专利名称：新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含三聚物体系和氟离子源的口腔护理组合物，其用于抗(S卩，有助于预防、抑制和/或治疗)牙侵蚀和/或牙磨损。这种组合物也用于抗龋齿。
背景技术：
牙矿物主要由羟基磷灰石Caltl(PO4)6(OH)2组成，其可以部分地被阴离子比如碳酸根离子或氟化物离子和阳离子比如锌或镁离子取代。牙矿物也可包含非磷灰石矿物相，比如磷酸八钙和碳酸钙。牙齿缺失(tooth loss)可能是龋齿的结果，其是一种多因素疾病，其中细菌产酸(bacterial acids)比如乳酸产生没有完全再矿化(remineralise)的表面下脱矿质 (sub-surface demineralisation)，导致渐进性的组织损失，并最终形成龋洞。噬菌斑生物膜的存在是龋齿的必要条件，当易发酵性糖类(carbohydrate)比如蔗糖的水平持续上升一段时间，产酸细菌比如变形链球菌可变成致病菌。即使没有患病，作为酸侵蚀和/或物理牙磨损的结果，可出现牙齿硬组织损失；据信这些过程是协同进行的。牙齿硬组织暴露于酸引起脱矿质，导致表面软化和矿质密度降低。在正常生理条件下，脱矿质的组织通过唾液的再矿化作用进行自修复。唾液对钙和磷酸盐是过饱和的，健康人的唾液分泌起到洗去酸侵蚀的作用，并升高PH以便改变平衡以有利于矿物沉积。牙侵蚀(即酸侵蚀或酸耗蚀)是涉及脱矿质以及最终牙齿表面被非细菌来源的酸全部溶解的表面现象。最通常地，酸来源于饮食，比如柠檬酸来自水果或碳酸饮料，磷酸来自可乐饮料，乙酸比如来自食醋。牙侵蚀也可以由与胃中产生的盐酸(HCl)反复接触引起， 该盐酸可以通过自然反应比如胃食管反流(gastroesophageal reflux)，或者通过如可以是贪食症患者遭受的诱导反应进入口腔。牙磨损(即物理牙磨损)是由磨耗和/或磨损引起。当牙齿表面彼此摩擦时发生磨耗，它是两体磨损(two-body wear)的形式。常见的明显实例是在患有磨牙症的受试者中观察到的，磨牙症是一种磨牙习惯，其作用力大，以特别是在咬合面上的加速磨损为特征。 磨损典型地是三体磨损的结果，最常见的实例是与使用牙膏刷牙有关的。就完全矿化的牙釉质而言，由市售可获得的牙膏引起的磨损水平是最小的，几乎没有临床后果。然而，如果牙釉质已经由于暴露于侵蚀攻击中被脱矿质和软化，牙釉质对牙磨损将变得更敏感。牙本质比牙釉质软得多，因此对磨损更敏感。暴露牙本质的受试者应当避免使用高研磨性的牙膏，比如基于氧化铝的那些。另外，由侵蚀攻击造成的牙本质软化将增加组织对磨损的敏感性。牙本质是体内的重要组织，其通常被牙釉质或牙骨质所覆盖，取决于位置即分别地牙冠与牙根。牙本质具有比牙釉质高得多的有机含量，且其结构体现特征于存在充满液体的小管，该小管从牙本质-牙釉质的表面或牙本质-牙骨质接合处通向成牙质细胞/牙髓界面。广泛地公认牙本质超敏反应性的起因涉及暴露小管中流体流动的变化(流体动力学理论)，其导致被认为位于成牙质细胞/牙髓界面附近的机械感受器(mechanoreceptor)受到刺激。并不是所有暴露的牙本质都是敏感的，因为其通常被涂层(smear layer)所覆盖；堵塞混合物主要包括来源于牙本质自身的矿物质和蛋白质，但也包含来自唾液的有机组分。随着时间推移，小管的腔可能逐渐被矿化组织所堵塞。修复性牙本质的形成响应于牙髓的创伤或化学性刺激也已被很好地证实。但是，侵蚀性攻击可以除去涂层和小管“填料”，引起牙本质流体向外流动，使得牙本质对外界刺激比如热、冷和压力更加敏感。如前所指出的，侵蚀性攻击也可以使得牙本质表面对磨损更加敏感。另外，随着包括小管的直径增加，牙本质超敏反应恶化，并且因为小管直径随着该管朝向成牙质细胞/牙髓界面方向而增加，渐进性牙本质磨损可导致超敏反应性增大，特别是在牙本质磨损是快速的情况下。侵蚀和/或酸介入的磨损造成保护性牙釉质层损失将暴露出下面的牙本质，因此其是牙本质超敏反应性的发展中的主要病因学因素。据称饮食酸的增加摄取和偏离正餐次数已经伴随有牙侵蚀和牙磨损的发病率上升。鉴于此，帮助预防牙侵蚀和牙磨损的口腔护理组合物将是有益的。本发明是基于发现了存在由黄原胶、羧甲基纤维素和共聚维酮组成的三聚物体系的含氟离子源的口腔护理组合物增强了氟离子抗牙侵蚀的功效。包含这种三聚物体系的口腔组合物被描述在WO 2006/013081 (Glaxo Group Ltd) 中，用于通过润滑和水合(hydrating) 口腔治疗或减轻口干燥(dry mouth)症状。这种组合物可包含氟离子源作为抗龋齿剂。这里没有指出这种组合物可以抗牙侵蚀或所述三聚物体系可以增强氟离子抗牙侵蚀的功效。Van der Rei jden 等人(Caries Res.，1997，31，216-23)描述了一系列用包含增稠剂的组合物替代唾液以研究其龋齿保护性质，包括对脱矿质和再矿化的体外试验。其描述了大量聚合材料对羟基磷灰石晶体在50mM的pH 5. 0乙酸中的溶解的影响，以及其中将牛牙釉质暴露于包含大量溶解的聚合物的脱矿质缓冲液(PH4.8)和再矿化缓冲液(pH 7.0) 中的PH循环试验。这些试验表明包括黄原胶和羧甲基纤维素的一些聚合物可以减少体外牙釉质的脱矿质，表明这可以由于在牙釉质表面上形成吸附的聚合物层，提供对抗酸性攻击的保护。WO 00/13531 (SmithKline Beecham)描述了作为牙侵蚀抑制剂的多种粘度调节聚合物材料在口服给药的酸性组合物比如酸性饮料或酸性口腔卫生护理组合物中的用途。聚合物的实例包括黄原胶、羧甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。一些聚合材料在保护抗牙侵蚀中的作用被描述在WO 2004/054529 (Procter&Gamble)中，其主张了一种抗牙侵蚀的保护方法，包括施用包含聚合矿物质表面活性剂(即聚电解质，比如聚磷酸盐、聚羧酸盐或一些羧基取代的聚合物)的口腔护理组合物，其中，立即在使用后和之后持续至少一小时，聚合矿物质表面活性剂独立存在(substantive)于牙齿并沉积为保护牙齿免于即时的侵蚀破坏的层。这表明所述口腔护理组合物可以任选地包括氟离子源，但是没有教导聚合矿物质表面活性剂的存在可以增强氟离子的保护抗牙侵蚀的功效。这还表明这种口腔组合物可以包含多种包括黄原胶和羧甲基纤维素的增稠剂。没有提出这种增稠剂独立存在于牙齿或可以保护牙齿抗牙侵蚀。Schaad 等人(Colloids and Surfaces A :Physiochemical and Engineering Aspects 1994 ；83, ；285-292)描述了通过吸附的阴离子聚合物抑制羟基磷灰石粉末的溶解，并提出其中的一些可能是用于预防牙釉质或骨组织溶解的强效试剂。
EP-A-691124(Sara Lee)描述了包含N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸的共聚物的口腔护理产品，其导致牙釉质中增强的釉质氟化物的摄取。在第11页，描述了包含不同增稠剂的多种制剂的相对牙釉质氟化物摄取功效，其中增稠剂包括羧甲基纤维素、黄原胶和卡波普的组合、黄原胶和N-乙烯基吡咯烷酮与丙烯酸的共聚物的组合、及黄原胶和甲基乙烯基醚与马来酸或马来酸酐的共聚物的组合。法国专利No. 2755010 (Sara Lee)描述了一种包含黄原胶和羧化乙烯基聚合物的组合的含氟化物口腔护理产品，其中指出所述组合能增强氟化物在抗龋齿中的功效。发明简述在第一个方面，本发明提供用于抗牙侵蚀和/或牙磨损的口腔护理组合物，其包含氟离子源和由黄原胶、羧甲基纤维素和共聚维酮组成的三聚物体系。所述三聚物体系帮助氟化物保持在牙表面，从而增加牙齿的再矿化和增强牙齿耐酸性，从而提供比单独的氟化物更好的抗牙侵蚀作用的表面保护。因此，本发明的组合物用于增强氟离子在抗牙侵蚀和/或牙磨损中的功效。这种组合物可以同时保护和再硬化牙釉质免受饮食酸的作用。这种组合物也用于抗龋齿。发明详述黄原胶的存在量可以为全部组合物的0.001至1.0%重量，例如全部组合物的
0.005 至 0. 5%或 0. 005 至 0. 重量。本发明中使用的羧甲基纤维素是钠盐的形式，即羧甲基纤维素钠。羧甲基纤维素的存在量可以为全部组合物的0. 02至20%重量，例如全部组合物的0. 04至10%或0. 1至
1.0%重量。共聚维酮(其为乙烯基吡硌烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，特别是质量比例为3 2 的1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)的存在量可以为全部组合物的0. 1至 20%重量，例如0.2至10%或0.5至5%重量。本发明中使用的氟离子源的实例包括碱金属氟化物比如氟化钠，碱金属单氟磷酸盐比如单氟磷酸钠、氟化亚锡或氟化胺，用量为提供25至3500pm的氟离子，优选100至 1500ppm。合适的氟化物源是碱金属氟化物比如氟化钠，例如所述组合物可以包含0. 05至 0.5%重量，例如0. 重量(等于450ppm的氟离子)、0. 205%重量(等于927ppm的氟离子)、0· 2542%重量(等于1150ppm的氟离子)或0. 315%重量(等于1^6ppm的氟离子) 的氟化钠。本发明的组合物将包含合适的配制试剂，比如磨擦剂、表面活性剂、增稠剂、湿润齐U、调味剂、缓冲剂、甜味剂、遮光剂或着色剂、防腐剂和水，选自在用于这样的目的的口腔护理组合物中通常使用的那些。这些的实例描述在WO 2006/013081 (Glaxo Group Ltd)和 WO 2004/054529 (Procter&Gamble)中，将其内容引入本文作为参考。将本发明所用的组合物典型地配制成牙膏、喷雾剂、漱口水、凝胶、锭剂、口香糖、 片剂、软锭剂(pastilles)、速溶粉剂(instant powder)、口腔条(oral strips)和口腔贴片。优选的组合物是牙膏和漱口水。另外的口腔护理活性成分可以包括在本发明的组合物中。本发明的组合物可以进一步包括用于抗牙本质超敏反应性的脱敏剂。脱敏剂的实例包括小管阻断剂或神经脱敏剂及其混合物，例如在WO 02/15809中描述的。合适的脱敏剂包括锶盐，比如氯化锶、乙酸锶或硝酸锶，或钾盐，比如柠檬酸钾、氯化钾、碳酸氢钾、葡糖酸钾，尤其是硝酸钾。钾盐的脱敏量通常是全部组合物的2至8%重量，可以使用例如5%重量的硝酸钾。在一个进一步的方面，本发明提供包含氟离子源和如上定义的三聚物体系用于抗牙侵蚀和/或牙磨损的漱口水组合物。氟离子源在漱口水组合物中的存在量至多可以为任何特定市场规定所允许的最大量。例如，在EU规定下，漱口水可以包含至多125mg的离子氟化物/每单个容器的产品。 在US，OTC用途的漱口水可以包含不超过225ppm的氟化物。通常，漱口水组合物包含100 至1500ppm的氟离子，例如150至IOOOppm或200至600ppm比如225ppm或450ppm的氟离
子。 在这种漱口水组合物中，氟离子源可以是碱金属氟化物，比如氟化钠。合适地，漱口水组合物包含的黄原胶的量为全部组合物的0. 005至0. 02%重量。合适地，漱口水组合物包含的羧甲基纤维素的量为全部组合物的0. 1至0. 4%重量。合适地，漱口水组合物包含的共聚维酮的量为全部组合物的0. 5至1. 5%重量。这种漱口水组合物可以有利地与氟化物牙膏一起使用，特别是与增强功效的氟化物牙膏一起使用，例如在W02006/100071中描述的类型，将其并入本文作为参考，并且合适地包含碱金属氟化物作为氟化物源、两性表面活性剂或低离子表面活性剂，其是甲基可可基牛磺酸甲基钠(methyl sodium methyl cocoyl taurate)或其混合物作为表面活性剂、 和二氧化硅牙齿磨擦剂作为磨擦剂，所述组合物具有的相对牙本质磨损度(RDA)值为20至 60，pH为范围6. 5至7. 5，且不含正磷酸盐缓冲液、水溶性的Cich18硫酸烷基酯和钙盐。因此，在进一步的方面，本发明包含用于抗牙侵蚀和/或牙磨损的口腔护理方案， 其包括每日使用本发明的漱口水组合物和氟化物牙膏。合适地，在本发明的口腔护理方案中，所述漱口水和氟化物牙膏各自每日使用至少两次。为了改善消费者的顺应性，本发明还提供用于抗牙侵蚀和/或牙磨损的口腔护理试剂盒，其包含本发明的漱口水组合物、氟化物牙膏及其在本发明的口腔护理方案中的使用说明。本发明的组合物可以通过将所述成分以任何方便的顺序且以合适的相对量混合， 如有必要，调节pH至得到期望值，例如4. 0至9. 5，例如5. 5至9. 0，比如6. 0至8. 0或6. 5 到 7. 5。本发明还提供用于抗牙侵蚀和/或牙磨损的方法，其包括向需要其的个体施用有效量的如上定义的组合物。本发明还提供氟离子源和由黄原胶、羧甲基纤维素和共聚维酮组成的三聚物体系在制备用于抗牙侵蚀和/或牙磨损的口腔护理组合物中的用途。本发明进一步通过下述实施例阐述。实施例1动态次级离子质谱(DSIMS)动态次级离子质谱是一种半定量分析技术，其能够进行具有纳米级深度分辨率和
6十亿分率灵敏度的快速元素深度分布，和具有亚微米详细数据的化学谱图。DSIMS以前用于研究牙釉质的组成和测定氟化物加入到人牙釉质表面中的的程度。在该研究中，使用DSIMS 研究所述三聚物体系的存在对氟化物加入到包含人工侵蚀损害的人牙釉质表面中的影响。 在该试验中，三聚物体系由0. 75%的共聚维酮、0.2%的羧甲基纤维素和0.01%的黄原胶组成，它们都是以全部组合物的重量计。使用1200和MOO目碳化硅砂纸将 2 X 2mm尺寸的包埋入丙烯酸树脂的人牙釉质样品抛光。然后，将样品分成如下四个处理组(n = 5)之一 i)去离子水，ii)在去离子水中的三聚物体系，iii)300ppm氟化物溶液(氟化物源=氟化钠)和iv)在300ppm氟化物(氟化物源=氟化钠)中的三聚物体系，每种处理溶液都具有落入约6. 5至7. 0范围的 pH。通过将样品浸入pH 3. 8的1.0%柠檬酸液中5分钟，在牙釉质中产生人工侵蚀损害。 在随后用去离子水清洗牙釉质之后，在搅拌下，将样品放置在上述溶液之一中1分钟。在进行DSIMS分析之前，进行最后的清洗步骤(使用去离子水)。使用DSIMS测定氟化物加入到牙釉质/保持在牙釉质上的程度。初始使用深度分布模式测定在表面的最初几微米中的相对氟化物浓度。接着测定样品的垂直部分，然后，将其包埋入环氧树脂中并抛光。对得到的横截面进行金涂覆，并通过对牙釉质DSIMS成像检查至 200 μ m深度的氟化物分布。从每个样品的多个区域(尺寸200 μ mX 160 μ m禾口 100μπιΧ80μπι)获得数据。将来自牙釉质样品的代表性横截面图显示在
图1中。只用水或在水中的三聚物体系处理的样品在任何深度(数据没有显示)没有显示出氟化物在样品内的证据。用单独的氟化物溶液或包含所述三聚物体系的氟化物溶液处理的样品都显示出在牙釉质表面的含氟化物谱带(band)，在两种情况下的深度都为大约60 μ m(图Ia和b)。然而，用所述三聚物体系和氟化物处理的牙釉质在组织表面的上部6ym(图Ia和b)实质上包含比用单独的氟化物处理的牙釉质更多的氟化物。图1表明在暴露于溶液之后人牙釉质的动态次级离子质谱横截面图像，所述溶液a)在所述三聚体系存在下b)所述三聚体系不存在下包含等浓度的氟化钠。实施例2白光干涉(3DP)白光干涉技术提供表面形貌的快速可视化，和以非接触方式确定粗糙度参数，其中可以获得纳米级的高度分辨率。在该研究中，使用白光干涉监测人工侵蚀攻击对人牙釉质的影响。研究用包含单独的三聚物体系的溶液和与氟化物相结合预处理牙釉质的影响。 在该试验中，所述三聚物体系由0. 75%的共聚维酮、0.2%的羧甲基纤维素和0.01%的黄原胶组成，它们都是以全部组合物的重量计。将人牙釉质样品抛光，分成四个处理组(n = 5)之一 i)去离子水，ii) 300ppm氟化物(氟化钠)，iii)在300ppm氟化物中的三聚物体系，和iv)在去离子水中的三聚物体系，每个处理溶液都具有落入约6. 5至7. 0范围的pH。将样品在处理溶液中培养1分钟，接着用去离子水清洗。在酸暴露之前，通过粘上胶带部分地掩盖样品表面，以便提供能够测量任何大量组织损失的参照点。在侵蚀期期间，将样品浸入PH 3. 8的1. 0%柠檬酸液中5分钟。使用 ADE PhaseShift MicroXAM White Light hterferometer 研究样品的表面形貌。 从每个样品的多个区域(尺寸200 μ mX 160 μ m和IOOymXSOym)获得数据。在从样品除去胶带掩蔽之后，进行另外的测量以测定在试验期间是否出现任何大量组织损失。
将该研究的结果概括在图1和2中。对用去离子水处理的牙釉质的Sa(表面粗糙度)和&(十点高度)的测量表明酸攻击显著地增加样品的表面粗糙度(图幻。然而，用包含氟化物和/或三聚物体系的溶液处理的样品的分析表明这些预处理溶液提供在只用水预处理之后观察到的抗表面变化的保护。用所述三聚物体系与氟化物相结合处理的牙釉质具有最低的M值，表明对比任一种单独的试剂，当组合使用时这两种试剂具有另外的保护作用(图1)。接着，对处理的区域/胶带掩盖的区域界面进行的轮廓仪测量表明用多种溶液处理的样品的大量组织损失反映了上述详细说明的表面粗糙度值的趋势(图2)。测量只用去离子水处理的样品的最大平均组织损失，约为20 μ m。用包含单独的三聚物体系的溶液处理的样品的平均组织损失为约2. 5 μ m，用包含单独的氟化物的溶液或氟化物和三聚物体系的组合的溶液处理的样品的平均组织损失为小于1 μ m(图2)。
权利要求
1.用于抗牙侵蚀和/或牙磨损的口腔护理组合物，其包含氟离子源和由黄原胶、羧甲基纤维素和共聚维酮组成的三聚物体系。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述氟离子源是碱金属氟化物。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中该黄原胶以全部组合物的0.001至1. 0%重量存在。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中该羧甲基纤维素以全部组合物的 0. 02至20%重量存在。
5.如根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中该共聚维酮的以全部组合物的 0. 1至20%重量存在。
6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其包含脱敏剂。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述脱敏剂是锶盐或钾盐。
8.如权利要求1至7中任一项所述的组合物，其是漱口水组合物。
9.如权利要求8所述的漱口水组合物，其与氟化合物牙膏一起每日用于抗牙侵蚀和/ 或牙磨损的口腔护理方案中。
10.用于抗牙侵蚀和/或牙磨损的口腔护理试剂盒，其包含如权利要求8所述的漱口水组合物、氟化物牙膏及其在口腔护理方案中的使用说明。
全文摘要
描述了包含三聚物体系和氟离子源的口腔护理组合物，其用于抗(即，有助于预防、抑制和/或治疗)牙侵蚀和/或牙磨损。这种组合物也用于抗龋齿。
文档编号A61K8/21GK102245157SQ200980149603
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月7日 优先权日2008年12月9日
发明者C·富勒, G·帕特尔, R·科科兰-亨利, S·达塔尼 申请人:葛兰素集团有限公司