一种含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物及其制备方法和应用，所述含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为具有结构通式(I)的化合物，其中，R为H、甲基或乙基；R1为乙基、环丙基或氟乙基；R2为H、甲基或乙基；R3为H或甲基；X为CH、N、F-C或CH3O-C。本发明的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，基于药效团的拼合原理，实现了双氟喹诺酮药效团及α，β-不饱和酮的叠加，设计合成了“氟喹酮类查尔酮”衍生物，通过结构的互补，增加了抗肿瘤活性，降低对正常细胞的毒副作用，达到增效降毒得效果，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。
【专利说明】-种含环丙喹啉环的3, 3'-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物 及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于双氟喹诺酮衍生化合物【技术领域】，具体涉及一种含环丙喹啉环的 3, 3'-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，同时涉及一种含环丙喹啉环的3, 3'-亚甲基-双氟 喹诺酮衍生物的制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是威胁人类生命健康的最大疾病之一。由于目前的抗肿瘤药物毒性较大，患 者的耐受性差，导致肿瘤疾病的治愈率低，因此，开发新型结构的抗肿瘤药物日益迫切。虽 然发现新药的途径有多种，但对现有药物的结构修饰仍是目前新药研发最成功和最经济的 策略。基于抗菌氟喹诺酮的作用靶酶一拓扑异构酶与哺乳动物体内相应的拓扑异构酶在序 列和功能的相似性，可通过氟喹诺酮的结构修饰将其抗菌活性转化为其抗肿瘤活性。同时， 基于氟喹诺酮羧酸的结构特征，可转化为氟喹诺酮醛或氢化氟喹诺酮等重要的合成活性中 间体。考虑到醛和酮缩合的a，不饱和酮结构特征也是天然查尔酮类的重要结构单元， 该类化合物具有多种药理活性，是新药开发的重要先导化合物。2个喹诺酮骨架结构单元通 过醛-酮的羟-醛缩合反应构建成含环丙喹啉环的3, 3'-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，试 图寻找新型的喹诺酮类抗肿瘤化合物。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种含环丙喹啉环的3, 3' _亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，具 有抗肿瘤的作用和功效。
[0004] 本发明的第二个目的是提供一种含环丙喹啉环的3, 3'-亚甲基-双氟喹诺酮衍 生物的制备方法。
[0005] 本发明的第三个目的是提供一种含环丙喹啉环的3, 3'-亚甲基-双氟喹诺酮衍 生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
[0006] 为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种含环丙喹啉环的3, 3'-亚 甲基-双氟喹诺酮衍生物，所述含环丙喹啉环的3, 3'-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为具有 如下结构通式（I)的化合物：
[0007]
【权利要求】
1. 一种含环丙喹啉环的3, 3'-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，其特征在于：所述含环丙 喹啉环的3, 3'-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为具有如下结构通式（I)的化合物：
其中，R为H、甲基或乙基； R1为乙基、环丙基或氣乙基； R2为扎甲基或乙基； R3为H或甲基； X 为 CH、N、F-C 或 CH3O-C15
2. 根据权利要求1所述的含环丙喹啉环的3,3'-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，其特 征在于：为具有以下化学结构的化合物：
3. -种如权利要求1所述的含环丙喹啉环的3, 3'-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制 备方法，其特征在于：将式（III)所示的2, 3-二氢氟喹诺酮与式（IV)所示的氟喹诺酮C-3 甲醛加入溶剂中，于碱性条件下回流发生缩合反应，静置、过滤、重结晶，即得式（I)所示的 含环丙喹啉环的3, 3'-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物；
式（ΠΙ)中，R1为乙基、环丙基或氟乙基，R2为H、甲基或乙基，R3为H或甲基，X为CH、 N、F-C 或 CH3O-C ; 式（IV)中，R为Η、甲基或乙基。
4. 根据权利要求3所述的含环丙喹啉环的3, 3'-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备 方法，其特征在于：式（III)所示的2, 3-二氢氟喹诺酮是由式（II)所示的氟喹诺酮羧酸经 硼氢化钠还原脱羧制得；
式（Π )中，R1为乙基、环丙基或氟乙基，R2为!1、甲基或乙基，R3SH或甲基，X为CH、 N、F-C 或 CH3O-C ; 式（IV)所示的氟喹诺酮C-3甲醛是由式（V)所示的含环丙基的氟喹诺酮羧酸，先经硼 氢化钠还原脱羧，再依次经甲酰化、氧化制成；
式（V)中，R为Η、甲基或乙基。
5. 根据权利要求3或4所述的含环丙喹啉环的3, 3'-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的 制备方法，其特征在于：式（III)所示的2, 3-二氢氟喹诺酮与式（IV)所示的氟喹诺酮C-3 甲醒的摩尔比为I: I. 0?1. 5。
6. 根据权利要求3或4所述的含环丙喹啉环的3, 3'-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的 制备方法，其特征在于：所述溶剂为无水乙醇。
7. 根据权利要求3或4所述的含环丙喹啉环的3, 3'-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的 制备方法，其特征在于：形成碱性条件所用的碱性物为吡啶、三乙胺、哌啶、吗啉、哌嗪、氢氧 化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钾或碳酸钠。
8. -种如权利要求1所述的含环丙喹啉环的3, 3'-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物在制 备抗肿瘤药物方面的应用。
9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物为抗人肝癌药物或抗白 血病药物。
10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述人肝癌的癌细胞为人肝癌H印G2细 胞株或人肝癌SMCC-7721细胞株；所述白血病的癌细胞为人白血病HL60细胞株或鼠白血病 L1210细胞株。
【文档编号】A61P35/02GK104370812SQ201410657214
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年11月17日 优先权日:2014年11月17日
【发明者】刘洋, 丁勇, 赵辉, 王蕊, 高留州, 李涛, 谢玉锁, 闫强, 吴书敏, 倪礼礼, 胡国强 申请人:河南大学