含氟喹诺酮类的药物的制作方法
【专利摘要】本申请涉及含氟喹诺酮类的药物。本发明涉及季铵化合物用于防止氟喹诺酮类从它们的溶液中沉淀的用途，本发明还涉及稳定的、可接受的药物，所述药物特别适合于肠胃外使用，并且含有溶解形式的氟喹诺酮和季铵化合物。
【专利说明】含氟喹诺酮类的药物
[0001] 本申请是申请号为200780008116. 8、申请日为2007年2月23日的发明专利申请 的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及季铵化合物用于防止氟喹诺酮类（Fluorchinolonen)从它们的溶液中 沉淀的用途，本发明还涉及稳定的、可接受的（vertrjigliche)药物，所述药物特别适合于肠 胃外使用，并且含有溶解形式的氟喹诺酮和季铵化合物。
【背景技术】
[0003] 在抗生素活性氟喹诺酮的溶解领域中，已经进行了广泛的研究。因此，DE-0S-3 831 514描述了通过使用金属离子，特别是钙离子的含喹诺酮类溶液。喹诺酮类的溶解度 改善还描述在 JP 02-264724 中和 M. Nakano, M. Yamamoto, T. Arita 在 Chem. Pharm. Bull. , Interactions of Aluminium, Magnesium and Calcium ions with Nalidixic acid，26(5) 1505-1510(1978)中，通过使用金属离子，特别是镁离子。EP-A 507 851描述 了喹诺酮与金属离子和酸的络合物；在这些络合物中，喹诺酮的溶解度据说是得到了改善。 US5811130描述了通过加入金属离子和共溶剂，可以改善氟喹诺酮的溶解度。这些络合物的 可接受性（vertrjiglichkeit)在小牛中得到证明。喹诺酮与金属离子的络合物，特别是与 镁离子的络合物也已经描述在W0 99/29322,其目的是获得更好溶解度的喹诺酮。在此所述 的络合物被称作具有良好可接受的和存储稳定的，已研究了小牛和大鼠的可接受性。
[0004] 用于药物用途的溶液必须是不含沉淀的。这在肠胃外给药的溶液中是特别重要 的，甚至很小程度的沉淀，称为颗粒形成，都是不可接受的。这适用于用于药物用途的产品 的整个贮存期限。因此，许多出版物涉及避免颗粒形成或药物试剂从溶液中沉淀。例如，W0 98/18492描述了通过使用磷脂避免在头孢菌素溶液中形成颗粒。
[0005] EP-A 287 926描述了一种特定地用于氟喹诺酮的合成的详细提纯方法，在制备溶 液（用于注射）时没有颗粒形成。
[0006] 同样，W0 01/10408描述了具有特别低含量的金属离子污染的物质必须用于制备 氟喹诺酮的注射溶液，以确保溶液不含颗粒。
[0007] 避免颗粒形成问题的一种同样经常选择的方法例如是将溶液冷冻干燥。
[0008] 通常已知，表面活性物质在肠胃外给药时不是良好可接受的。这可能归因于表面 活性物质对细胞壁成分的亲和力。因此，对细胞壁具有特别显著亲和力的表面活性物质还 作为消毒剂或作为防腐剂使用。这同样适用于季铵化合物的防腐剂，例如，苯扎氯铵。
[0009] 同样一般已知，季铵化合物是皮肤和粘膜的刺激物。由此，K.H. Wallhauser (在 Praxis der Sterilisation, Desinfektion-Konservierung， Thieme Verlag, 1995， 5th edition，pp. 586-598中）描述了苯扎氯铵对兔健康皮肤的皮肤刺激作用；还描述了小 鼠中各种类型皮炎的形成（J. Amer. Vet. Med. Ass.，1972，161(6)，652-655。小鼠 中的皮炎和死亡偶然地暴露于季铵消毒剂中）。在J. Gen. Microbiol.，1967，48(3)， 391-400 ("Effects of organic cations on the gram-negative cell wall and their bactericidal activity with EDTA and surface active agents")中表明了，季铵化合物 的作用机理，其中明确描述了与细胞膜的相互作用并由此导致对其它物质渗透性的增加。 [0010] 虽然在文献中原则上已经描述了通过加入金属离子，例如，镁离子或钙离子，氟喹 诺酮的溶解度得到改善，但是在一些情况中氟喹诺酮的溶液在存储时仍然伴随有颗粒形成 形式的已知沉淀。当使用避免沉淀或结晶的一般常规物质时，这同样发生。由此，例如使用 在US 5 811 130中所述的共溶剂或如EP-A 507 851中所述的含酸制剂不能避免在普多沙 星溶液中形成颗粒。
[0011] 此外，所述氟喹诺酮制剂对各种动物物种来说不是同样良好地可接受的，这样在 小牛中测得的可接受性不能得出例如猪或狗或猫中的可接受性结果。这对相反情况来说也 是正确的；狗可接受的注射液不必然可被猫或小牛接受。
[0012] 与畜牧业（例如牛）相反，除目标局部发现外，注射液局部耐受性的评价在宠物 (例如狗或猫）中是更关键的。由此，动物主任接受次要的局部不耐受性（例如肿胀、疼痛） 在宠物业比畜牧业要显著低。此外，与家畜相比较，在宠物部门中发现的品种变种特别经常 对皮下注射反应更敏感。在本文中，必须提及的是猫，其是高度敏感的动物物种。因此，不 奇怪，绝大部分氟喹诺酮注射液对狗或猫是没效的，因为它们缺乏可接受性。
[0013] 为了生成尽可能的可接受性，建议尽可能地将溶液的pH值保持中性(大约7. 4)， 但是，与氟喹诺酮的溶解度相反，氟喹诺酮的溶解度在中性pH值下一般具有特别低的溶解 度。这特别适合于在优选使用喹诺酮的含水体系其中由于喹诺酮在中性点的pH值下的差 溶解度，因此必须使用添加剂例如共溶剂。在中性pH范围内，经常可以观察到氟喹诺酮的 甜菜碱形式形成颗粒，这就解释了虽然是可接受的，但是溶液经常是存储不稳定的因而形 成颗粒。实际上，例如这种现象经常通过使用冻干产品进行规避。但是，冻干产品在实际中 操作复杂，一般说来，在重新组成后，重新组成的溶液具有短的贮存期限(例如4周)，或者因 为可能形成颗粒而必须直接抛弃。由此，对于现成的、直接给药的注射液来说，这些产品还 具有明显的缺点。
[0014] 因此，现成即可使用的溶液作为注射液，也称为"现成使用的制剂"，是有利的。此 夕卜，必要的是，给药后，如W0 99/29322中所述，合适数量的氟喹诺酮进入血清中。此外，在 氟喹诺酮注射制剂的情况中，这不是理所当然的事，并且还可能取决于所述的动物物种。
[0015] 已经找到一种可靠地保持氟喹诺酮在溶液中的可能性，使用药学上可接受的添加 齐IJ。由此，可以提供直接可使用的(现成使用的）氟喹诺酮制剂，其含有足够浓度的氟喹诺 酮，其在肠胃外给药后被各种动物物种良好地局部可接受，其在药物储藏条件下是稳定的， 以及其没有颗粒形成，并且其具有有利的血清动力学曲线。
【发明内容】
[0016] 本发明涉及： 季铵化合物用于防止氟喹诺酮类从它们的溶液中沉淀的用途。
[0017] 此外，本发明涉及： 一种药物，其含有以溶解形式的： (a)氟喹诺酮，任选以药学上有用的盐的形式，和 (b)季铵化合物。
[0018] 氟喹诺酮类是尤其是在下面的文献中已经公开的化合物：US 4 670 444(Bayer AG), US 4 472 405(Riker Labs), US 4 730 000 (Abbott), US 4 861 779 (Pfizer), US 4 382 892 (Daiichi), US 4 704 459 (Toyama),下列是作为具体实例被提及的：培诺沙星、 宾氟沙星、西诺沙星、环丙沙星、达氟沙星、二氟沙星、依诺沙星、恩氟沙星、氟罗沙星、依巴 沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、马波沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、奥比沙星、培氟沙 星、替马沙星、托氟沙星、沙氟沙星、司帕沙星。
[0019] 氟喹诺酮类的优选组是式（I)或（II)的那些：
【权利要求】
1. 一种药物，其含有以溶解形式的： (a) 普多沙星，和 (b) 季铵化合物； 其中所述普多沙星是以1-30% (w/v)的数量存在的。
2. 权利要求1的药物，其含有二-或三价金属阳离子。
3. 权利要求1-2之一的药物，其含有Mg2+。
4. 权利要求1-3之一的药物，其含有作为季铵化合物的式（III)的化合物 IRVRVNfX- 潤 其中 R1-!?4是相同或不同的并且表示(^18_烷基，其可以任选被氧间断一次或多次并且可以 任选被羟基取代或任选被芳基取代，所述芳基任选被一个或多个卤原子或Ci_8-烷基取代， 或 R1-!?4可以通过三个基团成环，形成5-或6-元杂环基，例如，吡啶或噻唑啉，其反过来 任选被Ci_4-烷基或(V4-链烯基单-或多取代，其任选带有芳基，所述芳基反过来可以被卤 素特别是氯、氨基或二甲氨基取代，和 X表示硫酸根、卤化物，特别是氯化物、溴化物或碘化物，或类似的抗衡离子。
5. 权利要求1-4之一的药物，其含有作为季铵化合物的选自下列的化合物：烷基二甲 基苄基氯化铵，特别是苯扎氯铵[(C8_ 18)_烷基二甲基苄基氯化铵]或n-(C12-C18)_烷基苄 基二甲基氯化铵其平均分子量约380,氯化苄乙氧铵（二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基 苄基氯化铵），二氯苄基二甲基烷基氯化铵，氯苄羟乙铵（苄基十二烷基二（2-羟乙基）氯 化铵），西曲溴铵（N-十六烧基-N, N-二甲基溴化铵，二-(C8-C18)_烧基二甲基氯化铵例 如二辛基二甲基氯化铵或二-正癸基二甲基氯化铵，十六烷基吡啶鎗氯化物（1-十六烷基 吡啶鎗氯化物）和噻唑啉碘化物（3-庚基-2-(3-庚基-4-甲基-4-噻唑啉-2-亚基-甲 基）-4-甲基噻唑啉鎗碘化物）。
6. 权利要求1-5之一的药物，其还含有止痛药，特别是NSAID。
【文档编号】A61K31/4709GK104208064SQ201410443858
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2007年2月23日 优先权日:2006年3月8日
【发明者】I.希普, K.弗拉茨, H.-J.哈曼, M.埃丁洛 申请人:拜耳知识产权有限责任公司