一种氧阿苯达唑的制备方法

专利名称：一种氧阿苯达唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种苯并咪唑氨基甲酸酯类化合物的制备方法，具体涉及抗寄生虫原料药氧阿苯达唑的制备方法。
背景技术：
氧阿苯达唑，又名阿苯达唑亚砜，化学名为5-丙亚磺酰基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是阿苯达唑进入体内后，经肝脏微粒酶作用产生的主要活性代谢产物之一，并被进一步代谢为阿苯达唑砜(英文名称Albendazole Sulfone，化学名称5-丙磺酰基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯)，最后代谢为阿苯达唑-2-氨基砜(化学名称5-丙磺酰基-2’-氨基苯并咪唑)，但是阿苯达唑砜不具有杀虫活性，阿苯达唑的杀虫活性主要来源于氧阿苯达唑。
氧阿苯达唑制备工艺相对简单，通过氧化阿苯达唑一步制备得到。但是由于氧化过程中，产品会被过氧化而产生阿苯达唑砜，或形成阿苯达唑、氧阿苯达唑和阿苯达唑砜的氮氧化物，所以过程控制很关键，直接影响到产品收率和质量。目前，国内外报道的氧阿苯达唑制备工艺主要为如下几类 1、使用固体无机氧化剂，如过碘酸钠、三氧化铬，氧化阿苯达唑制得氧阿苯达唑产品。
2、使用液体有机氧化剂，如叔丁基过氧化氢，氧化阿苯达唑制得氧阿苯达唑产品。
3、使用液体无机氧化剂，如双氧水，氧化阿苯达唑制得氧阿苯达唑产品。其中，使用上述第1和第2条工艺制备氧阿苯达唑产品时，存在如下一些问题 (1)、反应在低温条件下进行，条件相对苛刻；(2)、固体无机氧化剂的加入会引入一些其他杂质；(3)、产品纯化方法复杂，有的用到柱层析等复杂操作；(4)、试剂消耗多，产品收率和质量低。
为避免上述缺点，袁宗辉等报道了使用双氧水氧化阿苯达唑制得氧阿苯达唑的方法(专利申请号200710051367.6，公开号CN 101029030A)，即第3条氧阿苯达唑制备工艺，具体方法如下 在反应瓶中，按物质的量和体积比0.05mol∶70mL加入阿苯达唑和冰乙酸，15-50℃条件下搅拌至溶解，用滴液漏斗缓慢滴加与阿苯达唑等物质的量的30％双氧水；反应结束以1-8mol/L的氢氧化钠溶液中和反应混合液至pH6.0-7.0，过滤，滤饼置于30-50℃烘箱干燥，得阿苯达唑亚砜粗品。阿苯达唑亚砜粗品先以70％-90％乙醇作溶剂重结晶1-3次，再以N.N-二甲基甲酰胺和乙腈混合溶液重结晶1-3次，过滤并用N，N-二甲基甲酰胺冲洗滤饼，再以无水乙醇冲洗，滤饼置于30-50℃烘箱干燥得阿苯达唑亚砜。
但是本方法也存在一些不足，主要是得到的氧阿苯达唑粗品需经多次重结晶，同时由于氧阿苯达唑仅在酸性溶剂，如盐酸、甲酸、乙酸，有较好的溶解度，而报道的工艺只使用对产品溶解度差的90％乙醇、DMF、乙腈和无水乙醇进行后处理，会消耗大量溶剂。
三、技术内容 针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种收率高、成本低、过程清洁、产品纯度高和能实现工业化的氧阿苯达唑制备方法。
本发明的技术内容为一种氧阿苯达唑的制备方法，其制备过程如下 在阿苯达唑中加入浓度为75～90重量％的甲酸，甲酸的体积和阿苯达唑重量的比值为3～5；再加入阿苯达唑总重量的1～10％的活性炭和层析硅胶混合物，活性炭和层析硅胶混合物中活性炭的重量百分百为5～95％；搅拌0.5～1小时后，再滴加阿苯达唑摩尔量的1～1.2倍浓度为27～50重量％双氧水氧化阿苯达唑，双氧水的滴加速率为1.0～3.0克/分钟；并使反应温度控制在40～60℃，HPLC跟踪控制反应时间至原料反应完全，反应完毕，过滤，分出滤液，再用浓度为75～90重量％的甲酸淋洗活性炭和层析硅胶混合物；将洗液和滤液合并，冷却使合并溶液的温度为25～35℃；向合并溶液中滴加浓度为30～50重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，使合并溶液的pH值为6.5～8.5，加毕搅拌0.5～1小时，过滤得到氧阿苯达唑粗品，再用去离子水淋洗氧阿苯达唑粗品，真空干燥得氧阿苯达唑纯品。
本发明中反应的化学方程式如下
在上述氧阿苯达唑的制备方法中，在阿苯达唑中加入甲酸时，甲酸的体积和阿苯达唑重量的比值优选为4～5，甲酸的浓度优选为80-85％。
在上述氧阿苯达唑的制备方法中，活性炭和层析硅胶混合物的加入量优选为阿苯达唑总重量的3～6％，活性炭和层析硅胶混合物中活性炭的重量百分百优选为40～60％。
在上述氧阿苯达唑的制备方法中，氧化阿苯达唑的双氧水的加入量优选为阿苯达唑摩尔量的1～1.1倍，双氧水的浓度优选为30～35％，滴加速率优选为2～2.5克/分钟，反应温度优选为45～55℃。
在上述氧阿苯达唑的制备方法中，氢氧化钠或氢氧化钾溶液的浓度优选为40重量％，合并滤液的pH值优选为7.0～8.0。
本发明与现有技术相比所具有的优点如下 1、反应过程中，采用甲酸替代乙酸等溶解阿苯达唑，将溶剂用量减少到阿苯达唑重量的3-5倍体积，减少了溶剂用量。
2、反应过程耦合纯化操作，通过向体系中加入活性炭和层析硅胶混合物，不仅提供了载体，促进氧化反应；而且直接纯化产品，得到的产品不需要重结晶，操作简单。得到的产品含量达到99％以上，产品收率达到98％以上，同时避免使用一些价格高、难回收的溶剂，如乙腈、二甲基甲酰胺DMF等。
四、具体实施例 下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1、 向500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入阿苯达唑53克阿苯达唑，250毫升浓度为85重量％甲酸；再加入1.8克活性炭和1.3克层析硅胶混合物，搅拌0.5小时后，加热；升温至50℃后，开始滴加21.3克浓度为35重量％的双氧水氧化阿苯达唑；双氧水滴加过程中，控制滴加速率为2.0～2.2克/分钟，控制反应体系温度在50～55℃；HPLC跟踪控制反应时间至原料反应完全，反应完毕，过滤；分出滤液，再用甲酸淋洗活性炭和层析硅胶混合物；将洗液和滤液合并，冷却合并溶液至25℃；向合并溶液中滴加浓度为40重量％氢氧化钠溶液，调节合并溶液的pH值至7，加毕搅拌0.5小时，过滤得到氧阿苯达唑粗品，再用4克甲醇淋洗氧阿苯达唑粗品，真空干燥得到55.6克氧阿苯达唑纯品，收率为98.9％，含量大于99％。
实施例2、 向500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入阿苯达唑53克阿苯达唑，250毫升浓度为80重量％甲酸；再加入1.8克活性炭和1.3克层析硅胶混合物，搅拌0.5小时后，加热；升温至50℃后，开始滴加24.0克浓度为30重量％的双氧水氧化阿苯达唑；双氧水滴加过程中，控制滴加速率为2.0～2.2克/分钟，控制反应体系温度在50～55℃；HPLC跟踪控制反应时间至原料反应完全，反应完毕，过滤；分出滤液，再用甲酸淋洗活性炭和层析硅胶混合物；将洗液和滤液合并，冷却合并溶液至25℃；向合并溶液中滴加浓度为40重量％氢氧化钠溶液，调节合并溶液的pH值至7，加毕搅拌0.5小时，过滤得到氧阿苯达唑粗品，再用4克乙醇淋洗氧阿苯达唑粗品，真空干燥得到55.2克氧阿苯达唑纯品，收率为98.2％，含量大于99％。
实施例3、 向500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入阿苯达唑53克阿苯达唑，260毫升浓度为85重量％甲酸；再加入1.3克活性炭和1.3克层析硅胶混合物，搅拌0.5小时后，加热；升温至50℃后，开始滴加21.1克浓度为35重量％的双氧水氧化阿苯达唑；双氧水滴加过程中，控制滴加速率为2.3～2.5克/分钟，控制反应体系温度在50～51℃；HPLC跟踪控制反应时间至原料反应完全，反应完毕，过滤；分出滤液，再用甲酸淋洗活性炭和层析硅胶混合物；将洗液和滤液合并，冷却合并溶液至25℃；向合并溶液中滴加浓度为50重量％氢氧化钠溶液，调节合并溶液的pH值至7，加毕搅拌0.5小时，过滤得到氧阿苯达唑粗品，再用4克甲醇淋洗氧阿苯达唑粗品，真空干燥得到55.7克氧阿苯达唑纯品，收率为99.1％，含量大于99％。
权利要求
1、一种氧阿苯达唑的制备方法，其制备过程如下
在阿苯达唑中加入浓度为75～90重量％的甲酸，甲酸的体积和阿苯达唑重量的比值为3～5；再加入阿苯达唑总重量的1～10％的活性炭和层析硅胶混合物，活性炭和层析硅胶混合物中活性炭的重量百分百为5～95％；搅拌0.5～1小时后，再滴加阿苯达唑摩尔量的1～1.2倍浓度为27～50重量％双氧水氧化阿苯达唑，双氧水的滴加速率为1.0～3.0克/分钟；并使反应温度控制在40～60℃，HPLC跟踪控制反应时间至原料反应完全，反应完毕，过滤，分出滤液，再用浓度为75～90重量％的甲酸淋洗活性炭和层析硅胶混合物；将洗液和滤液合并，冷却使合并溶液的温度为25～35℃；向合并溶液中滴加浓度为30～50重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，使合并溶液的pH值为6.5～8.5，加毕搅拌0.5～1小时，过滤得到氧阿苯达唑粗品，再用去离子水淋洗氧阿苯达唑粗品，真空干燥得氧阿苯达唑纯品。
2、根据权利要求1所述的氧阿苯达唑的制备方法，其特征是在阿苯达唑中加入的甲酸的体积和阿苯达唑重量的比值优选为4～5，甲酸的浓度为80-85％；活性炭和层析硅胶混合物的加入量为阿苯达唑总重量的3～6％，活性炭和层析硅胶混合物中活性炭的重量百分百为40～60％；氧化阿苯达唑的双氧水的加入量为阿苯达唑摩尔量的1～1.1倍，双氧水的浓度为30～35％，双氧水滴加速率为2～2.5克/分钟，反应温度为45～55℃；氢氧化钠或氢氧化钾溶液的浓度为40重量％；合并滤液的pH值为7.0～8.0。
全文摘要
本发明涉及一种氧阿苯达唑的制备方法，其制备过程是将阿苯达唑搅拌溶解在甲酸中；再加入活性炭和层析硅胶混合物；搅拌后，再滴加双氧水氧化阿苯达唑，反应温度控制在40～60℃，反应完毕，过滤，分出滤液，再用的甲酸淋洗活性炭和层析硅胶混合物；将洗液和滤液合并，向合并溶液中滴加氢氧化钠或氢氧化钾溶液，得到氧阿苯达唑粗品，再用去离子水淋洗氧阿苯达唑粗品，制得氧阿苯达唑纯品。本发明具有产品收率高、成本低、过程清洁、产品纯度高和能实现工业化的优点。
文档编号A61P33/00GK101270090SQ20081002396
公开日2008年9月24日 申请日期2008年4月23日 优先权日2008年4月23日
发明者朱建民, 刘祥宜, 邢国平, 张建峰 申请人:常州亚邦齐晖医药化工有限公司