药物抗体缀合物的制作方法

文档序号：18618603发布日期：2019-09-06 22:16阅读：来源：国知局

技术特征：

1.一种药物缀合物，所述药物缀合物包含与所述药物缀合物的剩余部分共价连接的药物部分，所述化合物具有式[D-(X)b-(AA)w-(L)-]n-Ab，其中D是选自式(Ia)和(Ib)的药物部分，或其药用盐、酯、互变异构体或立体异构体，

其中(Ia)和(Ib)的波形线表示与如果存在的(X)b，或如果存在的(AA)w，或接头基团L的共价连接点；

A选自

其中部分A的波形线表示与所述药物部分的剩余部分的共价连接点；

R1，R2和R3各自独立地选自氢，ORa，OCORa，OCOORa，NRaRb，NRaCORb，NRaC(＝NRa)NRaRb，取代的或未取代的C1-C12烷基，取代的或未取代的C2-C12烯基和取代的或未取代的C2-C12炔基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R3’选自氢，CORa，COORa，CONRaRb，S(O)Ra，SO2Ra，P(O)(Ra)Rb，取代的或未取代的C1-C12烷基，取代的或未取代的C2-C12烯基和取代的或未取代的C2-C12炔基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R12各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，取代的或未取代的C1-C12烷基，取代的或未取代的C2-C12烯基和取代的或未取代的C2-C12炔基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R11选自由以下各项组成的组：氢，CORa，COORa，取代的或未取代的C1-C12烷基，取代的或未取代的C2-C12烯基和取代的或未取代的C2-C12炔基，或R11和R12可以同它们所连接的相应N原子和C原子一起形成具有一个或多个环并且在所述一个或多个环中任选地包含除NR11的氮原子之外的一个或多个另外的选自氧、氮和硫原子的杂原子的5至14元取代的或未取代的不饱和或饱和杂环基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R13选自由以下各项组成的组：氢，CORa，COORa，取代的或未取代的C1-C12烷基，取代的或未取代的C2-C12烯基，取代的或未取代的C2-C12炔基，和取代的或未取代的C4-C12烯炔基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R15，R16，R17，R17’，R18’，R24，R24’，R25和R26各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，取代的或未取代的C1-C12烷基，取代的或未取代的C2-C12烯基和取代的或未取代的C2-C12炔基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R18选自由以下各项组成的组：氢，可以任选地被至少一个基团Rx取代的C1-C12烷基，一个或多个芳环的具有6至18个碳原子的芳基，所述芳基任选地被一个或多个取代基Rx取代，和具有一个或多个环的5至14元取代的或未取代的不饱和或饱和杂环基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R27选自氢，取代的或未取代的C1-C12烷基和卤素；

Ra和Rb各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，取代的或未取代的C1-C12烷基，取代的或未取代的C2-C12烯基，取代的或未取代的C2-C12炔基，一个或多个环的具有6至18个碳原子的取代的或未取代的芳基，和具有一个或多个环的5至14元取代的或未取代的不饱和或饱和杂环基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

取代基Rx选自由以下各项组成的组：可以任选地被至少一个基团Ry取代的C1-C12烷基，可以任选地被至少一个基团Ry取代的C2-C12烯基，可以任选地被至少一个基团Ry取代的C2-C12炔基，卤素原子，氧代基，硫基，氰基，硝基，ORy，OCORy，OCOORy，CORy，COORy，OCONRyRz，CONRyRz，S(O)Ry，SO2Ry，P(O)(Ry)ORz，NRyRz，NRyCORz，NRyC(＝O)NRyRz，NRyC(＝NRy)NRyRz，一个或多个环的具有6至18个碳原子的可以任选地被选自由Ry，ORy，OCORy，OCOORy，NRyRz，NRyCORz和NRyC(＝NRy)NRyRz组成的组的一个或多个可以相同或不同的取代基取代的芳基，包含被如上文限定的任选地取代的芳基取代的具有1至12个碳原子的烷基的芳烷基，包含被如上文限定的任选地取代的芳基取代的具有1至12个碳原子的烷氧基的芳烷氧基，和具有一个或多个环并且在所述一个或多个环中包含至少一个氧、氮或硫原子的5至14元饱和或不饱和杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基Ry取代，并且在任何给定基团上存在多于一个任选的取代基的情况下，所述任选的取代基Ry可以相同或不同；

Ry和Rz各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-C12烷基，被至少一个卤素原子取代的C1-C12烷基，包含被一个或多个环的具有6至18碳原子的芳基取代的C1-C12烷基的芳烷基和包含被具有一个或多个环并且在所述一个或多个环中包含至少一个氧、氮或硫原子的5至14元不饱和或饱和杂环基取代的C1-C12烷基的杂环烷基；

并且每个虚线表示任选的另外的键，但当在R25所连接的C原子与R26和R27所连接的C原子之间存在三键时，则R25以及R26或R27之一不存在；

L是选自由以下各项组成的组的接头基团：

其中

右侧的波形线表示与Ab的共价连接点，并且左侧的波形线表示与如果存在的(AA)w，或如果存在的(X)b，或所述药物部分的共价连接点；

R19选自-C1-C12亚烷基-，-C3-C8碳环，-O-(C1-C12亚烷基)，一个或多个环的可以任选地被一个或多个取代基Rx取代的-C6-C18亚芳基，-C1-C12亚烷基-C6-C18亚芳基-，其中的亚芳基是一个或多个环的，其可以任选地被一个或多个取代基Rx取代，-C6-C18亚芳基-C1-C12亚烷基-，其中的亚芳基是一个或多个环的，其可以任选地被一个或多个取代基Rx取代，-C1-C12亚烷基-(C3-C8碳环)-，-(C3-C8碳环)-C1-C12亚烷基-，-C5-C14杂环-，其中所述杂环基可以是具有一个或多个环并且在所述一个或多个环中包含至少一个氧、氮或硫原子的饱和或不饱和基团，所述基团任选地被一个或多个取代基Rx取代，-C1-C12亚烷基-(C5-C14杂环)-，其中所述杂环基可以是具有一个或多个环并且在所述一个或多个环中包含至少一个氧、氮或硫原子的饱和或不饱和基团，所述基团任选地被一个或多个取代基Rx取代，-(C5-C14杂环)-C1-C12亚烷基-，其中所述杂环基可以是具有一个或多个环并且在所述一个或多个环中包含至少一个氧、氮或硫原子的饱和或不饱和基团，所述基团任选地被一个或多个取代基Rx取代，-(OCH2CH2)r-和-CH2-(OCH2CH2)r-，其中无论是单独的或与碳链的另一部分连接的，上述亚烷基取代基各自可以任选地被一个或多个取代基Rx取代；

M选自由以下各项组成的组：-C1-C6亚烷基-，-C1-C6亚烷基-(C3-C8碳环)-，-(CH2CH2O)s-，-C1-C6亚烷基-(C3-C8碳环)-CON(H或C1-C6烷基)-C1-C6亚烷基-，可以任选地被一个或多个取代基Rx取代的亚苯基，其中亚苯基部分可以任选地被一个或多个取代基Rx取代的亚苯基-C1-C6亚烷基-和-C1-C6亚烷基-CON(H或C1-C6烷基)C1-C6亚烷基-；

Q选自由以下各项组成的组：-N(H或C1-C6烷基)亚苯基-和-N(H或C1-C6烷基)-(CH2)s；

r是范围为1至10的整数；并且

s是范围为1至10的整数；

(AA)w具有式(II)：

其中左侧的波形线表示与如果存在的(X)b，或所述药物部分的共价连接点，并且右侧的波形线表示与所述接头的共价连接点；

R21，每次出现时，选自由以下各项组成的组：氢，甲基，异丙基，异丁基，仲丁基，苄基，对羟基苄基，-CH2OH，-CH(OH)CH3，-CH2CH2SCH3，-CH2CONH2，-CH2COOH，-CH2CH2CONH2，-CH2CH2COOH，-(CH2)3NHC(＝NH)NH2，-(CH2)3NH2，-(CH2)3NHCOCH3，-(CH2)3NHCHO，-(CH2)4NHC(＝NH)NH2，-(CH2)4NH2，-(CH2)4NHCOCH3，-(CH2)4NHCHO，-(CH2)3NHCONH2，-(CH2)4NHCONH2，-CH2CH2CH(OH)CH2NH2，2-吡啶基甲基-，3-吡啶基甲基-，4-吡啶基甲基-，苯基，环己基，

并且w是范围为0至12的整数；

X是选自由以下各项组成的组的延伸基团：

-CONH-(C1-C6亚烷基)NH-；

-COO-CH2-(可以任选地被一个或多个取代基Rx取代的亚苯基)-NH-；

-CONH-(C1-C6亚烷基)NH-COO-CH2-(可以任选地被一个或多个取代基Rx取代的亚苯基)-NH-；

-CH2-(可以任选地被一个或多个取代基Rx取代的亚苯基)-NH-；

-COCH2NH-COCH2-NH-；

-COCH2NH-；

-CONH-(C1-C6亚烷基)S-；

-CONH-(C1-C6亚烷基)NHCO(C1-C6亚烷基)S-；

-(C1-C6亚烷基)NHCO(C1-C6亚烷基)S-；

-(C1-C6亚烷基)S-；

-(C1-C6亚烷基)NH-；和

-(C1-C6亚烷基)NH-COO-CH2-(可以任选地被一个或多个取代基Rx取代的亚苯基)-NH-；

b是0或1的整数；

Ab是包含至少一个抗原结合位点的部分；并且

n是基团[D-(X)b-(AA)w-(L)-]与包含至少一个抗原结合位点的部分的比例并且在1至20的范围内。

2.根据权利要求1所述的药物缀合物，其中：

L是选自由以下各项组成的组的接头基团：

并且

其中：

右侧的波形线表示与Ab的共价连接点，并且左侧的波形线表示与如果存在的(AA)w，或如果存在的(X)b，或所述药物部分的共价连接点；

R19选自-C1-C12亚烷基-，-O-(C1-C12亚烷基)，一个或多个环的可以任选地被一个或多个取代基Rx取代的-C6-C12亚芳基，-C1-C12亚烷基-C6-C12亚芳基-，其中的亚芳基是一个或多个环的，其可以任选地被一个或多个取代基Rx取代，-C6-C12亚芳基-C1-C12亚烷基-，其中的亚芳基是一个或多个环的，其可以任选地被一个或多个取代基Rx取代，-C5-C12杂环-，其中所述杂环基可以是具有一个或多个环并且在所述一个或多个环中包含至少一个氧、氮或硫原子的饱和或不饱和基团，所述基团任选地被一个或多个取代基Rx取代，-C1-C12亚烷基-(C5-C12杂环)-，其中所述杂环基可以是具有一个或多个环并且在所述一个或多个环中包含至少一个氧、氮或硫原子的饱和或不饱和基团，所述基团任选地被一个或多个取代基Rx取代，-(C5-C12杂环)-C1-C12亚烷基-，其中所述杂环基可以是具有一个或多个环并且在所述一个或多个环中包含至少一个氧、氮或硫原子的饱和或不饱和基团，所述基团任选地被一个或多个取代基Rx取代，-(OCH2CH2)r-和-CH2-(OCH2CH2)r-，其中无论是单独的或与碳链的另一部分连接的，上述亚烷基取代基各自可以任选地被一个或多个取代基Rx取代；

M选自由以下各项组成的组：-C1-C6亚烷基-，-C1-C6亚烷基-(C3-C8碳环)-和可以任选地被一个或多个取代基Rx取代的亚苯基；

r是范围为1-6的整数；

(AA)w具有式(II)：

其中左侧的波形线表示与如果存在的(X)b，或所述药物部分的共价连接点，并且右侧的波形线表示与所述接头的共价连接点；

w是范围为0至12的整数；

其中X是选自以下各项的延伸基团：-CONH-(C1-C6亚烷基)NH-，-COO-CH2-(可以任选地被一个或多个取代基Rx取代的亚苯基)-NH-，-CONH-(C1-C6亚烷基)NH-COO-CH2-(可以任选地被一个或多个取代基Rx取代的亚苯基)-NH-，-CH2-(可以任选地被一个或多个取代基Rx取代的亚苯基)-NH-，-COCH2NH-COCH2-NH-，-COCH2-NH-，-CONH-(C1-C6亚烷基)S-，-CONH-(C1-C6亚烷基)NHCO(C1-C6亚烷基)S-，-(C1-C6亚烷基)NHCO(C1-C6亚烷基)S-，-(C1-C6亚烷基)S-，-(C1-C6亚烷基)NH-和-(C1-C6亚烷基)NH-COO-CH2-(可以任选地被一个或多个取代基Rx取代的亚苯基)-NH-；

D是式(Ia)或式(Ib)的药物部分，或其药用盐、酯、互变异构体或立体异构体，其中：

R1选自氢，ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代的或未取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R2和R3各自独立地选自氢和取代的或未取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R3’选自氢，CORa，和取代的或未取代的C1-C6烷基，其中Ra是取代的或未取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R12各自独立地选自氢和取代的和未取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R11和R13独立地选自氢以及取代的和未取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R15，R16，R17，R17’，R18’，R24，R24’，R25和R26各自独立地选自由以下各项组成的组：

氢和取代的或未取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基选自由以下各项组成的组：具有1至6个碳原子的烷氧基，羟基，氧代基，卤素原子，OCORy，OCOORy，CORy，COORy，OCONRyRz，CONRyRz，NRyRz和NRyCORz，其中Ry和Rz各自选自氢原子和具有1至6个碳原子的烷基；

R18选自氢，可以任选地被至少一个基团Rx取代的C1-C6烷基，一个或多个芳环的具有6至12个碳原子的芳基，所述芳基任选地被一个或多个取代基Rx取代，和具有一个或多个环的5至10元不饱和或饱和杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基Rx取代，其中所述取代基Rx选自由以下各项组成的组：具有1至6个碳原子的烷氧基，羟基，卤素原子，具有1至6个碳原子的烷基氨基和具有1至6个碳原子的二烷基氨基；

R27选自氢，卤素和取代的和未取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；每个虚线表示任选的另外的键，但当在R25所连接的C原子与R26和R27所连接的C原子之间存在三键时，则R25以及R26或R27之一不存在；

包含至少一个抗原结合位点的部分Ab是抗体或其抗原结合片段并且其选自由以下各项组成的组：人抗体，人抗体的抗原结合片段，人源化抗体，人源化抗体的抗原结合片段，嵌合抗体，嵌合抗体的抗原结合片段，糖基化抗体和糖基化抗原结合片段；并且

n是基团[D-(X)b-(AA)w-(L)-]与包含至少一个抗原结合位点的部分Ab的比例并且在1至12的范围内。

3.根据权利要求1所述的药物缀合物，所述药物缀合物选自式(IV)和(V)：

其中：

R19选自-C1-C8亚烷基-，-O-(C1-C8亚烷基)，-C1-C8亚烷基-C6-C12亚芳基-，其中的亚芳基是一个或多个环的，其可以任选地被一个或多个取代基Rx取代，和-C6-C12亚芳基-C1-C8亚烷基-，其中的亚芳基是一个或多个环的，其可以任选地被一个或多个取代基Rx取代，其中无论是单独的或与碳链的另一部分连接的，上述亚烷基取代基各自可以任选地被一个或多个取代基Rx取代；

M选自由以下各项组成的组：-C1-C3亚烷基-和-C1-C3亚烷基-(C5-C7碳环)-；

(AA)w是式(II)的

其中左侧的波形线表示与如果存在的(X)b，或所述药物部分的共价连接点，并且右侧的波形线表示与所述接头的共价连接点；

R21，每次出现时，选自由以下各项组成的组：氢，甲基，异丙基，仲丁基，苄基，吲哚基甲基，-(CH2)3NHCONH2，-(CH2)4NH2，-(CH2)3NHC(＝NH)NH2和-(CH2)4NHC(＝NH)NH2；

w是0至6的整数；

X是选自由以下各项组成的组的延伸基团：-CONH-(C2-C4亚烷基)NH-，-COO-CH2-亚苯基-NH-，其中所述亚苯基可以任选地被一至四个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，硝基和氰基，-CONH-(C2-C4亚烷基)NH-COO-CH2-(可以任选地被一至四个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代的亚苯基：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，硝基和氰基)-NH-，-COCH2NH-COCH2-NH-，-CONH-(C2-C4亚烷基)S-，-CONH-(C2-C4亚烷基)NHCO(C1-C3亚烷基)S-，-(C2-C4亚烷基)NHCO(C1-C3亚烷基)S-，-(C2-C4亚烷基)S-，-(C2-C4亚烷基)NH-和-(C2-C4亚烷基)NH-COO-CH2-(可以任选地被一至四个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代的亚苯基：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，硝基和氰基)-NH-；

D是式(Ia)或式(Ib)的药物部分，或其药用盐、酯、互变异构体或立体异构体，其中：

R1是氢或甲氧基；

R2和R3各自是氢；

R3’是氢；

R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R12各自独立地选自氢，取代的和未取代的甲基，取代的和未取代的异丙基和取代的和未取代的叔丁基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R11和R13各自是氢；

R15，R16，R17，R17’，R18’，R24，R24’，R25和R26各自独立地选自由以下各项组成的组：

氢和取代的或未取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基选自由以下各项组成的组：具有1至6个碳原子的烷氧基，羟基，氧代基，卤素原子，OCORy，OCOORy，CORy，COORy，OCONRyRz，CONRyRz，NRyRz，NRyCORz，其中Ry和Rz各自选自氢原子和具有1至6个碳原子的烷基；

R18选自氢，可以任选地被至少一个基团Rx取代的C1-C6烷基，和任选地被一个或多个取代基RX取代的苯基；

R27是氢原子或氯原子；

每个虚线表示任选的另外的键，但当在R25所连接的C原子与R26和R27所连接的C原子之间存在三键时，则R25以及R26或R27之一不存在；

包含至少一个抗原结合位点的部分Ab是抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是免疫特异结合癌细胞抗原，病毒抗原，产生与自身免疫病相关的自身免疫抗体的细胞的抗原，微生物抗原的单克隆抗体；并且

n是其中L如式(IV)或(V)中所限定的基团[D-(X)b-(AA)w-(L)-]与包含至少一个抗原结合位点的部分Ab的比例并且在3至8的范围内。

4.根据权利要求1，所述药物缀合物选自式(IV)和(V)：

其中：

R19选自-C1-C6亚烷基-，-亚苯基-C1-C6亚烷基-，其中的亚苯基可以任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，硝基和氰基，其中无论是单独的或与碳链中的另一部分连接的，上述亚烷基取代基各自可以任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，具有6至12个碳原子的芳基，卤素原子，硝基和氰基；

M是-C1-C3亚烷基-(C5-C7碳环)-；

w是0或2，并且在w是2的情况下，则(AA)w具有式(III)：

其中左侧的波形线表示与如果存在的(X)b，或所述药物部分的共价连接点，并且右侧的波形线表示与所述接头的共价连接点；

R22选自甲基，苄基，异丙基，仲丁基和吲哚基甲基；

R23选自甲基，-(CH2)4NH2，-(CH2)3NHCONH2和-(CH2)3NHC(＝NH)NH2；

D是式(Ia)或式(Ib)的药物部分，或其药用盐、酯、互变异构体或立体异构体，其中：

R1是氢或甲氧基；

R2和R3各自是氢；

R3’是氢；

R5，R7，R8，R9和R10各自是氢；

R4和R6各自是甲基；

R11和R13各自是氢；

R12是异丙基，叔丁基或苄基；

R15，R16，R17，R17’，R18’，R24，R24’，R25和R26各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和C1-C6烷基；

R18选自氢和苯基；

R27是氢原子或氯原子；

由一条或多条虚线连接的碳对各自通过双键键合；

包含至少一个抗原结合位点的部分Ab是选自由以下各项组成的组的单克隆抗体：阿昔单抗，阿仑单抗，巴利昔单抗，贝伐单抗，西妥昔单抗，达克珠单抗，Glembatumumab，吉姆单抗，替伊莫单抗，伊珠单抗，拉贝珠单抗，Lorvotuzumab，米拉珠单抗，尼妥珠单抗，奥马珠单抗，帕利珠单抗，帕尼单抗，Pinatuzumab，利妥昔单抗，Vorsetuzumab，曲妥珠单抗，抗CD4抗体，抗CD5抗体和抗CD13抗体，或其免疫活性部分；并且

n是其中L如式(IV)或(V)中所限定的基团[D-(X)b-(AA)w-(L)-]与包含至少一个抗原结合位点的部分Ab的比例并且在3至5的范围内。

5.根据权利要求4所述的药物缀合物，其中包含至少一个抗原结合位点的部分Ab选自曲妥珠单抗，利妥昔单抗和抗CD4抗体或其免疫活性部分。

6.根据权利要求4所述的药物缀合物，其中包含至少一个抗原结合位点的部分Ab是曲妥珠单抗或其免疫活性部分。

7.根据权利要求1所述的药物缀合物，所述药物缀合物选自式(IV)和(V)：

其中：

R19是-C3-C6亚烷基-；

M是-C1-C3亚烷基-(C5-C7碳环)-；

w是0或2，并且在w是2的情况下，则(AA)w具有式(III)：

其中R22是异丙基，R23是-(CH2)3NHCONH2，其中左侧的波形线表示与如果存在的(X)b，或所述药物部分的共价连接点，并且右侧的波形线表示与所述接头的共价连接点；

D是选自以下组的式(Ia)或式(Ib)的药物部分，或其药用盐、酯、互变异构体或立体异构体：

其中波形线表示与如果存在的(X)b，或如果存在的(AA)w，或接头基团L的共价连接点；

包含至少一个抗原结合位点的部分Ab选自曲妥珠单抗，利妥昔单抗，抗CD4抗体，抗CD5抗体和抗CD13抗体或其免疫活性部分；并且

n是其中L如式(IV)或(V)中所限定的基团[D-(X)b-(AA)w-(L)-]与包含至少一个抗原结合位点的部分Ab的比例并且在3至5的范围内。

8.根据权利要求7所述的药物缀合物，其中包含至少一个抗原结合位点的部分Ab选自曲妥珠单抗，利妥昔单抗和抗CD4抗体或其免疫活性部分。

9.根据权利要求7所述的药物缀合物，其中包含至少一个抗原结合位点的部分Ab是曲妥珠单抗或其免疫活性部分。

10.根据权利要求1所述的药物缀合物，所述药物缀合物选自式(IV)和(V)：

其中：

R19是-C3-C6亚烷基-；

M是-C1-C3亚烷基-(C5-C7碳环)-；

w是0或2，并且在w是2的情况下，则(AA)w具有式(III)：

其中R22是异丙基，R23是-(CH2)3NHCONH2，并且左侧的波形线表示与如果存在的(X)b，或所述药物部分的共价连接点，并且右侧的波形线表示与所述接头的共价连接点；

X是选自由以下各项组成的组的延伸基团：-CONH-(C2-C4亚烷基)NH-，-COO-CH2-亚苯基-NH-，其中所述亚苯基可以任选地被一至四个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，硝基和氰基，-CONH-(C2-C4亚烷基)NH-COO-CH2-(可以任选地被一至四个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代的亚苯基：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，硝基和氰基)-NH-，-COCH2NH-COCH2-NH-，-CONH-(C2-C4亚烷基)S-，-CONH-(C2-C4亚烷基)NHCO(C1-C3亚烷基)S-，-(C2-C4亚烷基)-NHCO(C1-C3亚烷基)S-，-(C2-C4亚烷基)S-，-(C2-C4亚烷基)NH-和-(C2-C4亚烷基)NH-COO-CH2-(可以任选地被一至四个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代的亚苯基：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，硝基和氰基)-NH-；

D是选自以下各项的式(Ia)或式(Ib)的药物部分，或其药用盐、酯、互变异构体或立体异构体：

其中波形线表示与如果存在的(X)b，或如果存在的(AA)w，或接头基团L的共价连接点；

包含至少一个抗原结合位点的部分Ab选自曲妥珠单抗，利妥昔单抗，抗CD4抗体，抗CD5抗体和抗CD13抗体或其免疫活性部分；并且

n是其中L如式(IV)或(V)中所限定的基团[D-(X)b-(AA)w-(L)-]与包含至少一个抗原结合位点的部分的比例并且在3至5的范围内。

11.根据权利要求10所述的药物缀合物，其中包含至少一个抗原结合位点的部分Ab选自曲妥珠单抗，利妥昔单抗和抗CD4抗体或其免疫活性部分。

12.根据权利要求10所述的药物缀合物，其中包含至少一个抗原结合位点的部分Ab是曲妥珠单抗或其免疫活性部分。

13.根据权利要求1所述的药物缀合物，所述药物缀合物具有式(IV)：

其中：

R19是-C5亚烷基-；

b是1；

w是0或2，并且在w是2的情况下，则(AA)w具有式(III)：

其中R22是异丙基，R23是-(CH2)3NHCONH2，并且左侧的波形线表示与如果存在的(X)b，或所述药物部分的共价连接点，并且右侧的波形线表示与所述接头的共价连接点；并且

X是选自-CONH(CH2)3NHCOOCH2-亚苯基-NH-和-CONH(CH2)3NH-的延伸基团；或者所述药物缀合物具有式(V)

其中M是-甲基-亚环己基-；

b是1；

w是0；并且

X是选自-CONH(CH2)3-S-和-CONH(CH2)3NHCO(CH2)2S-的延伸基团；

D是选自以下各项的式(Ia)的药物部分，或其药用盐、酯、互变异构体或立体异构体：

其中波形线表示与如果存在的(X)b，或如果存在的(AA)w，或接头基团L的共价连接点；

包含至少一个抗原结合位点的部分Ab选自曲妥珠单抗，利妥昔单抗，抗CD4抗体，抗CD5抗体和抗CD13抗体或其免疫活性部分；并且

n是其中L如式(IV)或(V)中所限定的基团[D-(X)b-(AA)w-(L)-]与包含至少一个抗原结合位点的部分的比例并且在3至5的范围内。

14.根据权利要求13所述的药物缀合物，其中包含至少一个抗原结合位点的部分Ab选自曲妥珠单抗，利妥昔单抗和抗CD4抗体或其免疫活性部分。

15.根据权利要求13所述的药物缀合物，其中包含至少一个抗原结合位点的部分Ab是曲妥珠单抗或其免疫活性部分。

16.根据权利要求1所述的药物缀合物，所述药物缀合物具有式(IV)：

其中R19是-C5亚烷基-；

b是1；

w是0或2，并且在w是2的情况下，则(AA)w具有式(III)：

X是选自-(CH2)3NHCOOCH2-亚苯基-NH-，和--(CH2)3NH-的延伸基团；或者所述药物缀合物具有式(V)

其中M是-甲基-亚环己基-；

b是1；

w是0；并且

X是选自-(CH2)3S-和-(CH2)3NHCO(CH2)2S-的延伸基团；

D是选自以下各项的式(Ib)的药物部分，或其药用盐、酯、互变异构体或立体异构体：

其中波形线表示与如果存在的(X)b，或如果存在的(AA)w，或接头基团L的共价连接点；

包含至少一个抗原结合位点的部分Ab选自曲妥珠单抗，利妥昔单抗，抗CD4抗体，抗CD5抗体和抗CD13抗体或其免疫活性部分；并且

n是其中L如(IV)或(V)中所限定的基团[D-(X)b-(AA)w-(L)-]与包含至少一个抗原结合位点的部分的比例并且在3至5的范围内。

17.根据权利要求16所述的药物缀合物，其中包含至少一个抗原结合位点的部分Ab选自曲妥珠单抗，利妥昔单抗和抗CD4抗体或其免疫活性部分。

18.根据权利要求16所述的药物缀合物，其中包含至少一个抗原结合位点的部分Ab是曲妥珠单抗或其免疫活性部分。

19.根据权利要求13所述的抗体药物缀合物，所述抗体药物缀合物选自由以下各项组成的组：

其中各自选自曲妥珠单抗，利妥昔单抗，抗CD4抗体，抗CD5抗体和抗CD13抗体或其免疫活性部分。

20.根据权利要求10所述的药物缀合物，所述药物缀合物选自由以下各项组成的组：

其中各自选自曲妥珠单抗，利妥昔单抗，抗CD4抗体，抗CD5抗体和抗CD13抗体或其免疫活性部分。

21.根据权利要求19所述的药物缀合物，其中包含至少一个抗原结合位点的部分Ab选自曲妥珠单抗，利妥昔单抗和抗CD4抗体或其免疫活性部分。

22.根据权利要求20所述的药物缀合物，其中包含至少一个抗原结合位点的部分Ab选自曲妥珠单抗，利妥昔单抗和抗CD4抗体或其免疫活性部分。

23.根据权利要求19所述的药物缀合物，其中包含至少一个抗原结合位点的部分Ab是曲妥珠单抗或其免疫活性部分。

24.根据权利要求20所述的药物缀合物，其中包含至少一个抗原结合位点的部分Ab是曲妥珠单抗或其免疫活性部分。

25.根据权利要求3所述的药物缀合物，其中包含至少一个抗原结合位点的部分Ab是免疫特异结合癌细胞抗原的单克隆抗体。

26.根据权利要求4所述的药物缀合物，其中R19是C1-C6亚烷基，和/或R15，R16，R17，R17’，R18’，R24，R24’，R25和R26各自独立地选自由氢和甲基组成的组，和/或R18是氢，和/或包含至少一个抗原结合位点的部分Ab选自曲妥珠单抗，利妥昔单抗，抗CD4抗体，抗CD5抗体和抗CD13抗体或其免疫活性部分。

27.根据权利要求13所述的药物缀合物，其中n是4。

28.根据权利要求16所述的药物缀合物，其中n是4。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的药物缀合物，所述药物缀合物用作药物。

30.根据权利要求1至28中任一项所述的药物缀合物，所述药物缀合物用于治疗癌症。

31.根据权利要求30所述的药物缀合物，其中所述癌症选自肺癌，结直肠癌，乳腺癌，胰腺癌，肾癌，白血病，多发性骨髓瘤，淋巴瘤和卵巢癌。

32.一种式D-X-(AA)w-L1或式D-X-(AA)w-H的化合物，其中：

L1是选自由以下各项组成的式的组的接头：

其中波形线各自表示与如果存在的(AA)w，或与X的共价连接点；

G选自卤素，-O-甲磺酰基和-O-甲苯磺酰基；

J选自卤素，羟基，-N-琥珀酰亚胺基氧基，-O-(4-硝基苯基)，-O-五氟苯基，-O-四氟苯基和-O-C(O)-OR20；

R20是C1-C12烷基或一个或多个芳环的具有6至18个碳原子的芳基，所述芳基任选地被一个或多个取代基Rx取代；

r是范围为1-10的整数；并且

D，X，AA和w各自如权利要求1至24中任一项所限定。

33.根据权利要求32所述的式D-X-(AA)w-L1或式D-X-(AA)w-H的化合物，其中：

L1是下式的接头：

其中：

波形线表示与如果存在的(AA)w，或与X的共价连接点；

r是范围为1-6的整数；并且

D，X，AA和w各自如权利要求1至24中任一项所限定。

34.根据权利要求32所述的式D-X-(AA)w-L1或式D-X-(AA)w-H的化合物，其中：

L1是下式的接头：

其中：

波形线表示与如果存在的(AA)w，或与X的共价连接点；

R19选自-C1-C8亚烷基-，-O-(C1-C8亚烷基)，-C1-C8亚烷基-C6-C12亚芳基-，其中的亚芳基是一个或多个环的，其可以任选地被一个或多个取代基Rx取代，-C6-C12亚芳基-C1-C8亚烷基-，其中的亚芳基是一个或多个环的，其可以任选地被一个或多个取代基Rx取代，其中无论是单独的或与碳链的另一部分连接的，上述亚烷基取代基各自可以任选地被一个或多个取代基Rx取代；

(AA)w具有式(II)：

其中左侧的波形线表示与X的共价连接点，并且右侧的波形线表示与L1或与氢原子的共价连接点；

其中R21，每次出现时，选自由以下各项组成的组：氢，甲基，异丙基，仲丁基，苄基，吲哚基甲基，-(CH2)3NHCONH2，-(CH2)4NH2，-(CH2)3NHC(＝NH)NH2和-(CH2)4NHC-(＝NH)NH2，并且w是0至6的整数；

X是选自由以下各项组成的组的延伸基团：-CONH-(C2-C4亚烷基)NH-，-COO-CH2-亚苯基-NH，其中所述亚苯基可以任选地被一至四个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，硝基和氰基，-CONH-(C2-C4亚烷基)NH-COO-CH2-(可以任选地被一至四个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代的亚苯基：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，硝基和氰基)-NH-，-COCH2NH-COCH2-NH-，-CONH-(C2-C4亚烷基)S-，-CONH-(C2-C4亚烷基)-NHCO(C1-C3亚烷基)S-，-(C2-C4亚烷基)NHCO(C1-C3亚烷基)S-，-(C2-C4亚烷基)S-，-(C2-C4亚烷基)NH-和-(C2-C4亚烷基)NH-COO-CH2-(可以任选地被一至四个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代的亚苯基：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，硝基和氰基)-NH-；并且

D是式(Ia)或式(Ib)的药物部分，或其药用盐、酯、互变异构体或立体异构体：

其中(Ia)和(Ib)的波形线表示与X的共价连接点；

A选自

其中部分A的波形线表示与所述药物部分的剩余部分的共价连接点；

R1选自氢，ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代的或未取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R2和R3各自独立地选自氢和取代的或未取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R3’选自氢，CORa，和取代的或未取代的C1-C6烷基，其中Ra是取代的或未取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R12各自独立地选自氢和取代的和未取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R11和R13各自独立地选自氢和取代的或未取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

R15，R16，R17，R17’，R18’，R24，R24’，R25和R26各自独立地选自由以下各项组成的组：

R18选自氢，可以任选地被至少一个基团Rx取代的C1-C6烷基，和任选地被一个或多个取代基RX取代的苯基；

R27选自氢，卤素和取代的或未取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基是一个或多个取代基Rx；

并且每个虚线表示任选的另外的键，但当在R25所连接的C原子与R26和R27所连接的C原子之间存在三键时，则R25以及R26或R27之一不存在。

35.根据权利要求32所述的式D-X-(AA)w-L1或式D-X-(AA)w-H的化合物，其中：

L1是下式的基团：

其中：

波形线表示与如果存在的(AA)w，或与X的共价连接点；

R19选自-C1-C6亚烷基-，亚苯基-C1-C6亚烷基-，其中的亚苯基可以任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，硝基和氰基，其中无论是单独的或与碳链中的另一部分连接的，上述亚烷基取代基各自可以任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，具有6至12个碳原子的芳基，卤素原子，硝基和氰基；

w是0或2，并且在w是2的情况下，则(AA)w具有式(III)：

其中左侧的波形线表示与X的共价连接点，并且右侧的波形线表示与L1或与氢原子的共价连接点；

R22选自甲基，苄基，异丙基，仲丁基和吲哚基甲基；

R23选自甲基，-(CH2)4NH2，-(CH2)3NHCONH2和-(CH2)3NHC(＝NH)NH2；

X是选自以下各项的延伸基团：-CONH-(C2-C4亚烷基)NH-，-CONH(C2-C4亚烷基)NHCOO-CH2-(可以任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代的亚苯基：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，硝基和氰基)-NH，-CONH-(C2-C4亚烷基)S-，-CONH-(C2-C4亚烷基)NHCO-(C1-C3亚烷基)S-，-(C2-C4亚烷基)NHCO(C1-C3亚烷基)S-，-(C2-C4亚烷基)S-，-(C2-C4亚烷基)NH-和-(C2-C4亚烷基)NH-COO-CH2-(可以任选地被一至四个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代的亚苯基：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，硝基和氰基)-NH-；并且

D是式(Ia)或式(Ib)的药物部分，或其药用盐、酯、互变异构体或立体异构体：

其中(Ia)和(Ib)的波形线表示与X的共价连接点；

A选自

其中部分A的波形线表示与所述药物部分的剩余部分的共价连接点；

R1是氢或甲氧基；

R2和R3各自是氢；

R3’是氢；

R5，R7，R8，R9和R10各自是氢；

R4和R6各自是甲基；

R12是异丙基，叔丁基或苄基；

R11和R13各自是氢；

R15，R16，R17，R17’，R18’，R24，R24’，R25和R26各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和C1-C6烷基；

R18选自氢和苯基；

R27是氢或卤素；

并且每个虚线表示任选的另外的键，但当在R25所连接的C原子与R26和R27所连接的C原子之间存在三键时，则R25以及R26或R27之一不存在。

36.根据权利要求32所述的式D-X-(AA)w-L1或式D-X-(AA)w-H的化合物，其中：

L1是下式的接头：

其中：

波形线表示与如果存在的(AA)w，或与X的共价连接点；

R19是-C3-C6亚烷基-；

w是0或2，并且在w是2的情况下，则(AA)w具有式(III)：

R22是异丙基，R23是-(CH2)3NHCONH2，其中左侧的波形线表示与X的共价连接点，并且右侧的波形线表示与L1或与氢原子的共价连接点；

X是选自由以下各项组成的组的延伸基团：-CONH-(C2-C4亚烷基)NH-，-COO-CH2-亚苯基-NH-，其中所述亚苯基可以任选地被一至四个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，硝基和氰基，-CONH-(C2-C4亚烷基)NH-COO-CH2-(可以任选地被一至四个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代的亚苯基：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，硝基和氰基)-NH-，-CONH-(C2-C4亚烷基)S-，-CONH-(C2-C4亚烷基)NHCO(C1-C3亚烷基)S-，-(C2-C4亚烷基)NHCO(C1-C3亚烷基)S-，-(C2-C4亚烷基)S-，-(C2-C4亚烷基)NH-和-(C2-C4亚烷基)NH-COO-CH2-(可以任选地被一至四个选自由以下各项组成的组的取代基Rx取代的亚苯基：具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，硝基和氰基)-NH-；和

D是选自以下组的式(Ia)或式(Ib)的药物部分，或其药用盐、酯、互变异构体或立体异构体：

其中波形线表示与X的共价连接点。

37.根据权利要求32所述的式D-X-(AA)w-L1或式D-X-(AA)w-H的化合物，其中：

L1是下式的基团：

其中：

波形线表示与如果存在的(AA)w，或与X的共价连接点；

R19是-C5亚烷基-；

w是0或2，并且在w是2的情况下，则(AA)w具有式(III)：

其中R22是异丙基，R23是-(CH2)3NHCONH2，其中左侧的波形线表示与X的共价连接点，并且右侧的波形线表示与L1或与氢原子的共价连接点；

X是选自-CONH(CH2)3NHCOOCH2-亚苯基-NH-，-CONH(CH2)3NH-，-CONH(CH2)3-S-和-CONH(CH2)3NHCO(CH2)2S-的延伸基团；并且

D是选自以下各项的式(Ia)的药物部分，或其药用盐、酯、互变异构体或立体异构体：

其中波形线表示与X的共价连接点。

38.根据权利要求32至37中任一项所述的式D-X-(AA)w-L1的化合物，所述化合物选自：

39.根据权利要求32至37中任一项所述的式D-X-(AA)w-H的化合物，所述化合物选自：

40.根据权利要求35所述的式D-X-(AA)w-L1或式D-X-(AA)w-H的化合物，其中R19是C1-C6亚烷基，和/或R15，R16，R17，R17’，R18’，R24，R24’，R25和R26各自独立地选自由氢和甲基组成的组，和/或R18是氢。

41.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至28中任一项所述的药物缀合物和药用载体。

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