专利名称：醋甲唑胺脂质体及其制备方法
技术领域：
-
本发明涉及一种醋甲唑胺脂质体及制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
-
青光眼是一组威胁视神经视觉功能，与眼球内压力(IOP)有关的临床征群。眼压超过了眼球内组织，尤其是视网膜、视神经所能承受的限度，将会给眼球内各组织和视功能带来损害。青光眼是全球第二位不可逆致盲性病，其危害性在于其致盲的不可治愈性，但只要早期发现、合理治疗，绝大多数患者可终身保持有用的视功能，因此药物治疗具有不可取代的地位。
醋甲唑胺为一种碳酸酐酶抑制剂类的降眼压药物，临床上用于治疗慢性开角型青光眼、急性闭角型青光眼、继发性青光眼及眼科手术降的低眼压等，效果显著。但是由于醋甲唑胺的水溶性差，限制了其眼用剂型的应用，虽然临床应用口服制剂可降低眼压，但是碳酸酐酶抑制剂全身给药的副作用较大，限制了其应用。
发明内容
本发明所要解决的问题是克服现有技术缺陷，提供一种醋甲唑胺脂质体及其制备方法。本发明所述的醋甲唑胺脂质体由醋甲唑胺、磷脂、胆固醇等材料组成。醋甲唑胺脂质体的制备方法包括如下方法-.
a. 薄膜分散法将醋甲唑胺、磷脂、胆固醇等溶于有机溶剂中，减压除去有机溶剂，使
脂质体在器壁上形成均匀薄膜，加入蒸馏水或缓冲溶液进行振摇，则可形成大多层脂质体。
b. 注入法将醋甲唑胺、磷脂、胆固醇等溶于有机溶剂中，以适当速度注入蒸馏水或缓冲溶液中，然后使有机溶剂挥干。
C.逆相蒸发法将醋甲唑胺、磷脂、胆固醇等溶于有机溶剂中，将蒸馏水或缓冲溶液与之混合，乳化后减压除去有机溶剂。
d. 冻融法将a、 b、 C三种方法制备的脂质体冰箱冷冻后，室温融化，反复几次。
e. 冷冻干燥法将a、 b、 e三种方法制备的脂质体预冷冻后，低温下冷冻干燥。
f. pH梯度法将醋甲唑胺、磷脂、胆固醇等溶于有机溶剂中，减压除去有机溶剂，使
脂质体在器壁上形成均匀薄膜，加入高pH缓冲液水化脂质膜，使脂质膜全部从瓶壁移至水相，溶胀，水合。用低pH溶液调低pH,水浴中保温一段时间。
g. 醋酸钙梯度法
(1)将醋甲唑胺、磷脂、胆固醇等溶于有机溶剂中，缓慢滴入0.05 0.5mol/L的醋酸钙溶液中，边滴边搅，然后除去有机溶剂后倒入透析袋中，在等mol的硫酸钠溶液中透析数小时，取出后，用硫酸钠溶液定容，定容后，可水浴中孵化一段时间。(2)将醋甲唑胺、磷脂、胆固醇等溶于有机溶剂中，缓慢滴入醋酸钙溶液中，边滴边搅，然后除去有机溶剂，加入一定体积等mol的硫酸钠溶液，数小时后过滤掉硫酸钙沉淀。上述醋甲唑胺脂质体的制备方法中，所用有机溶剂可选乙醇、乙醚、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、氯仿等。所用磷酸盐缓冲溶液的pH范围最好为5-8，最优选pH为6.5。处方中可适当加入表面活性剂与防腐剂，并调渗透压，使其在人眼所适应范围内。
本发明的优点在于醋甲唑胺脂质体可以直接滴入眼睛，增加了药物在房水中的浓度，延长了药物在眼睛里的滞留时间，对治疗青光眼和降低眼压具有一定的作用，且没有明显的毒副作用，同时，本发明涉及的制备方法简便，用药量低，降压效果明显。
具体实施例方式
以下结合具体实施方式
对本发明作进一步说明。
制备醋甲唑胺脂质体实施例1:
将处方量所需的醋甲唑胺、磷脂、胆固醇溶于乙醇溶液中，旋转蒸发除去有机溶剂，使脂质体在器壁上形成均匀薄膜，加入pH6.5的磷酸盐缓冲溶液水合，加入苯扎溴铵和渗透压调节剂。
实施例2:
将处方量所需的醋甲唑胺、磷脂、胆固醇溶于乙醚溶剂中，以适当速度注入含Tween-80的pH6.5的磷酸盐缓冲溶液中，4(TC磁力搅拌，直至乙醚挥干，加入苯扎溴铵和渗透压调节剂。
实施例3:
将处方量所需的醋甲唑胺、磷脂、胆固醇溶于乙醚溶剂中，将含Tween-80的pH6.5的磷酸盐缓冲溶液与之混合，乳化后旋转蒸发除去有机溶剂，加入苯扎溴铵和渗透压调节剂。实施例4:
将实施例l、 2、 3三种方法制备的脂质体-20'C冰箱冷冻后，室温融化，反复3次。实施例5:
将实施例l、 2、 3三种方法制备的脂质体-20'C- -7(TC预冷冻后，在冻干机中-65。C冷冻干燥。
实施例6:
将处方量所需的醋甲唑胺、磷脂、胆固醇溶于乙醇溶剂中，旋转蒸发除去有机溶剂，使脂质体在器壁上形成均匀薄膜，加入pH8.0的磷酸盐缓冲液水化脂质膜，使脂质膜全部从瓶壁移至水相，溶胀，水合。用pH3.0的柠檬酸溶液调pH值至6.0， 55"C水浴中保温10min，加入苯扎溴铵和渗透压调节剂。实施例7:
将处方量所需的醋甲唑胺、磷脂、胆固醇溶于乙醇溶剂中，缓慢滴入0.12mol/L的醋酸转溶液中，边滴边搅，然后除去有机溶剂后倒入透析袋中，在0.12mol/L的硫酸钠溶液中透析24小时，取出后，用硫酸钠溶液定容，定容后，在55'C水浴中保温10min，加入苯扎溴铵和渗透压调节剂。
实施例8:
将处方量所需的醋甲唑胺、磷脂、胆固醇溶于乙醇溶剂中，缓慢滴入0.12mol/L的醋酸钙溶液中，边滴边搅，然后加入等体积0.12mol/L的硫酸钠溶液，48小时后用0.45um的微孔滤膜过滤掉硫酸钙沉淀，加入苯扎溴铵和渗透压调节剂。
权利要求
1、一种醋甲唑胺脂质体，其特征在于由醋甲唑胺、磷脂、胆固醇等材料组成，可用于眼部直接给药。
2、 根据权利要求l所述的醋甲唑胺脂质体，其特征在于制备方法有薄膜分散法、注入法、逆相蒸发法、冻融发、冷冻干燥法、pH梯度法及醋酸钙梯度法。
3、 根据权利要求1和2所述的醋甲唑胺脂质体，其特征在于制备方法包括如下步骤a. 薄膜分散法将醋甲唑胺、磷脂、胆固醇等溶于有机溶剂中，减压出去有机溶剂，使脂质体在器壁上形成均匀薄膜，加入蒸馏水或缓冲溶液进行振摇，则可形成大多层脂质体；b. 注入法将醋甲嗖胺、磷脂、胆固醇等溶于有机溶剂中，以适当速度注入蒸馏水或缓冲溶液中，然后使有机溶剂挥干；C.逆相蒸发法将醋甲唑胺、磷脂、胆固醇等溶于有机溶剂中，将蒸馏水或缓冲溶液与之混合，乳化后减压除去有机溶剂；d. 冻融法将a、 b、 C三种方法制备的脂质体冰箱冷冻后，室温融化，反复几次；e. 冷冻干燥法将a、 b、 c三种方法制备的脂质体预冷冻后，低温下冷冻干燥；f. pH梯度法将醋甲唑胺、磷脂、胆固醇等溶于有机溶剂中，减压出去有机溶剂，使脂质体在器壁上形成均匀薄膜，加入高pH缓冲液水化脂质膜，使脂质膜全部从瓶壁移至水相，溶胀，水合；用低pH溶液调低pH，水浴中保温一段时间；g. 醋酸钙梯度法(1)将醋甲唑胺、磷脂、胆固醇等溶于有机溶剂中，缓慢滴入醋酸钙溶液中，边滴边搅，然后除去有机溶剂后倒入透析袋中，在等mol的硫酸钠溶液中透析数小时，取出后，用硫酸钠溶液定容，定容后，可水浴中孵化一段时间；(2)将醋甲唑胺、磷脂、胆固醇等溶于有机溶剂中，缓慢滴入醋酸钙溶液中，边滴边搅，然后除去有机溶剂，加入一定体积等mol的硫酸钠溶液，数小时后过滤掉硫酸钙沉淀。
4、 根据权利要求3中所述，有机溶剂可为乙醇、乙醚、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、氯仿等。
5、 根据权利要求3中所述，缓冲溶液常为pH5~8的磷酸盐缓冲溶液。
6、 根据权利要求3中所述，处方中，可适当加入表面活性剂。
7、 根据权利要求1和2中所述的醋甲唑胺脂质体，可加入苯扎溴铵、苯扎氯铵等防腐剂。
8、 根据权利要求1和2中所述的醋甲唑胺脂质体，可加入氯化钠溶液调节渗透压。
9、 根据权利要求1和2中所述的醋甲唑胺脂质体，其pH范围在5.5-7.8内，其渗透压在0.7%-1.5%的氯化钠溶液的渗透压范围内。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种醋甲唑胺脂质体及其制备方法。它是通过将醋甲唑胺、磷脂、胆固醇和表面活性剂等载体材料制成脂质体直接滴入眼部，增加了药物在房水中的浓度，延长了药物在眼部的滞留时间，对治疗青光眼和降低眼压具有一定的作用，且没有明显的毒副作用，本发明制成0.1％～5％醋甲唑胺脂质体溶液供滴眼使用，涉及的制备方法简便，降压效果明显，为临床应用提供了方便。
文档编号A61K31/433GK101564379SQ20081002403
公开日2009年10月28日 申请日期2008年4月24日 优先权日2008年4月24日
发明者徐群为, 睿 陈 申请人:南京医科大学