一种治疗系统性红斑狼疮的中药组合物及其用途
【专利摘要】本发明属于中药【技术领域】，涉及一种治疗系统性红斑狼疮的中药组合物。本发明所提供的一种治疗系统性红斑狼疮的中药组合物，由下列重量份的原料制成：当归10-12份、生地5-8份、三七6-9份、麦冬3-5份、怀牛膝10-12份、紫草10-12份、鸡血藤3-5份、丹皮3-5份、丹参10-12份、灵芝8-10份、女贞子6-9份、党参10-12份。该治疗药物疗效显著、安全可靠，具有广阔的临床应用前景。
【专利说明】一种治疗系统性红斑狼疮的中药组合物及其用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于中药【技术领域】，具体涉及一种治疗系统性红斑狼疮的中药组合物及其 医药用途。
【背景技术】
[0002] 系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus;SLE)是一种弥漫性、全身性 自身免疫病，主要累及皮肤粘膜、骨骼肌肉、肾脏及中枢神经系统，同时还可能累及肺、心 脏、血液等多个器官和系统，表现出多种临床表现，其病因及发病机理尚不明确，系统性红 斑狼疮患者血清中可检测到多种自身抗体和免疫学异常，淋巴细胞功能异常及多种细胞因 子分泌失衡在该病的发生发展中起重要作用，有研究证实系统性红斑狼疮病人外周血中 ⑶3+⑶4+T细胞下降，⑶3+⑶8+T上升，IL-10水平上调，其中IL-10作为Th类细胞因子的 代表在SLE发病机制中倍受关注。白介素是一大类非均一的调节细胞生长、分化、介导信号 传递的多肽类，IL-10在系统性红斑狼疮研究中较受关注。
[0003] 西医治系统性红斑狼疮多采用激素的疗法，激素治系统性红斑狼疮具有卓著的疗 效，但激素具有相当大的副作用，长期大量的使用激素不利于患者的身心健康，不仅如此， 激素的减停极有可能导致病情加重。中医治系统性红斑狼疮多采用中药调剂的办法，中药 调剂治系统性红斑狼疮虽具有卓著疗效，但疗效仅停留在缓解症状侧面上，很难从根本上 对系统性红斑狼疮进行治疗。
[0004] 中医治系统性红斑狼疮是一个长期的过程，一般坚持治疗半年后才看到疗效。因 此，目前系统性红斑狼疮的治疗方法都存在一定局限性。因此，寻找一种新的有效药物来治 疗系统性红斑狼疮患者有非常重要的意义。
【发明内容】
[0005] 为了弥补现有技术的不足，减轻系统性红斑狼疮患者的痛苦，本发明提供了一种 治疗系统性红斑狼疮的中药组合物，其疗效显著、安全可靠，具有广阔的临床应用前景。
[0006] 本发明的技术方案为： 一种治疗系统性红斑狼疮的中药组合物，该中药组合物由下列重量份的原料制成：当 归10-12份、生地5-8份、三七6-9份、麦冬3-5份、怀牛膝10-12份、紫草10-12份、鸡血藤 3-5份、丹皮3-5份、丹参10-12份、灵芝8-10份、女贞子6-9份、党参10-12份。
[0007] 当归为伞形科植物当归的根。别名：秦归、云归、西当归、岷当归。补血活血，调经 止痛，润肠通便。用于血虚萎黄、眩晕心悸、月经不调、经闭痛经、虚寒腹痛、肠燥便秘、风湿 痹痛、跌扑损伤、痈疽疮疡。热盛出血患者禁服，湿盛中满及大便溏泄者慎服。
[0008] 生地味甘、苦、微寒，归心、肝、肾经，滋阴清热；凉血补血。主热病烦渴；内热消渴； 骨蒸劳热；温病发斑；血热所致的吐血；崩漏；尿血；便血；血虚萎黄；眩晕心悸；血少经闭。
[0009] 三七，为五加科植物人参三七（Panaxseudo-ginseng)的根，味微苦、性温，能止 血、散瘀、消肿、定痛。
[0010] 麦冬，又名麦门冬，为百合科沿阶草属植物。麦冬以块根入药。性味功能：甘、微 苦、凉、滋阴生津、润肺止咳、清心除烦。主治热病伤津、心烦、口渴、咽干肺热、咳嗽、肺结核。 [0011] 怀牛膝为苋科牛膝属的植物，其性味苦甘酸平，具有活血通经，补肝肾，强筋骨，利 尿通淋，引血(火）下行之功效，常用于治疗瘀血阻滞的经闭、痛经、月经不调、产后腹痛等妇 科病，跌打损伤，肾虚之腰膝酸痛、下肢无力，尿血，小便不利，尿道涩痛以及火热上炎引起 的头痛、眩晕、吐血、衄血等症。
[0012] 紫草为紫草科植物紫草（Lithospermumerythrorhizon)的根，性寒，味苦，入心包 络、肝经,能凉血、活血、清热解毒,主治温热斑疹，湿热黄疸，紫癜，吐、（血丑)、尿血，淋浊， 热结便秘，烧伤，湿疹，丹毒，取饧，透毛窍、通鼻窍，散寒止痛，燥湿解毒作用。
[0013] 鸡血藤为豆科攀援植物密花豆、香花崖豆藤、常绿油麻藤等的藤茎。有人认为该药 出自《本草纲目拾遗》，但考其植物描述和附图与现今不同。其真正名实相符之名出自清代 汪昂《本草备要》，其它本草学还载有"血风藤"、"血藤"等别名。性味苦甘温，归肝经，有行 血补血，调经，舒筋活络等功效，可治疗月经不调、经行不畅、痛经、血虚经闭等妇科病以及 风湿痹痛、手足麻木、肢体瘫软、血虚痿黄等，治白细胞减少也有一定疗效。
[0014] 丹皮即牡丹皮，为毛茛科植物牡丹干燥根皮。《本草纲目》："滋阴降火，解斑毒，利 咽喉，通小便血滞。后人乃专以黄蘖治相火，不知丹皮之功更胜也。赤花者利，白花者补，人 亦罕悟，宜分别之。"现代研究，所含牡丹酚及其以外的糖苷类成分均有抗炎作用；牡丹皮的 甲醇提取物有抑制血小板作用；牡丹酚有镇静、降温、解热、镇痛、解痉等中枢抑制作用及抗 动脉粥样硬化、利尿、抗溃疡等作用。
[0015] 丹参又名赤参，紫丹参，红根等。为双子叶植物唇形科，干燥根及根茎。主产于安 徽、河南、陕西等地。功效：活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，清心除烦，养血安神。
[0016] 灵芝又称灵芝草、神芝、芝草、仙草、瑞草，是多孔菌科植物赤芝或紫芝的全株。性 为甘，平。归心、肝、脾、肺、肾五经。主治虚劳、咳嗽、气喘、失眠、消化不良，恶性肿瘤等。经 过科研机构数十年的现代药理学研究证实，灵芝对于增强人体免疫力，调节血糖，控制血 压，辅助肿瘤放化疗，保肝护肝，促进睡眠等方面均具有显著疗效。
[0017] 女贞子是木犀科女贞属植物女贞的果实。具有补肝肾阴，乌须明目的功效。现代 医学研究认为女贞子可以抑制幽门螺杆菌的作用可以治疗胃病，还具有抑制嘌呤异常代谢 用于痛风和高尿酸血症的治疗。用于肝肾阴虚，腰酸耳鸣，须发早白；眼目昏暗，视物昏暗； 阴虚发热，胃病及痛风和和高尿酸血症。
[0018] 党参，甘，平。归脾、肺经。具有健脾补肺，益气生津的功效。可治疗脾胃虚弱，食 少便溏，四肢乏力，肺虚喘咳，气短自汗，气血两亏等。
[0019] 上述所述的中药组合物中，还可以含有连翘5-8份和知母12-15份。该两种中药 可以进一步增强本发明上述中药组合物的治疗效果。连翘：味苦；性微寒。入肺；心；胆经。 清热解毒；消肿散结。主治风热感冒；温病；热淋尿闭；痈疽；肿毒；瘰疬；瘿瘤；喉痹。《神 农本草经》载："主寒热，鼠瘘，瘰疬，痈肿恶疮，瘿瘤，结热。"临床医学研究表明，连翘有广谱 抗菌作用，对金黄色葡萄球菌、贺氏痢疾杆菌有很强的抑制作用，对其他致病菌、流感病毒、 真菌都有一定的抑制作用，所含的齐墩果酸有强心、利尿及降血压作用，维生素P可降低血 管通透性及脆性，防止溶血，此外还有抗炎、镇吐、抗肝损伤作用。知母性苦、甘，寒。归肺、 胃、肾经。具有清热泻火，生津润燥。清热泻火，生津润燥的功效。主要用于外感热病，高热 烦渴，肺热燥咳，骨蒸潮热，内热消渴，肠燥便秘。
[0020] 上述所述的中药组合物中，优选的是，所述的中药组合物其由下列重量份的原料 制成：当归11份、生地7份、三七7份、麦冬4份、怀牛膝11份、紫草11份、鸡血藤4份、丹 皮4份、丹参11份、灵芝9份、女贞子8份、党参11份。另外所述的中药组合物还可以含有 连翘6份和知母13份。对治疗系统性红斑狼疮药物中具有最为突出的治疗效果。
[0021] 本发明还请求保护上述中药组合物在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途。本 发明药效实施例7显示，在T淋巴细胞亚群分析试验中，与SLE模型组相比，本发明能使SLE 样小鼠下降的⑶3+⑶4+T细胞上升，使上升的⑶3+⑶8+T下降，纠正T细胞亚群的失衡状 态；在血清IL-10、抗ds-DNA抗体含量测定试验中，与SLE模型组相比，本发明能显著降低 SLE小鼠血清IL-10和抗ds-DNA抗体水平的升高，其中中药组合物中剂量组与正常对照组 无显著性差异，说明本发明的药物对于SLE小鼠治疗效果显著；在尿微量白蛋白的测定试 验中，SLE模型组白蛋白含量明显升高，反映SLE小鼠肾脏有损伤，本发明能显著降低SLE小 鼠尿液中白蛋白的含量，中药组合物低、中剂量组效果尤为显著，优于阳性药，并且中药组 合物低、中剂量组与正常对照组无显著性差异，表明本发明的药物对于SLE小鼠肾脏损伤 具有突出的治疗效果。
[0022] 为了更好地表达本发明的中药组合物，本发明的中药组合物可以制备成临床上常 用的剂型。比如，粉状制剂、散剂、丸剂、丹剂、膏剂、颗粒剂、口服液、糖浆、片剂、胶囊剂等制 齐U，所述药物制剂均可按照本领域技术人员所熟知的中药制剂制备方法制备得到。优选地， 本发明中药组合物按照常规制备工艺制备成散剂、水剂、片剂或胶囊剂。
[0023] 本发明还提供了一种上述所述中药组合物的制备方法，其主要包含下述步骤：取 处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4-9倍加入体积浓度为40%_95%的乙醇溶 液，回流提取三次，回流时间为2_5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得 中药浸膏；本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药物剂型，如 片剂、胶囊剂等。
[0024] 本发明中药组合物在治疗系统性红斑狼疮方面，与现有技术相比具有如下优势： 与当前治疗的化学治疗药物相比，本发明中药组合物为天然纯中药制剂，不良反应和副作 用显著降低，且本发明中药组合物作用全面，药物治疗效果更佳，并提高了患者的生活质 量。另外，本发明中药组合物中含有多种药物组分，作用靶点众多，药理实验显示其与现有 的系统性红斑狼疮治疗药物在治疗方面具有显著的协同作用，并且可以大幅度减少系统性 红斑狼疮并发症，提高病人的用药依从性。
【具体实施方式】
[0025] 以下通过具体实施例进一步描述本发明，但本领域技术人员应该知晓，所述实施 例并不以任何方式限制本发明。
[0026] (-）制剂实施例部分 实施例1本发明中药组合物及制备工艺 中药组分的重量份：当归10份、生地5份、三七6份、麦冬3份、怀牛膝10份、紫草10 份、鸡血藤3份、丹皮3份、丹参10份、灵芝8份、女贞子6份、党参10份。
[0027] 取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的6倍加入体积浓度为75%的乙 醇溶液，回流提取三次，回流时间为3h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即 得中药浸膏；本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药物剂型， 如片剂、胶囊剂等。
[0028] 实施例2本发明中药组合物及制备工艺 中药组分的重量份：当归12份、生地8份、三七9份、麦冬5份、怀牛膝12份、紫草12 份、鸡血藤5份、丹皮5份、丹参12份、灵芝10份、女贞子9份、党参12份。
[0029] 制备方法同实施例1。
[0030] 实施例3本发明中药组合物及制备工艺 中药组分的重量份：当归11份、生地7份、三七7份、麦冬4份、怀牛膝11份、紫草11 份、鸡血藤4份、丹皮4份、丹参11份、灵芝9份、女贞子8份、党参11份。
[0031] 制备方法同实施例1。
[0032] 实施例4本发明中药组合物及制备工艺 中药组分的重量份：当归10份、生地5份、三七6份、麦冬3份、怀牛膝10份、紫草10 份、鸡血藤3份、丹皮3份、丹参10份、灵芝8份、女贞子6份、党参10份、连翘5份、知母12 份 制备方法同实施例1。
[0033] 实施例5本发明中药组合物及制备工艺 中药组分的重量份：当归12份、生地8份、三七9份、麦冬5份、怀牛膝12份、紫草12 份、鸡血藤5份、丹皮5份、丹参12份、灵芝10份、女贞子9份、党参12份、连翘8份、知母 13份。
[0034] 制备方法同实施例1。
[0035] 实施例6本发明中药组合物及制备工艺 中药组分的重量份：当归11份、生地7份、三七7份、麦冬4份、怀牛膝11份、紫草11 份、鸡血藤4份、丹皮4份、丹参11份、灵芝9份、女贞子8份、党参11份、连翘6份、知母15 份。
[0036] 制备方法同实施例1。
[0037] (二）药效实施例部分 实施例7中药组合物注射剂对系统性红斑狼疮MRL/lpr小鼠的影响 1.实验材料 1. 1实验动物及分组 8周龄系统性红斑狼疮（SLE)MRL/lpr小鼠60只，雌性，由南方医科大学实验动物中心 提供，适应性饲养一周后，按体重随机分为5组，每组12只。ICR小鼠12只，雌性，作为正常 对照组小鼠。
[0038] 正常对照组：灌胃给予溶剂； SLE模型组：灌胃给予溶剂； 泼尼松组：灌胃给予5mg/kg; 中药组合物低剂量组：灌胃给予本发明实施例1制备的药物0. 5mg/kg; 中药组合物中剂量组：灌胃给予本发明实施例1制备的药物lmg/kg; 中药组合物高剂量组：灌胃给予本发明实施例1制备的药物4mg/kg。
[0039] 所有试验组每天给药1次，连续给药3周，于给药结束时取血备用，摘取脾脏。
[0040] 1. 2 试剂 (1) IL-10、抗ds-DNA抗体试剂盒购自北京拜而迪生物公司； (2)PBS:称取下列试剂 8. 5gNaCl，0. 2gKCl，2. 85gNa2HP0412H20,0. 27gKH2P04,用 1L双 蒸水定容，以上试剂均是为市售分析纯； (3) 红细胞裂解液：先配制(X83%NH4C1，再配制tris溶液（称取tris20.594g溶于 500-700ml蒸馏水中，再用1MHC1调pH7. 65至1L)，把0. 83%NH4C1与tris溶液按9:1比 例混合后即得； (4) 抗小鼠荧光标记单克隆抗体⑶3 (FITC)，为BeckmanCoulter公司产品； (5) 抗小鼠突光标记单克隆抗体⑶4 (PE)、Q)8a(PE)，Caltaglaboratories产品。
[0041] 实验方法 2. 1T淋巴细胞亚群分析 脾细胞单细胞悬液的制备：把小鼠的脾脏放入盛有冷PBS液的培养皿中清洗，在玻璃 匀浆器中加入3mlPBS研磨，再用200目不锈钢网过滤，把脾匀浆液离心以转速1500rpm/min 离心7分钟，弃上清液，并加入红细胞裂解液2. 5ml，混匀，静置2分钟后再加入PBS液2ml 终止裂解反应，再以1500rpm/min离心7分钟，弃去上清液，用PBS洗三次后加入PBS，在荧 光显微镜下计算细胞数。以上的操作均需在冰上。
[0042] 用以上脾细胞单细胞悬液，计细胞数后，把细胞浓度调整为5X106cells/ml。每 一组取其中一只小鼠脾细胞样本做亚群分析，把已调整浓度的小鼠脾细胞样本加入流式细 胞分析专用管，每只小鼠脾细胞样本制备两管，每管加入样本100μ1。
[0043] 在含有样品专用管的第一管加5μ1⑶3 (FITC)和3μ1⑶4 (ΡΕ)，第二管加5μ1⑶3 (FITC)和3μ1⑶8 (ΡΕ)。室温闭光孵育20min，各管加入500μ1鞘液，振荡混匀。准备上 机分析。
[0044] 2. 2血清IL-10、抗ds-DNA抗体含量测定 按试剂盒操作说明操作即可。
[0045] 2. 3尿微量白蛋白的测定： 实验试剂：10% (v/v)的冰醋酸溶液（PH2. 8) ;0. 303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液 (PH3. 0):称取22. 72g甘氨酸，用10%冰醋酸溶液稀释成1000ml，加NaN3100mg，室温密封可 稳定1年；溴酚蓝（L924mmol/L)贮存液：精确称取257. 36mgBPB，用无水乙醇溶至200ml， 4°C冰箱可稳定1年；溴酚蓝（0· 231mmol/L)显色剂：取60mlBPB贮存液，加入2. 5mlTriton X-100,用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml，室温密封可保存1年。
[0046] 标本的采集和检测：于第20天将小鼠分别放于代谢笼中饲养，收集隔夜12小时 尿，准确记录尿量。叠氮钠处理后，离心（2000r/min)10min，量取储存的小鼠尿液2ml，各加 显色剂lml，混匀（防止产生气泡)，用紫外分光光度计于600nm下测定吸光度A。吸光度A 反映尿微量白蛋白的含量大小，A值越小，尿微量白蛋白含量越低。
[0047] 实验数据按照以下方法进行统计学处理：采用SPSS10. 0统计软件，计算数据以均 数土标准差（X土s)表示，多组资料比较采用方差分析，组内比较采用t检验。以p< 0.05 为有统计学意义。
[0048] 实验结果 3. 1本发明对SLE小鼠T淋巴细胞亚群的影响 ⑶3+⑶4+淋巴细胞是辅助性Τ细胞（Th)，⑶3+⑶8+淋巴细胞主要起抑制性调节作用，SLE小鼠模型组⑶3+⑶4+淋巴细胞水平比正常对照组的下降，SLE小鼠模型组⑶3+⑶8+淋 巴细胞水平比正常对照组的上升，本发明能使SLE小鼠下降的⑶3+⑶4+T细胞上升，使上 升的⑶3+⑶8+T下降，其中中药组合物中剂量组效果较好，这表明，本发明的药物能够纠正 SLE小鼠T细胞亚群的失衡状态。试验结果见表1。
[0049] 表1本发明对SLE小鼠T淋巴细胞亚群的影响
【权利要求】
1. 一种治疗系统性红斑狼疮的中药组合物，其特征在于由下列重量份的原料制成：当 归10-12份、生地5-8份、三七6-9份、麦冬3-5份、怀牛膝10-12份、紫草10-12份、鸡血藤 3- 5份、丹皮3-5份、丹参10-12份、灵芝8-10份、女贞子6-9份、党参10-12份。
2. 如权利要求1所述的治疗系统性红斑狼疮的中药组合物，其特征在于：所述的中药 组合物还含有连翘5-8份和知母12-15份。
3. 如权利要求1所述的治疗系统性红斑狼疮的中药组合物，其特征在于：所述的中药 组合物其由下列重量份的原料制成：当归11份、生地7份、三七7份、麦冬4份、怀牛膝11 份、紫草11份、鸡血藤4份、丹皮4份、丹参11份、灵芝9份、女贞子8份、党参11份。
4. 如权利要求3所述的治疗系统性红斑狼疮的中药组合物，其特征在于：所述的中药 组合物还含有连翘6份和知母13份。
5. 如权利要求1-4任一所述的治疗系统性红斑狼疮的中药组合物，其特征在于：所述 的中药组合物为散剂、水剂、片剂或胶囊剂。
6. 如权利要求1-4任一所述的治疗系统性红斑狼疮的中药组合物，其特征在于所述的 中药组合物的制备方法包含下述步骤：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的 4- 9倍加入体积浓度为40%-95%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2-5h，滤过，滤液回 收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；本领域技术人员可在该制备方法技术 上制备得到临床上常用中药药物剂型。
7. 权利要求1-4任一所述的中药组合物在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途。
【文档编号】A61P37/02GK104042895SQ201410303932
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年6月30日 优先权日:2014年6月30日
【发明者】刘学键 申请人:崔新明