含1,2,3-三氮唑的喹啉类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通式Ⅰ所示的含1,2,3-三氮唑的喹啉类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中取代基Ar、R1、R2、R3、X、Y、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有较强的抑制c-Met酪氨酸激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
【专利说明】含1,2, 3-三氮唑的喹啉类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新的含1，2, 3-三氮唑的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂 化物或前药的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，及其在制备治疗和/或预防 c-Met高表达的疾病的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶代表了一类在对细胞功能保持控制和各种细胞病变的调控中起重要作 用的蛋白质。通过调节信号响应途径，蛋白激酶掌控着细胞的代谢，细胞分裂周期的进行， 细胞增殖及细胞凋亡、分化和存活。目前已有500种人类激酶组，其中达150种之多与人类 各种疾病相关，如炎性疾病，心血管疾病，代谢类疾病，神经退行性疾病和癌症。
[0003] 恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的多发病和常见病。在中国，由于经济的飞速 发展，伴随而来的工业污染越来越严重，人们的生命健康受到巨大威胁。有数据表明，中国 每年新发癌症病例200万人，因癌症死亡人数为140万；在中国大陆的部分城市中，恶性肿 瘤已经超越心脑血管疾病，成为第一死亡原因。癌症的形成原因多样，因环境污染而形成的 "癌症村"正在中国大陆逐年增多。据资料显示，中国癌症村的数量超过247个，涵盖中国大 陆的27个省份。
[0004] c-Met是由原癌基因 Met编码的异二聚体跨膜受体，是酪氨酸激酶受体家族成员 之一，广泛表达于多种人体正常组织，但在许多肿瘤组织中呈现出异常的高表达、突变或活 性改变。c-Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附、促进细胞运动及肿瘤新生血管的生 成，使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭转移的能力。由于c-M et是导致肿瘤形成及 转移的许多通路的交叉点，因而，以c-Met为靶标可相对较容易地实现对许多通路的同时 干扰，一旦肿瘤细胞中异常活化的HGF/c-Met信号通路被阻断，肿瘤细胞就会出现细胞形 态改变、增殖减缓、成瘤性降低、侵袭能力下降等一系列的变化。因而c-Met已成为抗肿瘤 转移治疗的一个极有希望的新靶点。
[0005] c-Met激酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的 作用，c-Met激酶已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。LIU L，et al.J.Med. Chem. 2008, 51 (13) : 3688-3691 ;DANGEL0ND，et al. J. Med. Chem. 2008, 51 (18) : 5766-5779 ; KUNG P P, et al. Eur. J. Med Chem. 2008, 43 (6) : 1321-1329 等文献报道了一些喹啉类化合 物的合成及其药理活性研究，广泛存在的人类恶性肿瘤存在持久的c-Met刺激、过表达或 变异，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、甲状腺癌、结肠癌、恶性胶质瘤、前列腺癌等。 c-Met同样牵涉动脉粥样硬化和肺纤维化，通过肿瘤间质的相互作用，包括HGF/c-Met途 径，使这些癌细胞的侵袭性生长速度彻底提高了，研究也表明含喹啉结构的c-Met激酶抑 制剂对增殖性疾病具有明显的抑制作用，尤其在c-Met高表达的非小细胞肺癌和小细胞肺 癌的治疗中都发挥出良好的作用。
[0006] 文献报道的Foretinib(Fig. 1)属于喹啉类化合物，是一种口服的c-Met和VEGFR/ KDR激酶抑制剂，化合物的名称为N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基）丙基] 氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N'-(4-氟苯基）环丙烷-1，1-二甲酰胺，其对c-Met激酶 和KDR激酶的IC5(I值分别为0. 4和0. 8nM，目前已进入II期临床研究阶段。临床研究表明， Foretinib对多种人肿瘤细胞株（人肺癌细胞、人胃癌细胞等）表现出显著的抑制增殖作 用。
[0007]
【权利要求】
1. 通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中， X 为 o、s; Y为Η、卤素； η为2-6的整数； &和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C「C1(I烷基、C3-C 7环烷基、C2-C1(I烯基和C2-C1Q 炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R4取代； 或&和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂 环基和杂芳基可以被1-3个相同或不同的R4取代； 所述杂环基和杂芳基除了与&和R2连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、0和S的 杂原子；除了 Ri和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选可以包括1或2个碳碳双键或叁 键； 为烧基、烧氧基； R3为氢、Ci-c;烷基、c3-c6环烷基、Ci-C；烷氧基、任选被卤代的Ci-C；烷基； Ar为C6-C1(l芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、0或S的杂原子， 并且Ar可以被1-3个相同或不同的1?5取代； R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、&-(；烷基、C2-C6烯基、C 2-C6炔基、Q-C；烷氧基、&-(； 烷基硫基、任选被羟基、氨基或齒代的CfC6烷基或CfC6烷氧基、被单或二Q-Q烷基取代的 氨基、C「C 6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C「C6烷基亚磺酰基、磺酰 基、Q-Q烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二Q-Q烷基取代的氨基甲酰基、Q-Q亚烷基二氧 基。
2. 权利要求1的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药， 其中， X为〇; Y为F，其取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位。
3. 权利要求1或2的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药， 其中， η为2-4的整数，优选3。
4. 权利要求1-3任何一项的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前 药， 其中， 札和R2相同或不同，分别独立地选自氢、Ci-C；烷基、c3-c6环烷基，它们可以任选被1-3 个相同或不同的&取代； 或札和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，优选5-6元杂环基，所述 杂环基可以被1-3个相同或不同的R4取代；所述杂环基除了与&和R2连接的氮原子外，可 以含有1-4个选自N、0和S的杂原子。
5. 权利要求1-4任何一项的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前 药， 其中， 札和R2相同或不同，分别独立地选自氢、烷基； 或札和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪 基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基。
6. 权利要求1-5任何一项的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前 药， 其中， R3为H、烷基、C3-C6环烷基、三氟甲基，优选氢、甲基、三氟甲基。
7. 权利要求1-6任何一项的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前 药， 其中， Ar为苯基、萘基、喹啉基、批啶基、呋喃基、噻吩基、批咯基，优选苯基，并且Ar可以任选 1-3个相同或不同的R5取代； R5为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基甲酰氨基、甲基甲磺酰 氨基、甲氧基亚甲基、甲硫基、火，二甲基氨基和亚甲基二氧基。
8. 下列通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药： ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-5-甲 基-1-苯基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-5-甲 基-1-(2-三氟甲基苯基2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-甲 氧基苯基）-5-甲基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-5-甲 基-1- (3-吡啶基）-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(l-吡咯烷基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟 苯基）-5-三氟甲基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4- [6-甲氧基-7- [3- (4-吗啉基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1- (2-氯 苯基）-5-三氟甲基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-甲 基苯基）-5-三氟甲基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1-( (4-氯-3-三氟甲基）苯基）-5-三氟甲基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1-(4-甲氧基苯基）-5-三氟甲基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(l-吡咯烷基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1-(3-氯-4-氟苯基）-5-三氟甲基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4- [6-甲氧基-7- [3- (4-吗啉基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1- (2-呋 喃基）-5_三氟甲基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-甲 基苯基）-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1- (3, 4-二氟苯基）-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-噻 吩基）2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-5-甲基-1-(3-溴苯基2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-( (2-三 氟甲氧基）苯基）-L7-l，2,3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1- (3"_吡咯-3-基）-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(l-吡咯烷基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1-(2-0V -甲基甲酰胺）苯基2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1-(3-0V -甲基甲磺酰胺）苯基2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-甲 氧基亚甲基2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1-(4-甲硫基苯基）-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1-(4-〇￥，#-二甲氨基）苯基）-1沒-1，2,3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1-(3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ4- ((7- (3-(二甲氨基）丙氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基）-氧基）-3-氟苯基]-1-苯 基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； #-[4-((7-(3-(二乙基氨基）丙氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基）-氧基）-3-氟苯 基]-5-甲基-1-苯基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺。
9. 一种药物组合物，包含权利要求1-8中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、 溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
10. 权利要求1-8中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权 利要求9所述的药用组合物，在制备治疗和/或预防c-Met高表达的增殖性疾病的药物中 的应用。
11. 权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的C-Met高表达疾病包括结肠癌、膀胱 癌、乳腺癌、胃腺癌、胰腺癌、恶性胶质瘤、骨髓增生病、动脉粥样硬化或肺纤维化。
12. 权利要求1-8中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权 利要求9所述的药用组合物，在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药 物中的应用。
【文档编号】A61P9/10GK104119317SQ201410361065
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年7月25日 优先权日:2014年7月25日
【发明者】宫平, 赵燕芳, 刘亚婧, 翟鑫, 其他发明人请求不公开姓名 申请人:沈阳药科大学