的二氧化硅、3/8量的硬脂酸镁投入三维摆动混合机内密盖混合均匀，混合转速频率30ΗΖ，混合10分钟取样，进行中间体检验；
[0036]5、根据中间体含量计算理论片重和片重范围，然后按此数据进行压片，并对压片所得素片进行检验；
[0037]6、将检验合格的盐酸头孢替安酯素片投入包衣锅内使用包衣液进行素片包衣处理，按10%固含量配置包衣液,包衣完成后进行产品检验；
[0038]7、使用铝塑铝泡罩包装机将包衣片包装，然后进行外包装，最后完成入库。
[0039]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【权利要求】
1.盐酸头孢替安酯片剂，包括片芯和片芯外的包衣层，其特征在于，盐酸头孢替安酯的重量以C18H23N9O4S3计，单位剂量的片剂中，片芯含有盐酸头孢替安酯0.1~0.2g，无水枸橼酸0.02~0.14g，酒石酸0.03~0.2g，β -环糊精O~0.05g,微晶纤维素0.03~0.14g，二氧化硅O~0.012g,硬脂酸镁O~0.03g。
2.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安酯片剂，其特征在于，单位剂量的片剂中，所述片芯含有盐酸头孢替安酯0.1g,无水枸橼酸0.02~0.07g,酒石酸0.03~0.1g, β -环糊精O~0.05g,微晶纤维素0.03~0.07g, 二氧化硅O~0.006g,硬脂酸镁O~0.015g。
3.根据权利要求2所述的盐酸头孢替安酯片剂，其特征在于，单位剂量的片剂中，所述片芯含有盐酸头孢替安酯0.1g,无水枸橼酸0.04g,酒石酸0.04g, β -环糊精0.025g,微晶纤维素0.06g, 二氧化硅0.002g,硬脂酸镁0.008g。
4.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安酯片剂，其特征在于，单位剂量的片剂中，所述片芯含有盐酸头孢替安酯0.2g，无水枸橼酸0.04~0.14g，酒石酸0.06~0.2g，β -环糊精O~0.05g,微晶纤维素0.06~0.14g，二氧化硅O~0.012g,硬脂酸镁O~0.03g。
5.根据权利要求4所述的盐酸头孢替安酯片剂，其特征在于，单位剂量的片剂中，所述片芯含有盐酸头孢替安酯0.2g，无水枸橼酸0.08g,酒石酸0.08g, β -环糊精0.05g,微晶纤维素0.12g，二氧化硅0.004g,硬脂酸镁0.016g。
6.权利要求1所述的盐酸头孢替安酯片剂的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤: A.原辅料前处理:按处方量称取原辅料；将盐酸头孢替安酯过100目筛；无水枸橼酸、酒石酸过60目筛；β-环糊精、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁过80目筛； B.预混合:将盐酸头 孢替安酯、无水枸橼酸、酒石酸、1/2量的二氧化硅、5/8量的硬脂酸镁、β_环糊精、3/4量的微晶纤维素置入混合机中混合均匀； C.制粒:将预混好的物料投入干法制粒机，18目制粒，然后将制粒后的颗粒过60目筛去细粉，直至60目细粉的量小于15% ； D.总混:依次将步骤C所得的颗粒、1/4量的微晶纤维素、1/2量的二氧化硅、3/8量的硬脂酸镁投入混合机内混合均匀，并进行中间体检验； Ε.压片:根据中间体含量计算理论片重和片重范围，然后按此数据进行压片，并对压片所得素片进行检验； F.包衣:将检验合格的盐酸头孢替安酯素片投入包衣锅内使用包衣液进行素片包衣处理，并进行产品检验； G.包装入库:按需要的方式将包衣片包装入库。
7.根据权利要求6所述的盐酸头孢替安酯片剂的生产工艺，其特征在于，所述步骤B中预混合中混合机的混合转速频率为30ΗΖ，混合时间为5~20分钟。
8.根据权利要求6所述的盐酸头孢替安酯片剂的生产工艺，其特征在于，所述步骤E中，总混中混合机的混合转速频率为30ΗΖ。
【文档编号】A61K31/546GK103877055SQ201410065284
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2014年2月26日 优先权日:2014年2月26日
【发明者】王小明, 金晓鲁, 吴远航, 李红莲 申请人:优胜美特制药有限公司