一种药物渗透泵制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种新型的药物渗透泵制剂，其包括片芯和包衣膜，基于片芯总重，所述片芯包含：1-60wt％的药物，5-90wt％的腔室结构形成材料，1-50wt％的腔室结构形状调节剂，0.5-10wt％的润滑剂，和1-60wt％的药学上可接受的辅料；基于包衣膜总重，所述包衣膜包含：40-90wt％的半透膜包衣材料，5-40wt％的致孔剂，和0-20wt％的增塑剂。所述腔室结构形成材料遇水后能够在片芯内部形成微细泡状、孔状或囊状腔室型结构，通过对微细腔室结构的形态、大小及其演化速度的调控来实现对药物释放速度的控制。本发明的渗透泵制剂适用于水易溶性药物和水难溶性药物，尤其是低溶解性药物或pH依赖性药物的控制释放。
【专利说明】一种药物渗透泵制剂
[0001] 本申请是申请日为2012年10月16日、申请号为201210393773. 1、发明名称为"一 种药物渗透泵制剂"的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种具有特殊内部微细腔室结构的新型药物 渗透泵制剂。该新结构类型的渗透泵制剂适用于水易溶性药物和水难溶性药物，尤其适用 于低溶解性药物的控释给药。
【背景技术】
[0003] 渗透泵制剂因其具有恒速释药特征，能避免普通制剂给药后造成的血药浓度波动 现象，减少对胃肠道及全身的副作用，其释放特征受胃肠道可变因素的影响小，渗透泵的不 同宏观结构及其应用得到迅速发展和重视，多达数百个国内外专利均侧重在渗透泵的宏观 结构上，设计了五花八门的数十种宏观结构，但是没有采用渗透泵内部的微细结构和其动 态变化来控制药物释放。
[0004] 关于渗透泵制剂的文献报道始见于1955年，最早依靠渗透压作为释药动力的给 药装置是Rose-Nelson型渗透泵。该装置由药室、盐室和水室以及水室与盐室间的刚性半 透膜、盐室与药室间的弹性隔膜、装置外包覆的刚性膜等6大部分组成。由于工艺复杂，体 积庞大，达到80cm3,不具人体实用价值，Higuchi和Leeper对其进行了改进，于1971年设 计出Higuchi-Leeper型渗透泵，去掉了水室，改为直接利用机体内的水分，从而大大简化 了渗透泵装置的结构。1974年，由Theeuwes和美国Alza公司共同开发了初级渗透泵，其组 成为含药片芯，外包一层半透膜，包衣膜上开一释药小孔，使渗透泵制剂简化成为普通包衣 片的形式，因此适合于工业化生产。
[0005] 20世纪80年代渗透泵系统出现一种新的渗透泵设计，即微孔型渗透泵，在控释膜 上含有高比例的水溶性成分，提高包衣膜的通透性，使半透膜变为药物分子也能透过的微 孔性膜，与水接触后水溶性成分溶解，使得控释膜变为微孔膜。微孔型渗透泵去除了渗透泵 制备过程中的打孔工序，然而，由于包衣膜中大量孔隙的出现，扩散作用随之增强，导致释 放曲线由零级向一级转变。对于一些难溶性或极易溶的药物，仅凭药物本身的渗透性很难 达到理想的释放速率。因此人们在单层渗透泵的基础上加一动力层，通过调节动力层的膨 胀速率进而控制药物的释放速率。1982年的推拉式渗透泵则适用于易溶或难溶性药物，它 是一种包有半透膜的双层片。推拉式渗透泵上层是由药物和辅料组成的含药层，下层为聚 合物和渗透活性物质组成的动力层。含药层通过释药小孔与外界相联，当服用药物后，动 力层内的聚合物推动药室内的药物经由释药小孔释放。德国拜耳公司开发的硝苯地平控 释片，即为这种双层渗透泵片。在此渗透泵基础上，人们进行了多种改良，设计开发了多种 具有不同宏观结构特征的剂型，例如：延迟释放系统（US5221278)(用于脉冲制剂或延迟制 剂）、活塞系统（US6132420)(可以获得良好的延迟和脉冲效果）等。然而推拉式渗透泵制 约其工业化生产，除了要进行打孔之外，还要进行含药层的识别。在1991年出现了液体口 服渗透泵系统，可将液体药物制备成渗透泵，包括软胶囊液体渗透泵（US7338663)、硬胶囊 液体渗透泵和时滞型液体渗透泵（US20036596314)。药液被包裹在软胶囊中，在其外依次包 隔离层、渗透促进层和控释膜层，释药孔贯穿这3层。当此系统与外界的水环境接触后，水 分由控释膜渗入，渗透层吸水后溶胀，使药物从小孔释放。
[0006] 近年来，在已有的各种渗透泵宏观结构基础上，相继出现了一些新的设计。如 以硝苯地平为模型药物研制的三明治型渗透泵片系统（L.Liu，et al.J Control. Release, 2000, 68:145-156)，它由中间的推动层和两个附着的药物层组成片芯，片芯外包 一层半透膜，此系统的优点是药物能从相对两侧的小孔释放，因此避免了某些药物对胃肠 道黏膜的刺激作用。夹芯渗透泵片免去了药物层的辨认过程。双层混合孔型渗透泵制剂 (D. Prabakaran, et al. Int. J. Pharm.，2004, 284:95-108)，上层为单孔释药，下层为在体微 孔释药，有利于不同溶解度药物的同步释放。将单层渗透泵片发展成可挤压芯系统，用于递 送高剂量的溶解度低的药物活性成分。不对称膜渗透泵控释制剂（US4008719、US6899887) 是利用极薄而坚硬的表层和较厚的海绵状多孔基底层构成的不对称膜，以其水通透性高的 特点，较好地解决了渗透泵控释制剂中难溶性药物释放不完全的问题，而且易于通过控制 膜的结构和孔隙度来调节膜对水的通透性。
[0007] 药剂学中的致孔剂一般是指在包衣液中加入的增加包衣膜通透性的辅料，从而提 高药物通过该膜的速率，这一类的致孔剂直接用于片芯内时，并未见报道能形成泡状结构。 药用辅料中的一些高分子材料本身虽不具备多孔性，但由于具有一定的黏度与溶解度，在 片芯内遇水后，由于表面张力的作用和不同辅料的溶解性质差异，可能在片芯内形成微细 的泡状或囊状腔室型结构，同时，随着片芯的水化程度的变化，这类微细腔室结构在片芯内 部会发生定向迁移、积聚、成长等具有一定规律的演化。
[0008] 至今，未见有通过片芯内部结构演化的机制来实现控释的渗透泵专利。美国专利 (US4203439, US4331728)曾有报道过利用可产生气泡的物质作为片芯内部推动室，使药物 恒速释放且释放完全，但这种渗透泵的结构是气泡形成的压力推动，不涉及由液态囊泡形 成的泡状微细结构。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供一种具有新型结构特征的渗透泵制剂，在其内部具有微细泡 状、孔状或囊状的动态腔室结构，并提供该结构类型渗透泵制剂的释放特征调控方法与微 细结构测定方法。
[0010] 为此，本发明提供了一种基于微细泡状、孔状或囊状腔室结构的渗透泵制剂，通过 对微细腔室结构的形态、大小及其演化速度的调控来实现对药物释放速度的控制。本发明 的渗透泵制剂适用于水易溶性药物和水难溶性药物，尤其是低溶解性药物或pH依赖性药 物的控制释放，所述渗透泵制剂释药完全、释药速率可控。与传统的通过宏观结构来控制药 物释放的渗透泵制剂相比较，本发明提供的渗透泵制剂的结构调控性良好且易于实现。同 时本发明提供的渗透泵制剂所具有的微细腔室结构是一类动态结构，其微细腔室结构的表 面积与总体积等参数的演变与释放特征高度相关。
[0011] 当本发明的渗透泵制剂与水接触时，其内部生成微细泡状结构，泡状结构的总体 积vb由0开始，逐渐增加；而片剂的外部膜形成的渗透泵外形体积（vm)在接触水后可能略 有增加，但在释放过程中基本保持不变。因此， 剛
【权利要求】
1. 一种药物渗透泵制剂，其包括片芯和半透膜包衣，其中， 基于片芯总重，所述片芯由以下组分组成：20-50wt%的药物，10-60wt%的腔室结构形 成材料，5_40wt %的腔室结构形状调节剂，l-5wt %的润滑剂，和5-40wt %的药学上可接受 的辅料；其中，所述腔室结构形成材料选自聚维酮、聚氧乙烯、共聚维酮和乳糖中的一种或 多种，所述腔室结构形状调节剂为酸碱性物质及其盐，所述酸碱性物质及其盐选自磷酸钠、 磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、氯化钾、氢氧化钠、氨基酸、枸橼酸和酒石酸中的一种或 多种； 基于半透膜包衣总重，所述半透膜包衣包含AO-SOwt1%的半透膜包衣材料，10-30wt% 的致孔剂，和〇_15wt %的增塑剂，包衣膜所有组分之和为lOOwt %;其中，所述半透膜包衣材 料选自醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂和羟丙基纤维素酞酸酯中 的一种或多种； 其中，所述渗透泵制剂内部具有微细腔室结构，通过对微细腔室结构的形态、大小及其 演化速度的调控能够实现对药物释放速度的控制，其中，所述腔室结构形状调节剂的粒径 为 10-1000μ-- ; 且所述的药物选自卡托普利、阿奇霉素、和酮洛芬。
2. 如权利要求1所述的药物渗透泵制剂，其特征在于，所述腔室结构形成材料在遇水 后能够在片芯内部形成微细泡状、孔状或囊状腔室型结构。
3. 如权利要求1所述的药物渗透泵制剂，其特征在于，微细腔室结构包括规则球形、不 规则形状以及规则形状与不规则形状的转化与混合。
4. 如权利要求1所述的药物渗透泵制剂，其特征在于，所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维 酮、尿素和羟丙甲纤维素中的一种或多种；所述增塑剂为邻苯二甲酸酯。
5. 如权利要求1所述的药物渗透泵制剂，其特征在于，所述的片芯和半透膜包衣处方 包括： (a)片芯处方： 组分 mg/片 并聚维_ 58 SI洛芬 50 磷酸钠 10.8 硬脂酸镁 1. 2 半透膜包衣液处方： 组分 用Μ 醋酸纤维素 28g PHG4 ()()() 1g _J 2000mL 或（b)片芯处方： ffl分 mg/片 几-聚维_ 57.? ?] ^50 磷酸钠 15. 7 硬繼酸镁 1.. 2 半透膜包衣液处方： 组分 用ift Ifi酸纤维素 28g PEG4000 4g 丙 ftj 2000mL 或（C)片芯处方： 组分 rag,/片 聚氧乙烯XI0 58 fll洛芬 50 磷酸钠 10.8 硬脂酸镁 1.2 半透膜包衣液处方： 组分 用m ft酸纤维素 28g PHG4000 4g 丙 ftl 2000mL 或（d)片芯处方： 组分 mg/片 乳糖 58 _洛芬 50 磷酸钠 10.8 硬脂酸镁 1.2 半透膜包衣液处方： 组分 ）lj.R 醋酸纤维索 28g FftiMOOO 4g lAj'ftl 2000nL 或（e)片芯处方： 组分 ing/片 -几聚维_ 58 _洛分 50 铽化钠 1.0.8 硬脂酸镁 1. 2 半透膜包衣液处方： 纽分 用贷 醋酸纤维素 28g PEG4000 4g 丙_ 2000mL 或（f)片芯处方 组分 rag/片 1河奇霉素 50 枸橼酸 Η 聚维 S3-S630 48.8 滑石粉 6 硬脂酸镁 1.2 半透膜包衣液处方：
或（g)片芯处方： 组分 mg/iV 卡托料利 Μ 〈滅化钠 6 聚维_1-S630 61.6 维生素C 1.2 硬脂酸镁 1.2 半透膜包衣液处方： 组分 用量 ?ft纤维索 28g PHG4000 7g (Aj ill 20 00m L
6. -种药物渗透泵制剂，其包括片芯和包衣膜， 基于片芯总重，所述片芯包含：l_60wt%的药物，5-90wt%的腔室结构形成材料， l-50wt %的腔室结构形状调节剂，0. 5-lOwt%的润滑剂，和l-60wt %的药学上可接受的辅 料； 基于包衣膜总重，所述包衣膜包含：40-90wt %的半透膜包衣材料，5-40wt %的致孔剂， 和0-20wt%的增塑剂， 其中，所述的药物选自卡托普利、阿奇霉素、和酮洛芬， 且所述渗透泵的药物释放度与其内部形成泡状结构的总体积成正比例。
7. 如权利要求所述的药物渗透泵制剂，其特征在于， 基于片芯总重，所述片芯包含：20-50wt %的药物，10-60wt %的腔室结构形成材料， 5-40wt%的腔室结构形状调节剂，l-5wt%的润滑剂，和5-40wt%的药学上可接受的辅料； 基于包衣膜总重，所述包衣膜包含：60-80wt %的半透膜包衣材料，10-30wt %的致孔 齐[J，和0_15wt%的增塑剂。
8. 如权利要求6或7所述的药物渗透泵制剂，其特征在于，所述腔室结构形成材料选自 聚维酮、聚氧乙烯、共聚维酮和乳糖中的一种或多种；和/或 所述腔室结构形状调节剂为酸碱性物质；和/或 所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠和石蜡中的一种或多种；和 /或 所述药学上可接受的辅料选自粘合剂、遮光剂、填充剂、着色剂、抗氧化剂和渗透压促 进剂中的一种或多种；和/或 所述半透膜包衣材料选自醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂和 羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或多种；和/或 所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮、尿素和羟丙甲纤维素中的一种或多种；和/或 所述增塑剂为邻苯二甲酸酯。
9. 如权利要求8所述的药物渗透泵制剂，其特征在于，所述酸碱性物质选自磷酸钠、磷 酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、氯化钾、氢氧化钠、氨基酸、枸橼酸和酒石酸中的一种或多 种。
【文档编号】A61K9/22GK104146980SQ201410443814
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2012年10月16日 优先权日:2012年10月16日
【发明者】张继稳, 伍丽, 殷宪振, 郭桢, 李海燕 申请人:中国科学院上海药物研究所