专利名称：新用途的制作方法
新用途领域本发明涉及卟啉化合物的新用途，尤其是所述化合物在杀伤、抑制或防止微生物生物膜(在医学以及家庭、商业和工业环境)中的用途。背景形成生物膜是普遍的细菌生存策略。在自然环境和工业设备的惰性支持体及有生命支持体中都存在生物膜。生物膜是包裹在自主发育的聚合物基质内并粘附于生命表面或无生命表面的微生物的结构化群落。生物膜的特征通常亦为表面粘附、结构异质性、遗传多样化、复杂的群落作用和细胞外聚合物性质的基质。单细胞生物体通常表现出两种不同的行为模式。第一种是常见的自由漂浮或浮游形式，其中单个细胞在某些液体介质中独立漂浮或泳动。第二种是粘附状态，其中细胞紧密聚集成团，牢牢地彼此粘附，通常形成稳定的表面。行为的变化由多种因素触发，所述因素包括群体感应(quorum sensing)以及在不同物种之间不同的其它机制。当细胞转换模式时，其经历行为方面的表型改变，其中众多基因被增量调节和减量调节。碰生物膜的形成开始于自由漂浮的微生物粘附到表面。这些最初的定殖者通过可逆的弱范德瓦尔斯力开始粘附于所述表面。若定殖者没有立即与该表面分开，它们可用细胞粘附结构例如毛发使自己更长久地锚定。最初的定殖者通过提供更多种形式的粘附位点并开始建造使生物膜聚在一起的基质来促进其它细胞的来到。某些物种靠自己不能够粘附在表面，但通常能够使自己锚定在基质上或直接锚定在早期定殖者上。在这种定植期间细胞能够经由群体感应来交换信息。一旦开始定植，生物膜就通过联合细胞分裂和补充新来者来生长。生物膜形成的最后阶段称为发育，该阶段已建立生物膜，并仅可使其在形态及大小方面变化。生物膜的这种发育可使得细胞对抗生素的抵抗更强。认为细菌生物膜至少因两个原因抵抗抗生素作用生物膜形成物理障碍来防止抗生素渗入细菌；第二是生物膜内的细菌往往长得更慢，因而为抗生素的靶向提供了更低的代谢特征。舰通常在淹没在或暴露在某些水溶液的固态基质上发现生物膜，但它们也可在液体表面及亦在树叶表面(尤其是在高湿度气候下)形成浮游垫。给予充足的生长资源，生物膜将很快长成肉眼可见。生物膜可含有很多不同类型的微生物，例如细菌、古细菌、原生动物、真菌和藻类；每一组都表现出特化的代谢功能。然而，某些生物体在某些条件下将形成单物种膜。生物膜似乎使自己能防御消毒剂和抗生素、吞噬细胞和人免疫系统。细胞外基质生物膜聚在一起，受到称为EPS的分泌性的聚合化合物基质的保护。EPS是细胞外聚合物或表多糖的缩写。该基质保护其内的细胞，通过生化信号促进这些细胞之间的信息传递。发现某些生物膜含有帮助分送营养物及信号分子的水通道。该基质足够强，使得在某些条件下生物膜可成为化石。生活在生物膜中的细菌通常与同一物种的自由漂浮的细菌的性质明显不同，因为密集受到保护的膜环境使得这些细菌能以不同方式协作并相互作用。该环境的好处之一是提高对去污剂和抗生素的抵抗，因为密集的细胞外基质和细胞外层保护群落内部。在某些情况下，抗生素抗性可提高1000倍(参见Mewart P，Costerton J，2001，Lancet 358(9276) :135-8) 鍾生物膜普遍存在。不仅是细菌和古细菌，几乎每一种微生物都具有可粘附到表面并彼此粘附的机制。 可在大部分溪流或河流底部的岩石及鹅卵石上发现生物膜，且其通常在静止的水池表面形成。事实上，生物膜是河流及溪流中食物链的重要组成，供养很多鱼的水生无脊椎动物靠它们为生。 生物膜生长在黄石国家公园(USA)的酸性热水池中和南极冰川上。 生物膜可极为容易地在淋浴间生长，因为淋浴间为生物膜兴旺生长提供了潮湿温暖的环境。 生物膜可在管道内部形成，导致管道堵塞及腐蚀。地板和台面上的生物膜可使得烹饪区的卫生难以实现。已知冷却水系统中的生物膜降低热交换(参见W. G. Characklis 等，1981，Heat Trans. Eng. 3 :23-37)。 细菌粘附到船体充当海轮生物污着的基础。当细菌膜形成后，其它的海洋生物例如附着甲壳动物就更容易粘附。所述生物污着可减慢船只速度达至20%，使得航行时间更长和需要额外的燃油。在干船坞整修及重新油漆的时间降低了船舶资产的生产力，由于来自船体外壳的海洋生物的腐蚀和机械脱除(刮擦)，船舶的使用寿命亦降低了。 亦可利用生物膜用于建设性目的。例如，很多污物处理厂包括废水通过生长在过滤器上的生物膜的处理阶段，该生物膜提取和消化有机化合物。在这样的生物膜中，细菌主要负责除掉有机物(BOD)；而原生动物和轮虫主要负责除掉包括病原体和其它微生物在内的悬浮固体(SQ。慢砂滤池以同样的方式依赖生物膜形成来过滤来自湖泊、泉水或江河来源的表面水用于饮用目的。我们认作净水的东西对于这些微细胞生物而言是废物，因为它们不能从纯水中提取任何另外的营养物。 生物膜可有助于消除污染海洋或船舶系统中的石油。石油通过微生物群落、尤其是通过最近非凡地发现的号称解烃菌(hydrocarbonoclastic bacteria, HCB)的专家菌群体降解烃的活动来消除，。 生物膜亦作为牙菌斑存在于大部分动物的牙齿上，它们在此处可造成牙齿腐败及龈疾病。 在植物表面及内部发现生物膜。它们既可以造成农作物疾病，或者又可在根部的固氮根瘤菌情况下与植物共生[6]。与生物膜有关的农作物疾病包括柑桔溃疡、葡萄的皮尔斯病(Pierce’ s Disease)和诸如胡椒及西红柿等植物的细菌性斑腐病。生物膜和传染病业已发现生物膜参与身体内多种微生物感染，估计其为全部感染的80% (参见 "Research on microbial biof ilms (微生物生物膜研究)(PA-03-047) 〃 , NIH, NationalHeart, Lung, and Blood Institute, 2002-12-20) 生物膜参与的感染过程包括诸如尿道感染、导管感染、中耳感染、牙菌斑形成、龈炎、包被隐性眼镜(coating contact lens)等常见问题和诸如心内膜炎和囊性纤维化感染和永久性留置装置(例如人工关节及心脏瓣膜)感染等较不常见但更致命的过程。最近证明生物膜存在于经受慢性鼻窦炎手术患者的80%被除掉的组织中。已证明有生物膜的患者不象具有正常的纤毛细胞和杯形细胞形态的没有生物膜的对照，前者的纤毛细胞和杯形细胞裸露。亦在来自上述10个健康对照者中2个的样品中发现有生物膜。 来自术中培养物(interoperative culture)的细菌物种与各自患者组织的生物膜中的细菌物种并不对应。换言之，尽管存在细菌，但培养物为阴性。铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)生物膜由于在无免疫应答的患者及老年群体中越来越明显的慢性机会性感染，工业化社会的医疗处理成就受到显著削弱。慢性感染一直是医疗职业的主要挑战，并具有很大的经济关联性，因为传统抗生素治疗通常不足以根除这些感染。细菌持续存在的一个主要原因似乎是细菌在保护其免受有害环境因素损害的生物膜中生长的能力。铜绿假单胞菌不仅是新兴医院感染的的重要机会病原体和致病因子，而且还可将其作为研究造成细菌持续存在的不同细菌机制的模型生物。在这种情况下，根除造成从浮游生长转变为生物膜表型并负责顽疾中细菌间信息交流的作用的分子机制，应该提供对铜绿假单胞菌的致病性的新见识，有助于更好地临床管理慢性感染患者，并应该导致对新的药物靶标的鉴定，用于开发备选抗感染治疗策略。牙菌斑牙菌斑是粘附在牙齿上的物质，由细菌细胞(主要是变异链球菌(Sti^ptococcus mutans)和血链球菌(Sti^ptococcus sanguis))、唾液聚合物和细菌胞外产物组成。牙斑是牙齿表面上的生物膜。微生物的这种聚积使得牙齿及齿龈组织遭受高浓度的细菌代谢物， 从而导致产生牙病。军团杆菌病已知军团菌属细菌在某些条件下在生物膜中生长，其在生物膜中受到保护免受消毒剂的作用。冷却塔中的工人、空调房间内工作的人和进行淋浴的人，可在系统建筑、设计不完美且未恰当维护时通过吸入而与军团菌接触。引人关注的是，诸如粘附到表面并作为生物膜生长的细菌等微生物对常规抗生素治疗较不敏感。降低的抗生素易感性造成生物膜感染(例如与植入装置有关联的感染)的持续存在。生物膜中起作用的保护机制似乎与造成常规抗生素抗性的机制完全不同。在生物膜中，假设是抗生素渗透差、营养物限制、生长缓慢、胁迫适应性反应和形成耐药细胞构成了多层防御。此外，生物膜培养物通常在未形成基因型耐药的情况下，就非常难以用化疗根除。 因此，治疗选择的数量有限，开发抗生物膜活性的新抗微生物剂越来越重要。因此，需要用于杀伤、抑制或防止微生物生物膜(在医疗和非医疗两种环境中)生长的新方法。发明简述本发明第一方面提供式I化合物用于杀伤、抑制或防止微生物生物膜的生长的用途
其中&、)(2、)(3和)(4独立代表(即相同或不同)氢原子、亲脂部分、苯基、低级烷基、烷芳基或芳烷基或下式阳离子基团-
权利要求
1.下式I化合物用于杀伤、抑制或防止微生物生物膜生长的用途
2.下式II化合物用于杀伤、抑制或防止微生物生物膜生长的用途
3.权利要求1或2用于杀伤、抑制或防止微生物生长的用途，所述用途通过不包括让所述化合物与激活抗微生物活性的刺激物接触的方法来实现。
4.前述权利要求中任一项的用途，其中所述化合物在缺乏用光动力学疗法光源或超声源的辐照情况下表现出抗微生物活性。
5.权利要求2-4中任一项的用途，其中M为二价或三价金属元素。
6.权利要求2-5中任一项的用途，其中M选自Zn(II)、Cu(II)、La(III)、Lu(III)、 Y(III)、h (III)、Cd(II)、Mg(II)、Al (III)、Ru、Ni (II)、Mn (III)、Fe (III)和 Pd(II)。
7.权利要求2-4中任一项的用途，其中M为类金属元素，例如硅(Si)或锗(Ge)。
8.前述权利要求中任一项的用途，其中Y”Y2、Y3和Y4不存在。
9.前述权利要求中任一项的用途，其中Z为-CH。
10.前述权利要求中任一项的用途，其中R1为未被取代的低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基。
11.前述权利要求中任一项的用途，其中队为-(CH2)m-,‘m’为1-20的整数。
12.权利要求11的用途，其中‘m’为1-10的整数，例如1-6、1-5、1-4或1-3。
13.权利要求12的用途，其中‘m’为3。
14.前述权利要求中任一项的用途，其中1 2、1 3和/或R4为低级烷基、低级烯基或低级炔基。
15.权利要求14的用途，其中R2、R3和/或R4为未被取代的低级烷基。
16.权利要求14或15的用途，其中&、民和R4中的至少一个为被伯胺、仲胺、叔胺基团或季铵基团取代的烷基。
17.前述权利要求中任一项的用途，其中札为-(CH2)3-,R2和R3为CH3, R4 为-(CH2)3-N(CH3)20
18.前述权利要求中任一项的用途，其中R1为-(CH2)3-,R2、M口 R4各自为CH30
19.前述权利要求中任一项的用途，其中R1为-(CH2)3-,R2、M口 R4各自为C2H50
20.前述权利要求中任一项的用途，其中L选自苯氧基、亚苯基、磺酰氨基、氨磺酰基、 磺酰亚氨基、苯基磺酰基-氨基、苯基氨磺酰基、脲、脲烷和氨基甲酸酯连接部分。
21.权利要求20的用途，其中X^X2J3和/或)(4为
22.权利要求20的用途，其中X1J2J3和/或)(4为
23.权利要求20的用途，其中X1J2J3和/或)(4为
24.权利要求21-23中任一项的用途，其中‘η’或‘m’为3。
25.权利要求21-23中任一项的用途，其中‘η’或‘m’为2。
26.权利要求21-23或25中任一项的用途，其中‘η’和/或‘m’为1。
27.权利要求21-23中任一项的用途，其中L在对位被单取代。
28.权利要求21-23中任一项的用途，其中L在间位被单取代或二取代。
29.权利要求21-23中任一项的用途，其中L在邻位被单取代或二取代。
30.前述权利要求中任一项的用途，其中所述化合物在卟啉环的相对侧包含两个如权利要求1所定义的阳离子基团，所述卟啉环的相对侧即环的5和15位或环的10和20位。
31.权利要求30的用途，其中\和&为氢原子、亲脂部分、苯基、低级烷基、烷芳基或芳烷基，X2和\为阳离子基团，或反之亦然。
32.权利要求1-30中任一项的用途，其中所述化合物在卟啉环的邻位包含两个如权利要求1所定义的阳离子基团，所述卟啉环的邻位即环的5和10位或环的10和15位或环的 15和20位或环的20和5位。
33.权利要求32的用途，其中X1和X2为氢，X3和X4为阳离子基团，或X2和X3为氢，X4 和&为阳离子基团。
34.前述权利要求中任一项的用途，其中XpX2J3和)(4中的至少一个为亲脂部分。
35.权利要求34的用途，其中所述亲脂部分为式-(CH2)pCH3的饱和直链烷基，其中V 为1-22的整数。
36.权利要求35的用途，其中V介于1-18，例如2-16或4-12。
37.权利要求1-33中任一项的用途，其中Xi、X2、)(3和&中无一为亲脂部分。
38.前述权利要求中任一项的用途，其中Xi、X2、)(3和&中无一为苯基。
39.前述权利要求中任一项的用途，其中所述化合物为水溶性的。
40.权利要求1的用途，其中所述化合物为5，15-双(3-二甲基氨基-丙基)_ 二甲基-铵基]-丙基-氧基}_苯基)_卟啉或其盐。
41.权利要求1的用途，其中所述化合物为5，15-双-[4-(3-三乙基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉或其盐。
42.权利要求1的用途，其中所述化合物为5，15-双-[3-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉或其盐。
43.权利要求1的用途，其中所述化合物为5，15-双-[4-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉或其盐。
44.权利要求1的用途，其中所述化合物为5-[3，5-双-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-15-十一烷基-卟啉或其盐。
45.权利要求1的用途，其中所述化合物为5-{4-[3_二甲基-(3-二甲基氨基丙基)-铵基-丙基-氧基]-苯基} -15- (4-十二烷氧基-苯基)-卟啉或其盐。
46.权利要求1的用途，其中所述化合物为3-[({3-[(3-{4-[15-(4_十二烷氧基-苯基)-卟啉-5-基]-苯氧基}-丙基)-二甲基-铵基]-丙基}-二甲基-铵基)-丙基]-三甲基-铵或其盐。
47.权利要求1的用途，其中所述化合物为5，15-双-[3-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-10-十一烷基-卟啉或其盐。
48.权利要求1的用途，其中所述化合物为5-{4-[3_二甲基-(3-三甲基铵基-丙基)-铵基-丙氧基]-苯基} -15- (4-十二烷氧基-苯基)-卟啉或其盐。
49.权利要求1的用途，其中所述化合物为544-(3-二甲基癸基-铵基丙氧基)-苯基]-15- {4- [3- 二-甲基-(3- 二甲基氨基丙基)-铵基丙氧基]-苯基}-卟啉或其盐。
50.权利要求40-49中任一项的用途，其中所述化合物为氯化物盐。
51.权利要求40-49中任一项的用途，其中所述化合物为15-双44-(3-三甲基铵基-丙氧基)_苯基]-卟啉(“XF-73”)或5，15-双-[3-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉(“XF-70”)或其二氯化物盐。
52.权利要求40-50中任一项的用途，其中所述化合物包含中心金属离子。
53.权利要求52的用途，其中所述中心金属离子选自Cu(II)^P Fe(III)0
54.权利要求53的用途，其中所述化合物为XF-73Fe(III)-15-双44-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉或其二氯化物盐。
55.前述权利要求中任一项的用途，其中所述化合物基本上对哺乳动物细胞无毒性。
56.前述权利要求中任一项的用途，其中所述微生物生物膜包括选自以下的微生物或由选自以下的微生物组成细菌、古细菌、原生动物、真菌和藻类。
57.权利要求56的用途，其中所述微生物对一种或多种常规抗生素有抗性。
58.权利要求56或57的用途，其中所述微生物为细菌。
59.权利要求58的用途，其中所述细菌为革兰氏阳性菌。
60.权利要求59的用途，其中所述细菌为葡萄球菌或链球菌。
61.权利要求60的用途，其中所述细菌为葡萄球菌。
62.权利要求61的用途，其中所述细菌为金黄色葡萄球菌。
63.权利要求62的用途，其中所述细菌为甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)。
64.权利要求60的用途，其中所述细菌为链球菌。
65.权利要求64的用途，其中所述细菌为变异链球菌和/或血链球菌。
66.权利要求58的用途，其中所述细菌为革兰氏阴性菌。
67.权利要求59的用途，其中所述细菌为军团菌。
68.权利要求56或57的用途，其中所述微生物为真菌。
69.权利要求68的用途，其中所述真菌为假丝酵母。
70.权利要求56或57的用途，其中所述微生物为古细菌。
71.权利要求56或57的用途，其中所述微生物为原生动物。
72.权利要求56或57的用途，其中所述微生物为藻类。
73.权利要求1-72中任一项的用途，其中所述生物膜在家庭环境中。
74.权利要求1-72中任一项的用途，其中所述生物膜在商业或工业环境中。
75.权利要求1-74中任一项所定义的化合物，用于治疗或防止与活哺乳动物身体上或内的生物膜的存在或生长有关的病况或病症。
76.权利要求75的化合物，其中所述哺乳动物为人。
77.权利要求75或76的化合物，其中所述生物膜粘附至有生命支持体。
78.权利要求75--77中任--项的化合物，其中所述生物膜在口腔中。
79.权利要求75--77中任--项的化合物，其中所述生物膜在尿道中。
80.权利要求75--77中任--项的化合物，其中所述生物膜在窦中。
81.权利要求75--77中任--项的化合物，其中所述生物膜在耳内。
82.权利要求75--77中任--项的化合物，其中所述生物膜在心脏中。
83.权利要求75--77中任--项的化合物，其中所述生物膜在前列腺内。
84.权利要求75--77中任--项的化合物，其中所述生物膜在骨中。
85.权利要求75--77中任--项的化合物，其中所述生物膜在肺内。
86.权利要求75--77中任--项的化合物，其中所述生物膜在肾中。
87.权利要求75--77中任--项的化合物，其中所述生物膜在皮肤内或上。
88.权利要求75--77中任--项的化合物，其中所述生物膜粘附至身体内的惰性支持体,
89.权利要求88的化合物，其中所述生物膜粘附至血管内装置。
90.权利要求88或89的化合物，其中所述生物膜粘附至导管。
91.权利要求88的化合物，其中所述生物膜粘附至支架。
92.权利要求88的化合物，其中所述生物膜粘附至分流器。
93.权利要求88的化合物，其中所述生物膜粘附插管或气管切开套管。
94.权利要求88的化合物，其中所述生物膜粘附至眼科装置。
95.权利要求88的化合物，其中所述生物膜粘附至人工关节。
96.权利要求88的化合物，其中所述生物膜粘附至人造心瓣膜。
97.权利要求88的化合物，其中所述生物膜粘附至乳房假体。
98.权利要求1-74中任一项所定义的化合物用于杀伤、抑制或防止缓慢生长期细菌的生长的用途。
99.权利要求1-74中任一项所定义的化合物用于杀伤、抑制或防止静止期细菌的生长的用途。
100.权利要求98或99的用途，其中所述细菌为权利要求59-67中任一项所定义的细菌。
101.权利要求1-55中任一项所定义的化合物，用于治疗或防止与活哺乳动物例如人身体上或内的缓慢生长期或静止期细菌的存在或生长有关的病况或病症。
102.一种用于治疗罹患或易感与微生物生物膜有关或由其引起的疾病或病况的患者的方法，所述方法包括给予所述患者权利要求1-97中任一项所述的化合物。
103.一种用于治疗罹患或易感与缓慢生长期细菌有关或由其引起的疾病或病况的患者的方法，所述方法包括给予所述患者权利要求1-97中任一项所述的化合物。
104.一种用于治疗罹患或易感与静止期细菌有关或由其引起的疾病或病况的患者的方法，所述方法包括给予所述患者权利要求1-97中任一项所述的化合物。
105.权利要求102-104中任一项的方法，其中将所述化合物经口给予。
106.权利要求102-104中任一项的方法，其中将所述化合物经胃肠外给予。
107.权利要求102-104中任一项的方法，其中将所述化合物局部给予。
108.权利要求102-107中任一项的方法，其中所述生物膜在口腔、尿道、窦、耳朵、心脏、前列腺、骨、肺、肾和/或皮肤中。
109.权利要求102-107中任一项的方法，其中所述生物膜粘附至身体内的惰性支持体。
110.权利要求109的方法，其中所述患者拥有导管、支架、分流器、插管或气管切开套管、眼科器械、人工关节、人造心瓣膜和/或乳房假体。
111.一种用权利要求1-97中任一项所述的化合物浸渍、包被或另外处理的可植入医疗装置。
112.权利要求111的可植入医疗装置，其选自血管内装置、导管、分流器、插管和气管切开套管、眼科装置、人工关节、人造心脏瓣膜和乳房假体。
113.—种制备权利要求111或112的可植入医疗装置的方法，所述方法包括将权利要求1-97中任一项所述的化合物施用到未处理的可植入医疗装置的表面。
114.式I化合物用于杀伤、抑制或防止基本上如下文根据说明书所述的微生物生物膜的生长的用途。
115.式I化合物用于杀伤、抑制或防止基本上如下文根据说明书所述的缓慢生长期或静止期细菌的生长的用途。
116.一种用于治疗罹患或易感与基本上如下文根据说明书所述的微生物生物膜有关或由其引起的疾病或病况的患者的方法。
117.一种用于治疗罹患或易感与基本上如下文根据说明书所述的缓慢生长期或静止期细菌有关或由其引起的疾病或病况的患者的方法。
118.—种基本上如下文根据说明书所述的可植入医疗装置。
119.一种用于制备基本上如下文根据说明书所述的可植入医疗装置的方法。
全文摘要
本发明提供式I化合物或其金属化衍生物用于杀伤、抑制或防止微生物生物膜生长的用途其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4和Z具有说明书所给定的含义。所述生物膜可位于有生命支持体或惰性支持体上。优选所述微生物选自细菌和真菌。
文档编号A61P31/00GK102264367SQ200980152905
公开日2011年11月30日 申请日期2009年10月23日 优先权日2008年10月24日
发明者W·G·洛夫, W·赖斯-威廉斯 申请人:命运之神药品有限公司