一种丁酸氯维地平乳剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种丁酸氯维地平乳剂及其制备方法。该乳剂包括油相和水相，油相包括丁酸氯维地平、长链油和稳定剂，水相包括乳化剂和水，油相和水相的质量比为1:11～1:1；丁酸氯维地平、长链油、稳定剂和乳化剂占丁酸氯维地平乳剂总质量的百分比分别为0.05～0.5％、10～50％、0.01～0.5％和0.5～5.0％；水相还可包括金属离子螯合剂和/或等渗剂，该乳剂还可包括pH调节剂。本发明的丁酸氯维地平乳剂安全有效、不良反应少，药物包封率高，贮存稳定性好，且制备过程可控，杂质含量低，易于产业化控制。
【专利说明】一种丁酸氯维地平乳剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种丁酸氯维地平乳剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 高血压急症是指血压急剧上升所引起的严重临床表现。2005年修订的《中国高血 压防治指南》中指出高血压急症为血压严重升高，大于180/120mmHg，并伴发进行性靶器官 功能不全的表现。2007年ESC/ESH欧洲高血压指南将围手术期高血压也归入高血压急症 中。据美国流行病学资料显示，因高血压危象来急诊就诊的患者中，1/3是高血压急症。在 中国高血压患者中，约5%可发生高血压急症。据文献资料，高血压急症靶器官损害的发生 率：脑病16. 3%，颅内或蛛网膜下腔出血4. 5%，脑梗死24. 5%，急性心衰、肺水肿36. 8%， 心肌梗死/心绞痛12%，子痫4. 5%，主动脉夹层2%，严重威胁了患者的生命。
[0003] 对于高血压急症的患者的治疗原则是应进入加强监护病房，持续监测血压和尽快 应用适当的降压药物。需要在短期内缓解病情，预防靶器官的进行性损害，降低心血管事件 及死亡率。同时常需静滴降压药物，既能使血压迅速下降至安全水平，又不能过度或过快的 降压，以避免出现局部或全身灌注不足（尤其是肾、脑或冠状动脉缺血）。目前临床上用于 控制重症病人血压的药物中，并没有一种可兼顾血管选择系统、输液过程中迅速起效、迅速 结束以及无静脉注射毒性要求的药物。因此，开发研制一种能迅速降低并精确控制血压的 药物制剂具有重要意义。
[0004] 丁酸氯维地平（Clevidipine butyrate)，化学名为 4_(2, 3-二氯苯基）-1,4-二 氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲基（1-氧代丁氧基）甲基酯，其结构式如下：
[0005]
【权利要求】
1. 一种丁酸氯维地平乳剂，其特征在于：所述丁酸氯维地平乳剂包括油相和水相，所 述油相包括丁酸氯维地平、长链油和稳定剂，所述水相包括乳化剂和水，所述油相和所述水 相的质量比为1:11?1:1 ;所述丁酸氯维地平的用量为0. 05?0. 5%,所述长链油的用量 为10?50%，所述稳定剂的用量为0. 01?0. 5%，所述乳化剂的用量为0. 5?5. 0% ;所 述百分比为各组分质量占丁酸氯维地平乳剂总质量的百分比。
2. 如权利要求1所述的丁酸氯维地平乳剂，其特征在于：所述长链油为大豆油、花生 油、红花油、蓖麻油、棉籽油、橄榄油、麻油、鱼油、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、 亚油酸甘油酯、聚乙二醇和癸酸甘油酯中的一种或多种； 所述稳定剂为油酸、反式油酸、肉豆蘧油酸、棕榈油酸、蓖麻油酸、芥酸和鲸蜡烯酸中的 一种或多种； 所述乳化剂为卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双 肉豆蘧磷脂酸胆碱、双肉豆蘧磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酸 磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、PEG衍生化磷脂酰乙醇胺和PEG衍生化磷脂酰丝氨酸中的一种 或多种。
3. 如权利要求2所述的丁酸氯维地平乳剂，其特征在于：所述长链油为大豆油、鱼油、 蓖麻油、红花油和橄榄油中的一种或多种； 和/或，所述稳定剂为油酸、反式油酸和棕榈油酸中的一种或多种； 和/或，所述乳化剂为蛋黄卵磷脂和/或大豆卵磷脂。
4. 如权利要求3所述的丁酸氯维地平乳剂，其特征在于：所述长链油为大豆油； 和/或，所述乳化剂为蛋黄卵磷脂。
5. 如权利要求1?4任一项所述的丁酸氯维地平乳剂，其特征在于：所述水相还包括 金属离子螯合剂和/或等渗剂；所述金属离子螯合剂为氨基羧酸类金属离子螯合剂，所述 金属离子螯合剂的用量为〇. 001?〇. 05% ;和/或，所述等渗剂为氯化钠、山梨醇、木糖醇、 葡萄糖、甘露醇、丙二醇和甘油中的一种或多种，所述等渗剂的用量为1. 〇?5. 0% ;所述百 分比为各组分质量占丁酸氯维地平乳剂总质量的百分比； 和/或，所述丁酸氯维地平乳剂还包括pH调节剂，所述pH调节剂用量为调节丁酸氯维 地平乳剂的pH至4. 0?9. 0,所述pH调节剂为磷酸氢二钠、枸橼酸、氢氧化钠和盐酸中的一 种或多种。
6. 如权利要求5所述的丁酸氯维地平乳剂，其特征在于：所述金属离子螯合剂为乙二 胺四乙酸、氨基三乙酸、二亚乙基胺五乙酸及其盐类的一种或多种； 和/或，所述等渗剂为氯化钠、丙二醇和甘油中的一种或多种； 和/或，所述pH调节剂的浓度为lmol/L，所述pH调节剂的用量为0. 04?0. lml/100g 丁酸氯维地平乳剂。
7. 如权利要求1?6任一项所述的丁酸氯维地平乳剂的制备方法，其特征在于，所述制 备方法包括下述步骤： ⑴在惰性氛围下，将所述油相加入所述水相中，控制所述油相加入所述水相的速度为 10?100g/min，于40?90°C下剪切乳化，得到水包油型乳剂； (2)在惰性氛围下，用所述pH调节剂调节所述水包油型乳剂的pH至4. 0?9. 0,经高 压均质、灭菌，得到丁酸氯维地平乳剂。
8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，所述惰性氛围为氮气和/ 或氦气； 和/或，步骤（1)中，所述剪切乳化的温度为50?70°C ; 和/或，步骤（1)中，所述剪切乳化的分散时间为10?50分钟，所述剪切乳化的速度 为 4000 ?12000rpm。
9. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤（2)中，所述惰性氛围为氮气和/ 或氦气； 和/或，步骤（2)中，所述调节所述水包油型乳剂的pH至6. 0?8. 0 ; 和/或，步骤（2)中，所述高压均质的压力为500?1500bar，所述高压均质的次数为 3?6次。
10. 如权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于：步骤⑴中，所述剪切乳化的温 度为50?60°C ; 和/或，步骤⑵中，所述高压均质的压力为700?lOOObar。
【文档编号】A61K31/4422GK104146958SQ201410425732
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年8月26日 优先权日:2014年8月26日
【发明者】唐文燕, 房秋雨, 施海斌, 史建国, 孙宁云, 张军东 申请人:上海信谊药厂有限公司