醋甲唑胺的新用途
【专利摘要】本发明公开醋甲唑胺在制备治疗高原红细胞增多症药物中的应用。建立减压低氧诱发高原红细胞增多症Wistar大鼠模型，观察醋甲唑胺和醋氮酰胺对高原红细胞增多症大鼠的疗效。结果表明醋甲唑胺和醋氮酰胺给药4周均能有效治疗高原红细胞增多症，并具有剂量依赖性。醋甲唑胺减少红细胞数目、血红蛋白浓度和血细胞压积，降低全血粘度，其药效强于醋氮酰胺。
【专利说明】醋甲唑胺的新用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及已有药物的新用途，具体涉及醋甲唑胺在制备治疗高原红细胞增多症药物中的应用。
【背景技术】
[0002]高原地区约占我国国土面积的26%，多属战略要地，主要集中在青海、新疆和西藏地区。现居住人口已达到千万数，是世界上高原地区人口最多的国家。而且随着高原经济建设和旅游业的迅速发展，进入高原地区的人群越来越多。流行病学调查表明3200m以上高原地区高原红细胞增多症的患病率约为5-18%。高原红细胞增多症(Highaltitudepolycythemia, HAPC)是当机体暴露在高原低氧环境时，骨髓红细胞代偿性过度增生，循环血中红细胞显著增加，导致血液黏度增高,血流阻力增加,进而引起一系列症状和体征的临床综合征。主要症状有头痛、头晕、乏力、睡眠失调、紫绀、眼结合膜充血、皮肤紫红等。患者血气氧分压下降。血像检查血红蛋白浓度> 200g/L。如果不采取防治措施，不但产生血液系统的诸多病症，亦可累及全身各系统和各器官，导致右心心衰和/或神经失调，是并发高原脑血栓和脑出血的危险因子。高原红细胞增多症是威胁高原活动人群包括高原居民、经济建设从业人员、高原驻防部队官兵等身体健康和劳动能力的关键问题。血液稀释法曾一度被用来治疗高原红细胞增多症，该法虽近期疗效较好，但不能达到治愈目的，且不易为患者接受。目前临床实践中对高原红细胞增多症的治疗尚无成熟的治疗方案，多是对症或探索性治疗，目前尚无针对该适应症的临床药物。
[0003]Richalet等人在秘鲁的高原红细胞增多症患者中进行了 3周醋氮酰胺的双盲安慰剂对照实验，结果表明3周250mg/d醋氮酰胺的治疗能够增强通气，降低红细胞压积
7.1%。250mg/d醋氮酰胺治疗6个月的试验结果进一步证实了它治疗高原红细胞增多症安全、有效。醋氮酰胺主要是通过抑制肾脏的碳酸酐酶(CA)，导致碳酸氢盐从尿中排泄，从而引起轻微的代谢性酸中毒(通气刺激因素)，进而允许更完全的通气反应。另一方面，红细胞中碳酸酐酶(主要是CA I和CA II)和血管内皮细胞血管腔侧的碳酸酐酶(主要是CAIV,细胞膜外连接的碳酸酐酶)也被抑制，引起从组织到血液的CO2转运轻微障碍，导致组织中CO2分压升高。在中枢和外周化学感受器附近轻微的CO2潴留将足以刺激通气。这些作用能够升高肺动脉氧分压和血氧饱和度，表明醋氮酰胺能够提高高原环境中机体的摄氧能力。醋氮酰胺可以提高高原机体的摄氧能力，降低肾红细胞生成素的生成等从而具有治疗高原红细胞增多症的药效。
[0004]治疗高原红细胞增多症需要每天服用醋氮酰胺250mg以上。醋氮酰胺容易引起高氯性代谢性酸中毒、四肢麻木、胃肠道不适、意识模糊、恶心、厌食、困倦、多尿和耳鸣等不良反应；由于碳酸酐酶有12种具有酶催化活性的同工酶，它们的组织/器官分布、亚细胞定位、生理功能都有较大差异，而醋氮酰胺对多种碳酸酐酶同工酶都有较强的抑制作用。有关该酶抑制剂的研究将主要集中在寻找选择性强、组织特异性高的碳酸酐酶抑制剂上。
[0005]醋氮酰胺(Methazolamide, 5_乙酰胺基_4_甲基_2_磺酰胺基-1, 3, 4_噻二唑)的衍生物醋甲唑胺(Methazolamide, 5_乙酰胺基_4_甲基_2_磺酰胺基-1, 3, 4_噻二唑)具有较强的亲脂性及较强的碳酸酐酶抑制作用。文献报道醋甲唑胺(150mg/d)预防急性高原反应的效果相当于醋氮酰胺(500mg/d)的效果且具有较少的副反应。目前尚无醋甲唑胺用于治疗高原红细胞增多症的研究及应用报道。
【发明内容】
[0006]本发明提供一种醋甲唑胺的新用途，解决现有技术中治疗高原红细胞增多症服药量大，副作用多的问题。
[0007]本发明的技术方案是:
[0008]醋甲唑胺在制备治疗高原红细胞增多症药物中的应用。
[0009]所述醋甲唑胺剂量低至10mg/kg/d就具有显著疗效，可以改善所有已检测的高原红细胞增多症指标。
[0010]所述醋甲唑胺的优选剂量为30mg/kg/d以上。
[0011]所述治疗高原 红细胞增多症为降低红细胞数目、血红蛋白浓度、血细胞压积和全血粘度。
[0012]本发明的有益效果是:醋甲唑胺能有效降低长期慢性缺氧所致红细胞增多，降低血液粘度，且在达到相同疗效的剂量相比醋氮酰胺大大降低(约为醋氮酰胺剂量的1/3)。随着药物剂量增加，红细胞数目、血红蛋白浓度、血细胞压积和全血粘度降低幅度增大，具有剂量依赖性。5mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、90mg/kg和120mg/kg剂量的醋甲唑胺给药4周与高原对照组大鼠相比红细胞数目分别降低4.8%、5.7%、11.4%、24.8%和28.6% ;血红蛋白浓度分别降低6.3%、8.1%U7.1%、27.9%和30.8% ;血细胞压积分别降低3.9%,
7.2%,16.1%、25.8%和 29.5% ;全血粘度((IOOs-1))分别降低 18.5%,23.8%,38.3%,54.8%和 58.5%o
【具体实施方式】
[0013]试验例
[0014]药品:
[0015]醋氮酰胺(北京赛德维康医药研究院合成，批号:20130301 ;含量:>99.5% )；
[0016]醋甲唑胺(购自杭州澳医保灵药业有限公司，批号:131007)。
[0017]文齐氏液和氛化闻铁血红蛋白标准液(购自天津市现代闻科技研究院中山研究所，批号:20120818)。
[0018]药品配制:
[0019]供试品:称取适量醋氮酰胺或醋甲唑胺加入研钵中，加入少量生理盐水和400 μ I吐温80研磨。研磨均匀后，转移入50毫升试剂瓶中。多次少量用生理盐水清洗研钵，直至没有药物残余。用生理盐水定容至40ml。对照组灌胃含1%吐温80的生理盐水。
[0020]动物及分组:
[0021]试验地点:天津市。试验对象:健康Wistar雄性大鼠66只(购自军事医学科学院动物中心)，体重(200±20)g。
[0022]试验方法:大鼠适应性饲养3天后，随机分为2组:正常对照组出只)和减压低氧处理组(60只)。平原对照组实验动物在动物房常规饲养；减压低氧处理组动物均置于动物实验低氧舱内，每天在模拟5500m高原环境中进行减压低氧处理8h，其余时间在动物房中常规饲养。减压低氧处理组动物连续减压低氧暴露3周建立高原红细胞增多症模型，随后利用氰化高铁法测定减压低氧动物尾静脉血的血红蛋白浓度，按照血红蛋白浓度将60只减压低氧动物平均分为10组:高原对照组(生理盐水)、醋氮酰胺给药组(10mg/kg/d组、30mg/kg/d组、90mg/kg/d组和270mg/kg/d组共四组)和醋甲唑胺给药组(5mg/kg/d组、10mg/kg/d组、30mg/kg/d组、90mg/kg/d组和270mg/kg/d组共五组)。平原对照组和高原对照组灌胃给予生理盐水，四组醋氮酰胺给药组分别灌胃给予醋氮酰胺10mg/kg/d、30mg/kg/d、90mg/kg/d和270mg/kg/d,五组醋甲唑胺给药组分别灌胃给予醋甲唑胺5mg/kg/d、IOmg/kg/d、30mg/kg/d、90mg/kg/d和270mg/kg/d。给药4周后利用水合氯醒麻醉大鼠,腹主动脉取血。EDTAK2抗凝血进行血常规检测(Sysmex XT-2000i，Japan)。肝素钠抗凝血进行全血粘度检测(血流变测试仪SA-6900，北京赛科希德科技发展有限公司)。
[0023]统计学分析及作图:
[0024]数据采用SPSS 13.0进行方差分析。
[0025]实验结果:
[0026]1.醋氮酰胺和醋甲唑胺给药4周对减压低氧诱发的高原红细胞增多症Wistar大鼠血常规指标的检测结果表明醋甲唑胺与醋氮酰胺都具有治疗减压低氧诱发的高原红细胞增多症Wistar大鼠的疗效，而且醋甲唑胺具有更强的疗效(表1)。醋甲唑胺在达到相同疗效的剂量比醋氮酰胺小(约为醋氮酰胺剂量的1/3)(表2和表3)。
[0027]表1醋甲唑胺和醋氮酰胺对减压低氧诱发的高原红细胞增多症Wistar大鼠血常规指标的影响(η = 6)
[0028]
【权利要求】
1.醋甲唑胺在制备治疗高原红细胞增多症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述醋甲唑胺在制备治疗高原红细胞增多症药物中的应用，其特征在于，所述醋甲唑胺剂量低至10mg/kg/d就具有显著疗效，可以改善所有已检测的高原红细胞增多症指标。
3.根据权利要求2所述醋甲唑胺在制备治疗高原红细胞增多症药物中的应用，其特征在于，所述醋甲唑胺的优选剂量为30mg/kg/d以上。
4.根据权利要求1所述醋甲唑胺在制备治疗高原红细胞增多症药物中的应用，其特征在于，所述治疗高原红 细胞增多症为降低红细胞数目、血红蛋白浓度、红细胞压积及全血粘度。
【文档编号】A61P39/00GK104013622SQ201410252577
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月9日 优先权日:2014年6月9日
【发明者】段瑞峰, 肖忠海, 张志清, 龙超良, 陈星鑫, 田通关, 刘晓华, 李曦, 李培兵, 陈照立, 聂鸿靖, 邓炳楠, 杨丹凤, 刘卫 申请人:中国人民解放军军事医学科学院卫生学环境医学研究所