3,6-二取代的呫吨鎓盐的制作方法
【专利摘要】本发明大体上涉及使用如本申请进一步定义的具体呫吨鎓化合物式(II)化合物的工艺、用途、方法和物质。这些化合物可例如在治疗τ蛋白病例如阿尔茨海默病中用作药物。
【专利说明】3, 6-二取代的咕吨鐺盐
[0001] 本发明是中国发明申请（发明名称为3, 6-二取代的咕吨鎗盐；申请号为 200980156193. 7 ;申请日为2009年12月10日）的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明大体上涉及使用具体的咕吨鐵（xanthylium)化合物的工艺、用途、方法和 物质。这些化合物可例如在治疗τ蛋白病（tauopathies)例如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease)中用作药物。
【背景技术】
[0003] 为了更充分地描述和公开本发明及本发明相关领域的状态，本申请引用多篇专利 和出版物。将这些参考文献中的每篇都全文引入本申请作为参考，就如同具体且单独地指 明将每篇参考文献引入本申请作为参考。
[0004] 在本说明书通篇（包括所附权利要求书）中，除非另有说明，术语"包含"或"包括" 应该被理解为是指所描述的整数或步骤或整数组群或步骤组群，但不排除任何其它整数或 步骤或整数组群或步骤组群。
[0005] 必须指出的是，除非另有说明，说明书和所附权利要求书中使用的单数形式包括 复数指代。因此，例如当提及"药物载体"时，其包括两种或更多种上述载体的混合物。
[0006] 在本申请中通常将范围表达成从"约"一个具体数值和/或至"约"另一个具体数 值。当如此表达范围时，另一个实施方案包括从所述一个具体数值和/或至所述另一个具 体数值。类似地，当数值通过前缀"约"而以近似的方式表示时，应该理解的是，所述具体数 值形成另一个实施方案。
[0007] 痴呆（例如阿尔茨海默病（AD))症状的特征通常在于，蛋白质结构的细胞内和/ 或细胞外沉积物（例如β_淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结物（NFT))在受到影响的患者 脑中的进行性积聚。这些损伤的出现大部分与病理性神经原纤维变性和脑萎缩及认知缺损 相关（参见例如 Mukaetova-Ladinska, Ε. Β.，et al.，2000, Am. J. Pathol.，Vol. 157, No. 2, ρ p. 623-636)〇
[0008] 在AD中，神经斑和NFT都含有双股螺旋形细丝（paired helical filaments, PHF)， 所述双股螺旋形细丝的主要成分是与微管相关的τ蛋白（参见例如Wischik et al.，1988, PNAS USA, Vol. 85, PP. 4506-4510)。斑块还含有细胞外 β -淀粉样蛋 白原纤维，其源自对淀粉样蛋白前体蛋白（APP)的异常加工（参见例如Kang et al.，1987, Nature, Vol. 325, ρ. 733)。由 Wischik 等人撰写的文章（在' Neurobiology of Alzheimer's Disease'，2nd Edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S. J. , The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford 中） 详细讨论了 τ蛋白在神经变性痴呆的发病机理中的可能作用。τ蛋白正常形成的缺失、病 理性PHF的积聚和额中部皮质中的突触缺失都与认知缺损相关。另外，突触缺失和锥体细 胞缺失都与τ蛋白反应性神经原纤维病理的形态学测量结果相关，其在分子水平平行于 τ蛋白池在阿尔茨海默病中由可溶性形式几乎全部重新分配成聚合形式（即PHF)。
[0009] τ蛋白以可变剪接同工型（alternatively-spliced isoform)的形式存在，其含 有相应于微管结合域的重复序列的3或4个拷贝（参见例如Goedert, M.，et al.，1989, EMBO J.，Vol. 8, ρρ· 393-399 ;Goedert，Μ·，et al.，1989, Neuron, Vol. 3, ρρ· 519-526)。PHF 中的 τ蛋白以蛋白水解的方式被加工成核心域（参见例如Wischik，C.M.，et al.，1988，PNAS USA, Vol. 85, pp. 4884-4888 ；ffischik et al. , 1988, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4506-4510 ； Novak, M. , et al. , 1993, EMBO J. ,Vol. 12, pp. 365-370)，所述核心域由重复域的相移版本 (phase-shifted version)构成；在稳定的τ蛋白-τ蛋白相互作用中仅涉及三个重复域 (参见例如 Jakes, R.，et al·，1991，EMBO J·，Vol. 10, pp. 2725-2729)。PHF 样 τ 蛋白聚集 物一旦形成就作为用于进一步捕获的种子且为全长τ蛋白的蛋白水解加工提供模板（参 见例如 Wischik et al·，1996, PNAS USA, Vol. 93, pp. 11213-11218)。
[0010] 在进到PHF中的τ蛋白的重复域中观察到相移（phase shift)，这表明所述重 复域在进到细丝的过程中经历被诱导的构象变化。据信在AD发病中该构象变化可通过 τ蛋白与病理性底物例如受损或突变的膜蛋白结合来引发（参见例如Wischik，C.M.，et al.，1997, in "Microtubule-associated proteins !modifications in disease，'，Eds. Avila, J. , Brandt, R. and Kosik, K. S. (Harwood Academic Publishers, Amsterdam) pp.185-241)。
[0011] 在PHF形成和积聚的过程中，PHF首先组装以在细胞质中形成无定形的聚集物， 其可能来自早期的τ蛋白低聚物，所述早期的τ蛋白低聚物在PHF组装前或在PHF组 装期间被截短（参见例如 Mena, R.，et al.，1995, Acta Neuropathol.，Vol. 89, pp. 50-56 ; Mena, R.，et al·，1996, Acta Neuropathol.，Vol. 91，pp. 633-641)。这些细丝然后继续形 成典型的细胞内NFT。在该状态下，PHF包含由经截短的τ蛋白构成的核心和含有全长τ 蛋白的毛状外壳（参见例如 Wischik et al.，1996，PNAS USA, Vol. 93，ρρ· 11213-11218)。 组装过程是指数级的，其消耗功能正常的τ蛋白的细胞池且诱导新的τ蛋白 的合成以弥补这种缺乏（参见例如Lai, R. Υ. Κ.，et al.，1995, Neurobiology of Ageing, Vol. 16, No. 3, pp. 433-445)。最终，神经元的功能缺损发展为细胞死亡，其 留下细胞外NFT。细胞死亡与细胞外NFT的数量高度相关（参见例如Wischik et al. , in iNeurobiology of Alzheimer's Disease'，2nd Edition, 2001, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S. J. , The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford)。当缠结物被排出到细胞外空间中时，神经元的毛状外壳发生进行性 缺失且伴有N末端τ蛋白免疫反应性的相应缺失，但保留了与PHF核心相关的τ蛋白免 疫反应性（参见例如 Bondareff, W. et al.，1"4, J. Neuropath. Exper. Neurol.，Vol. 53, No ? 2, ρρ· 158-164)。
[0012] 先前已证实咕吨鎗化合物（也称为焦宁化合物）可作为荧光染料。先前披露的咕 吨鎗化合物包括：
[0013]
【权利要求】
1. 化合物在制备用于通过疗法在人体或动物体中进行治疗或预防的方法的药物中的 用途，其中所述化合物为式（II)化合物： 其中
为抗衡离子； Y为O且Z为N或C-R5;或 Y为NH且Z为N ;或 Y为S且Z为C-R5 ; -R1和-R2各自独立为饱和CV6烷基，或-R1和-R 2与它们所连接的氮原子一起形成饱 和C3_7杂环； -R3和-R4各自独立为饱和CV6烷基，或-R3和-R 4与它们所连接的氮原子一起形成饱 和C3_7杂环； -R5独立为-H ;或饱和Cp6烷基，所述饱和CV6烷基为未取代的或取代有一个或多个取 代基-R5a ;或苯基，所述苯基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5a ; 每个-R5a 独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR6、-SH、-SR6、-CN、-NO 2、-NH2、-NHR6、-NR62、-N HC( = 0)R6、-NR6C( = 0)R6、-C( = 0)0R6、-0C( = 0)R6、-C( = 0)NH2、-C( = 0)NHR6、-C(= 0. NR62、-C ( = 0) R6、-C ( = 0) OH、-S ( = 0) R6、-S ( = 0) 2R6 和-S ( = 0) 20H ; 每个-R6独立为饱和脂肪族Q_4烷基、苯基或苄基； -R7和-R8各自独立选自-H、饱和Cp4烷基、C2_ 4烯基和卤代Cp4烷基；和 另外，当Z为C-R5且R5为苯基时，-R7和-R8可各自独立为桥接基团W，所述桥接基团W 与所述R5相连； W为0、NR17、S或C(R17)2，其中每个R17独立选自H、饱和脂肪族Cp 4烷基和R5A。
2. 权利要求 1 的用途，其中 Γ 选自 NO3' ClO4' F' Cl' Br' Γ、ZnCl3' FeCl4-和 PF6'
3. 权利要求1或2的用途，其中所述化合物为式（IIa)化合物： 其中
为抗衡离子； -R9和-Rltl各自独立为饱和CV6烷基，或-R9和-R ltl与它们所连接的氮原子一起形成饱 和C3_7杂环； -R11和-R12各自独立为饱和CV6烷基，或-R11和-R 12与它们所连接的氮原子一起形成 饱和C3_7杂环；和 -R5如就式（II)化合物所定义。
4. 权利要求1或2的用途，其中所述化合物为式（IIb)化合物：
其中 Y为〇或NH且Z为N ;或 Y为S且Z为C-R5 ;和 X' -R1、-R2、-R3、-R4、-R5、-R 7 和-R8 如就式（II)化合物所定义。
5. 权利要求1或2的用途，其中所述化合物为式（VI)化合物：
其中X' Y、W、-R1、-R2、-R3、-R4和-R 5a如就式（II)化合物所定义。
6. 权利要求5的用途，其中所述化合物为式（Via)化合物：
其中X' -R1、-R2、-R3、-R4、-R5和-R 5a如就式（VI)化合物所定义。
7. 权利要求1的用途，其中所述化合物选自：
氯化3, 6-二（二乙基氨基）咕吨鎗
溴化3, 6_二（二乙基氨基）咕吨鎗
四氯铁酸3, 6-二（二乙基氨基）咕吨鎗
硝酸3, 6-二（二乙基氨基）咕吨鎗
硝酸3, 6-二（二乙基氨基）咕吨鎗· HNO3
氣化9_乙基_3, 6_二（二乙基氛基）咕吨鐵
硝酸3, 6-二（二甲基氨基）咕吨鎗
硝酸3, 6-二（二乙基氨基）-9-(4-二乙基氨基苯基）咕吨鎗
硝酸3, 6-二（二乙基氨基）-9-(4-硝基苯基）咕吨鐵
硝酸3, 6-二吗啉代咕吨鎗
硝酸3, 6-二哌啶子基咕吨鎗
硝酸3, 6-二吡咯烷子基咕吨鎗
碘化3, 6-二（二乙基氨基）噻吨鎗
三氯锌酸3, 6-二（二甲基氨基）噻吨鎗
三氯锌酸3, 6-二（二甲基氨基）-1，9-二甲基噻吨鎗
氯化3, 7-二（二甲基氨基）吩嗪鎗
高氯酸3, 7-二（二甲基氨基）吩噁嗪鎗
氯化3-二乙基氨基-7-二甲基氨基吩嗪鐵
高氯酸3-二乙基氨基-7-二甲基氨基吩噁嗪鎗
六氣憐酸2, 6, 10-二（二乙基氛基）-2H-4, 8, 12-二氧杂-二苯并[cd, mn]花鐵。
8. 权利要求1至7中任一项的用途，其中所述药物 用于在患者中治疗或预防τ蛋白病的方法中；或 用于在患者中治疗或预防τ蛋白聚集疾病的方法中；或 用于在患者中治疗或预防以下疾病的方法中，所述疾病为阿尔茨海默病（AD)、匹克病、 进行性核上性麻痹（PSP)、额颞痴呆（FTD)、与染色体17相关的额颞痴呆伴随帕金森综合征 (FTDP-17)、去抑制-痴呆-帕金森-萎缩综合征（DDPAC)、苍白球-脑桥-黑质变性（PPND)、 关岛-ALS综合征、苍白球-黑质-卢伊体变性（PNLD)、皮质-基底变性（CBD)、具有嗜银性 颗粒的痴呆（AgD)、拳击员痴呆（DP)、唐氏综合征（DS)、卢伊体痴呆（DLB)、亚急性硬化性全 脑炎（SSPE)、MCI、C型尼-皮病（NPC)、Β型圣菲利波综合征、粘多糖贮积病III B(MPS III B)、强直性肌营养不良（DM)、DMl或DM2或慢性创伤性脑病（CTE)。
9. 化合物在制备用于在患者中诊断或预测τ蛋白病的方法中的诊断剂或预测剂中的 用途，其中所述化合物为如权利要求1至7中任一项所定义的化合物，且其中所述化合物与 一个或多个可检测的标记整合、缀合、螯合或结合。
10. 式（II)化合物：
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R 7和R8如权利要求1至7中任一项所定义， 条件是所述化合物不是： 三氯锌酸3, 6-二（二甲基氨基）噻吨鎗（"化合物LZ"）； 高氯酸3, 6-二（二甲基氨基）噻吨鎗（"化合物LP"）； 氯化3, 7-二（二甲基氨基）吩嗪鎗（"化合物MC"）； 高氯酸3,7-二（二甲基氨基）吩嗪鎗（"化合物1^"）； 氯化3, 7-二（二甲基氨基）吩噁嗪鎗（"化合物0"）； 氯化3, 6-二（二乙基氨基）咕吨鎗（"化合物Ε"）； 四氯铁酸3, 6-二（二乙基氨基）咕吨鎗（"化合物G"）； 三氯锌酸3, 6-二（二乙基氨基）咕吨鎗（"化合物Υ"）； 氯化9-(2-羧基乙基）-3, 6-二（二甲基氨基）咕吨鎗（"化合物AA"）； 氯化3, 6-二（二甲基氨基）咕吨鎗（DMXC);或 六氣憐酸2, 6, 10-二（二乙基氛基）-2H-4, 8, 12-二氧杂-二苯并[cd, mn]花鐵（"化 合物AL"）。
【文档编号】A61K31/5377GK104367571SQ201410524765
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2009年12月10日 优先权日:2008年12月10日
【发明者】S.克鲁纳斯, J.M.D.斯特罗里, J.E.里卡德, D.霍斯利, C.R.哈林顿, C.M.维斯奇克 申请人:维斯塔实验室有限公司