去甲斑蝥素用于治疗类风湿关节炎的新用途
【专利摘要】本发明公开了去甲斑蝥素在治疗风湿免疫性疾病方面的新用途，尤其是在治疗类风湿关节炎、血清阴性脊柱关节病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、多发性肌炎和皮肌炎等方面具有确切的效果。
【专利说明】去甲斑蝥素用于治疗类风湿关节炎的新用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及去甲斑蝥素在治疗风湿免疫性疾病方面的新用途，尤其涉及去甲斑蝥素用于治疗类风湿关节炎的新用途，属于药物领域。
【背景技术】
[0002]类风湿性关节炎(英文:Rheumatoid arthritis,简称RA),是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病，其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。目前治疗类风湿关节炎的药物主要包括非留类抗炎药、糖皮质激素、慢作用抗风湿药、生物制剂h和植物药等。(I)非甾类抗炎药有抗炎、消肿、止痛作用，是类风湿关节炎治疗中最为常用的药物。常用的药物包括双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、塞来昔布等。(2)免疫抑制剂又称作慢作用抗风湿药(DMARDs)，常用的有甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹、来氟米特、环孢素等。(3)糖皮质激素，激素不作为治疗类风湿关节炎的首选药物，但在特殊情况下也可选用激素。(4)生物制剂,如:英利昔单抗(Infliximab,商品名Remicade)、依那西普(etanercept,商品名Enbrel)和阿达木单抗(adalimumab,商品名Humira)以及托珠单抗注射液(雅美罗)、利妥昔单抗(美罗华，商品名Rituxan)等。(5)植物药，如雷公藤多甙、白芍总甙、青藤碱等，均具有一定的疗效。
[0003]来氟米特(lef Iunomide,商品名:爱若华)是一种新型免疫调节剂，由美国欣凯公司研制，长征一欣凯制药有限公司生产。国内外临床试验显示，该药对类风湿关节炎有很好的治疗效果，能明显阻止骨质破坏，减少致残，改善患者的生活质量，不良反应少、程度轻，在国内己广泛应用。
[0004]斑蝥为鞘翅目芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥虫体，是我国首先发现的具有抗癌作用的药物，斑蝥素(cantharidin)是斑蝥抗癌的主要有效成分。去甲斑蝥素(norcantharidin, NCTD)是首先由我国人工合成的去除斑蝥素两个甲基而得到的衍生物，是一种新型低毒的抗癌药物。与斑蝥素相比，明显减轻了对泌尿系统的刺激作用，并增强了抗癌效果，同时能升高白细胞数，而无骨髓抑制作用，因而日益受到重视。目前，去甲斑蝥素及其钠盐在临床上主要用于治疗肝癌、食管癌、胃癌和贲门癌等多种癌症，特别是治疗原发性肝癌的理想药物。已上市的药品“去甲斑蝥素片”说明书也表明，该药为“抗肿瘤药，用于肝癌、食管癌、胃和贲门癌等及白细胞低下症、肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者，亦可作为术前用药或用于联合化疗中。”未见有去甲斑蝥素用于治疗类风湿关节炎的报道或任何技术启示。
【发明内容】
[0005]本发明提供了去甲斑蝥素的一种新的制药用途，即以该物质为主要有效成分而制成的药物可以用于治疗类风湿关节炎。以下通过临床研究对比实验数据说明这一效果。
[0006]实验例一:去甲斑蝥素、斑蝥素治疗类风湿关节炎的临床对照研究
[0007]I临床资料
[0008]1.1 一般资料
[0009]60例来源于2010年3月至2011年6月期间北京大学第三医院中医科门诊和北京军区总医院风湿科门诊，随机分为治疗组1、治疗组2和对照组各20例，治疗组1:男3例，女17例，年龄46.0I ± 4.87岁，病程20.71 ± 4.34月；治疗组2:男6例，女14例，年龄46.86±3.42岁，病程21.35±3.81月；对照组20例，男5例，女15例，年龄47.31 ±5.10岁，病程21.00±4.53月。三组患者性别、年龄、病程、关节肿胀数、关节压痛数、VAS评分、DAS28评分等基线资料比较差异无统计学意义(P均> 0.05)，具有可比性。
[0010]1.2纳入标准
[0011]所有纳入病例均符合美国风湿病学会1987年RA分类标准；年龄18~60岁。
[0012]1.3排除标准
[0013]有严重肝肾疾病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病以及血液和内分泌疾病者；活动性胃肠疾病者；妊娠及哺乳期妇女；对该方案中任何一种药物过敏者。
[0014]2 方法
[0015]2.1给药方法
[0016]对照组给予来氟米特20mg 口服，每日一次；治疗组I给予去甲斑蝥素1mg 口服，每日三次；治疗组2给予斑蝥素0.5mg 口服，每日三次；三组疗程均为12周。必要时可给予洛索洛芬钠60mg, prr1
[0017]2.2观察指标
[0018]2.2.1临床指标:观察治疗前后患者关节肿胀个数和关节疼痛数；疼痛评分(Visual Analogue Scale, VAS 评分)、28 处关节疾病活动度评分(Disease ActivityScore, DAS28)、健康评估问卷调查(The health assessment quest1nnair, HAQ)、患者评价、医生评价等。
[0019]2.2.2实验室指标:包括治疗前后血常规、尿常规、肝功能(ALT、AST)、肾功能(Cr、BUN)、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)等。
[0020]2.3疗效判定标准
[0021]采用美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)疗效评价指标ACR20、ACR50、ACR70评价疗效。ACR20定义:患者压痛及肿胀关节数(28个)有20%的改善以及下列5项中至少3项有20%的改善:休息痛、日常生活能力、医生评价、患者评价和急性期反应物(ESR或CRP)。ACR50、ACR70采用相同的标准分别定义为50 %及70 %的改盡口 ο
[0022]2.4统计方法
[0023]采用SAS8.0统计软件进行统计学处理，数据以I 土 S表示。符合正态分布的计量资料采用t检验，不符合正态分布的计量资料采用Wilcoxon检验，计数资料采用卡方检验，等级资料采用Ridit分析,检验水准α = 0.05。
[0024]3 结果
[0025]3.1三组治疗前后比较
[0026]治疗12周后，对照组有I例因肝功能异常，退出研究，接受其他方法治疗。三组治疗前后比较:治疗组I和对照组的各项指标改善均有统计学差异(P均〈0.01)，两组用药前后差值比较，在VAS评分、晨僵时间、DSA28评分、HAQ、患者评分、ESR等方面差异无统计学意义，而在关节肿胀数及关节压痛数等方面治疗组I改善优于对照组(P均< 0.05);而治疗组2的各项指标中，除VAS和关节压痛个数略有改善外，其他指标在用药前后无明显差异。结果见表1。
[0027]表1三组治疗前后比较($ ± S )
[0028]
【权利要求】
1.去甲斑蝥素在制备用于治疗风湿免疫性疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的风湿免疫性疾病是指血清阴性脊柱关节病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎。
3.根据权利要求1所述的 用途，其特征在于所述的风湿免疫性疾病是指类风湿关节炎。
【文档编号】A61P19/02GK104069097SQ201410322988
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年7月8日 优先权日:2014年7月8日
【发明者】申洪波, 白云静 申请人:申洪波