奥卡西平干混悬剂及其制备方法

奥卡西平干混悬剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了奥卡西平干混悬剂及其制备方法。奥卡西平干混悬剂包含奥卡西平，微晶纤维素和黄原胶，增溶剂、填充剂，常规量的矫味剂和芳香剂。采用喷雾干燥制备奥卡西平干混悬剂可以节约时间，解决湿法制粒易结块、颗粒易碎、形状和粒径不一等缺点，制得的颗粒均匀、溶化较快，流动性较佳，口感良好，提高生产效率，降低干混悬剂成本，适合工业化生产。
【专利说明】奥卡西平干混悬剂及其制备方法

【技术领域】
[0001] 本发明属药物化学领域，具体涉及一种奥卡西平干混悬剂及其制备方法。

【背景技术】
[0002] 奥卡西平（10, 11-二氢-10-氧代-5"-二苯并[4 /]氮杂-5-甲酰胺）是一种已 知的抗惊厥药，用于治疗癫痫发作造成的抽搐。
[0003] 奥卡西平主要由其10-单羟基代谢物（MHD)发挥作用，作用机制尚不明确，但体外 电生理研究显示，奥卡西平及MHD可阻断电压敏感的钠离子通道，稳定处于高度兴奋的神 经细胞膜，抑制神经元反复放电，减少神经冲动的突触传递。另外，奥卡西平的抗惊厥作用 还与增加钾离子的电导和调节高电压激活的钙离子通道有关。该药可以空腹或与食物一同 服用，其吸收和吸收率不受食物影响，口服后很快吸收，并迅速降解为活性成分MHD。奥卡西 平迅速地从血清中消除，半衰期为1. 3-2. 3小时，而活性成分MHD的血清半衰期为9. 3小时 左右。儿童肾脏清除率高，半衰期短，5-9小时，成人约10小时左右。
[0004] 奥卡西平几乎不溶于水、乙醇和乙醚、0· lmol/L的盐酸溶液及0· lmol/L的氢氧化 钠溶液，在三氯甲烷中略溶，微溶于氯仿、二氯甲烷、丙酮和甲醇。
[0005] 由于奥卡西平的溶解性不好，为了提高奥卡西平的生物利用度，将其制成干混悬 齐U。干混悬剂是一种比片剂等固体剂型更具优点的细微粒剂型，它在胃肠的分布面积大，吸 收快，生物利用度高，同时可避免片剂难吞服的缺点。它不仅改变了普通片剂口服吸收慢， 不利于老人、儿童和吞咽困难者服用的缺点，而且通过药物易服速溶的特点，使之在体内能 更快更佳的发挥药物疗效。干混悬剂以固体形式储存，而以混悬液形式供口服，有利于保证 药物贮存期间的稳定性，是值得研发的一种剂型。现有干混悬剂的制备方法主要有两种：一 种是将药物与辅料混合均匀后分装，该方法制备简单，但粉末流动性差且易分层；另一种是 湿法制粒法，目前国内公开了的干混悬剂的制备方法大多为湿法制粒法，但该方法制粒存 在易结块、颗粒干燥时间较长、颗粒易脆碎以及粉末较多等问题。
[0006] 本发明采用喷雾干燥技术制备奥卡西平干混悬剂。采用喷雾干燥可以快速地干燥 物料，缩短制备时间，同时解决湿法制粒过程中出现的一系列问题，譬如制粒易结块、制得 的颗粒易碎、颗粒形状和粒径不一，提高了生产效率，降低干混悬剂成本，制得的颗粒均匀 美观、颗粒结实、粒度均匀、溶化较快，流动性较佳，口感良好，适合工业化生产。


【发明内容】

[0007] 本发明提供了一种奥卡西平干混悬剂，它包含奥卡西平，微晶纤维素和黄原胶，增 溶剂、填充剂，常规量的矫味剂和芳香剂。其中奥卡西平的含量为1〇%_25%，选择微晶纤维素 和黄原胶为助悬剂，二者比例在1:5-1:15,其含量为10-45%。以水溶性辅料甘露醇作为填 充剂。通过喷雾干燥技术制备奥卡西平干混悬剂。
[0008] 根据本发明的口服干混悬剂可以含有通常用于口服干混悬剂的其他赋形剂，以便 于提供所需的稳定性和治疗功效。
[0009] 赋形剂可以包括： 增溶剂：例如吐温-80,聚氧乙烯蓖麻油类，泊洛沙姆等； 芳香剂：例如甜橙香精，草莓香精等； 矫味剂：例如蔗糖，阿司帕坦，三氯蔗糖等。
[0010] 当需要时，可以从本领域熟知的医药试剂和溶剂中非水溶剂和其他试剂。
[0011] 在一个优选实施方案中发现，奥卡西平与组合物中的甘露醇混合均匀，采用微粉 化技术，将其粉碎至粒径为2-15 μ m，药物的溶出有明显的改善；在试验中还发现，将奥卡 西平与甘露醇的混合物进行微粉化要比将奥卡西平单独微粉化在增溶方面有更好的效 果。在组分混合物中，奥卡西平与甘露醇的比例控制在I :1-1:10时，要比二者的比例为 5:1-1:1的效果明显，主要系甘露醇为水溶性的辅料，将奥卡西平与甘露醇混合物共同微粉 化后，增加了奥卡西平与甘露醇的接触面积，从而促进了奥卡西平在水中的溶解。
[0012] 再一方面，本发明涉及奥卡西平与助悬剂的组合物，其中助悬剂包含微晶纤维和 黄原胶。所述助悬剂混合物在总组分物的10-45%。优选了微晶纤维素与黄原胶的比例 1:5-1:15。包含15%奥卡西平的干混悬剂加水混悬后粘度范围在5-50mps。组合物加 IOOml 温水的粘度应当控制在5-50mps的范围，粘度过小，药物未能混悬均匀，容易沉积底部，造 成药物损失，或者药物含量均匀度不合格；太粘稠，药物能够分散均匀，但是，药物混悬溶液 难以喷雾干燥，粘壁损失较大或分散时间会延长。
[0013] 另一方面，本发明涉及药物组合物的水溶液的喷雾干燥，其中喷雾干燥工艺参数 为进口风温为 120-180°c，例如 130-150, 130-160°c，进液速度为 30-60ml/min，例如 30-40， 30-50ml/min，雾化压力100-200kpa，例如100-150,100-200kpa，在此喷雾干燥工艺参数范 围，无粘壁现象，产品收率高，可以达到93. 31%。该组合物在超过上述喷雾干燥条件时，可能 出现粘壁或焦糊等现象，严重影响产品的品质。
[0014] 本发明所述奥卡西平组合物包含（以质量/质量的％表示）：

【权利要求】
1. 一种奥卡西平干混悬剂及其制备方法，其特征在于包含药物活性成分奥卡西平及药 学上可接受的辅料，其中辅料包括助悬剂、增溶剂、填充剂、二氧化硅、矫味剂和芳香剂。
2. 根据权利要求1所述的奥卡西平干混悬剂，其特征在于奥卡西平的含量为1〇%_25%。
3. 根据权利要求1所述的奥卡西平干混悬剂，其特征在于，所述的助悬剂为微晶纤维 素和黄原胶，其含量为10-45%，其中所述的微晶纤维素和黄原胶的比例为1:5-1:15。
4. 根据权利要求1所述的奥卡西平干混悬剂制备方法，其特征在于，所述的填充剂为 甘露醇，其中奥卡西平与甘露醇混合物的比例为1:1-1:10。
5. 根据权利要求1、4所述的奥卡西平干混悬剂制备方法，其特征在于，将奥卡西平与 甘露醇混合物共微粉化，其粒径为2-15 μ m。
6. 根据权利要求1所述的奥卡西平干混悬剂，其特征在于增溶剂选自吐温-80,聚氧乙 烯蓖麻油类，泊洛沙姆；芳香剂选自甜橙香精，草莓香精；矫味剂选自蔗糖，阿司帕坦，三氯 蔗糖。
7. 根据权利要求1所述的奥卡西平干混悬剂，其各组分质量百分比为：
〇
8. -种奥卡西平干混悬剂的制备方法，其特征在于奥卡西平干混悬剂是通过喷雾干燥 方法制备得到的，具体步骤为： (1) 将微晶纤维、黄原胶、甜味剂如蔗糖、增溶剂如聚氧乙烯蓖麻油加入到40-55°C的纯 水中，搅拌，制备成分散均一的空白混悬液； (2) 将经共微粉化的奥卡西平和甘露醇，加入到上述空白混悬液中，快速搅拌，形成均 一的含药混悬液； (3) 将含药混悬液，喷雾干燥，得到干燥颗粒： (4) 将干燥颗粒过60目整粒，加入适量的香精精如甜橙香精、二氧化硅混匀，即得。
【文档编号】A61K9/14GK104288104SQ201410489301
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年9月24日 优先权日:2014年9月24日
【发明者】王晓蕾, 刁媛媛, 郭夏 申请人:万特制药(海南)有限公司