一种药用敷料水凝胶复合织物及其制备方法和应用与流程

本发明属于中药制剂及其制备方法技术领域，具体涉及一种药用敷料水凝胶复合织物及其制备方法和应用，主要用于各种急慢性创伤的止血与组织修复。

背景技术：

局部创伤及引起的出血、感染、溃疡是一种常见伤病，治疗不当往往会引起伤口发炎、化脓，甚至感染溃疡。传统方法一般采用无菌纱布及外用抗生素药物进行处理。传统的纱布类敷料无法保持创面润湿，妨碍组织细胞上皮化，创面愈合延迟；敷料纤维易脱落，造成异物反应，影响愈合；创面肉芽组织易长入敷料的网眼中发生粘连，换药时常常破坏新生的上皮和肉芽组织，引起出血，这不但不利于伤口的愈合，而且使病人疼痛难忍；吸水性不强，止血效果欠佳，病原体易透过纱布感染伤口；换药工作量大。

水凝胶是由亲水性高分子化合物通过分子之间交叉链接形成的具有三维空间结构的大分子。因为水凝胶高分子的特有亲水结构，大量的水分可以被吸附并保留在水凝胶结构中，因此具有良好的吸水保水性能。自1962年英国科学家George Winter发现潮湿的环境有利于创面愈合以来，在过去的半个世纪各种新式敷料得到了广泛的发展，如水凝胶敷料、水胶体敷料、矿物质类敷料和纳米技术敷料等。与其他敷料相比，水凝胶敷料具有独特的优势，水凝胶敷料能够防止水分和体液的过度散失而起到止血的效果；对水和氧有良好的通透性而不允许细菌通过，可以抵御细菌的入侵，并抑制细菌的生长，具有抗菌、消炎的功能；能与创面帖合良好，但不会与创面粘连以免更换敷料带来二次损伤；透湿、透气并使创面处于湿润但又没有积液的环境，生物相容性好，具有能促进伤口愈合的功能，越来越受到各国的重视。如杨庆等人(杨庆，邬莹，章悦庭.一种医用壳聚糖透明水凝胶创伤敷料及其制备和应用:20091004724.5[P].2009-3-13)公开了一种医用壳聚糖透明水凝胶创伤敷料及其制备和应用。他们通过配制壳聚糖浆液、聚乙烯基吡咯烷酮PVP溶液和聚乙烯酸钠溶液，混合加入引发剂和交联剂，倒入模具，40-75℃温度下反应得到初级产品，表面添加防腐剂，烘干，切割包装即得。但其存在机械强度差的缺陷，应用时往往需要固定，造成不便。

技术实现要素：

水凝胶根据交叉链接的方式不同可分为化学凝胶和物理凝胶。化学凝胶的聚合物分子链通过共价键链接，物理凝胶则通过氢键、离子作用及憎水性作用等非共价键结合。水凝胶的吸水作用与聚合物的组成、种类、链接密度以及环境温度、酸碱度、离子强度有密切关系。另外水凝胶的颗粒大小、所含微孔的大小也对吸水的速率具有影响。常见的水凝胶有聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸羟丙酯、聚吡咯烷酮、聚丙烯酸及聚丙烯酰胺等。

基于N－异丙基丙烯酰胺的温敏性智能水凝胶，是一种典型的热缩型温敏性水凝胶，它响应环境温度的变化而发生溶胀或收缩，最低临界溶液温度在32℃左右，接近人体表温度，可作为医用敷料广泛用于体表创伤的组织修复。壳聚糖具有明显著的抑菌作用，对于一般人体表皮存在的皮肤细菌如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和酿脓链球菌等均有明显的抑制作用。同时，壳聚糖能促进上皮细胞的再生，加快伤口愈合的速度，提高伤口愈合的质量。壳聚糖可以降解成低聚糖、寡糖甚至单糖，有利于加快细胞增殖和加强组织重塑。而且，不同分子量大小的壳聚糖各具优势，大分子量的壳聚糖具有成膜强度好，小分子量的壳聚糖具有生物活性高、保水性好的特点，使用二者可以制备性能优良的医用敷料。

本发明的目的在于公开了公开了一种药用敷料水凝胶复合织物；与其他敷料相比，水凝胶复合织物作为医用敷料具有独特的优势，水凝胶敷料能够防止水分和体液的过度散失而起到止血的效果；对水和氧有良好的通透性而不允许细菌通过，可以抵御细菌的入侵，并抑制细菌的生长，具有抗菌、消炎的功能；能与创面帖合良好，但不会与创面粘连以免更换敷料带来二次损伤；透湿、透气并使创面处于湿润但又没有积液的环境，生物相容性好，具有能促进伤口愈合的功能。

本发明的第二个目的在于公开了上述药用敷料水凝胶复合织物的制备方法。

本发明的第三个目的在于公开了上述药用敷料水凝胶复合织物在制备抗菌消炎和止血药物中的应用；上述药用敷料水凝胶复合织物作为敷料，一些抗菌消炎和止血的常用药物，如氟芬那酸丁酯、苦参碱或盐酸小檗碱等作为活性成分。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种药用敷料水凝胶复合织物的制备方法，包括下述步骤：

(1)、将N－异丙基丙烯酰胺和引发剂用溶剂溶解，用氮气发泡；所述引发剂选自硝酸铈铵和过硫酸铵中的一种；

(2)、称取200mg棉纤维素用10mL浓度为10～20mM的引发剂溶液引发反应15min；

(3)、将25mL N－异丙基丙烯酰胺和1.2g作为交联剂的二甲基甲酰胺溶于0.1M硝酸中，得到N－异丙基丙烯酰胺和二甲基甲酰胺混合溶液；

(4)、步骤(2)中经引发反应的棉纤维素于5mL步骤(3)的溶液中浸泡30min后，平铺在干燥的玻璃盘上在氮气条件下聚合反应48h，得到聚N－异丙基丙烯酰胺－棉纤维素；

(5)、已制备的聚N－异丙基丙烯酰胺－棉纤维素和海藻酸盐溶解在蒸馏水中，在表层形成水溶胶，低压旋转蒸发仪去除溶剂，得到药用敷料水凝胶复合织物。

上述技术方案所述的一种药用敷料水凝胶复合织物的制备方法，其中，步骤(1)中N－异丙基丙烯酰胺的体积比为25％～50％，引发剂的质量体积比为2％～5％。

上述技术方案所述的一种药用敷料水凝胶复合织物的制备方法，其中，步骤(1)的具体步骤为：将0.4g硝酸铈铵，25mL N－异丙基丙烯酰胺和1.2g二甲基甲酰胺溶于0.1mol硝酸溶液，用氮气发泡。

上述技术方案所述的一种药用敷料水凝胶复合织物的制备方法，其中，步骤(1)的具体步骤为：将0.2g过硫酸铵，25mL N－异丙基丙烯酰胺和1.2g二甲基甲酰胺溶于0.1mol硝酸溶液，用氮气发泡。

上述技术方案所述的一种药用敷料水凝胶复合织物的制备方法，其中，步骤(5)中的海藻酸盐为海藻酸钠或海藻酸钙。

一种药用敷料水凝胶复合织物，其中，所述药用敷料水凝胶复合织物是由上述技术方案所述的制备方法制备。

上述技术方案所述的一种药用敷料水凝胶复合织物，其中，药用敷料水凝胶复合织物中N－异丙基丙烯酰胺的含量为质量百分比6％～30％。

一种药用敷料水凝胶复合织物在制备抗菌消炎和止血药物中的应用，所述抗菌消炎和止血药物由敷料和活性成分组成，其中，所述活性成分为氟芬那酸丁酯、苦参碱或盐酸小檗碱，所述敷料为上述技术方案所述的药用敷料水凝胶复合织物。

上述技术方案所述的一种药用敷料水凝胶复合织物在制备抗菌消炎和止血药物中的应用，其中，活性成分占药物的质量百分比为2％～5％。

本发明具有以下有益效果：

1、本发明药用敷料水凝胶复合织物采用天然的生物降解型高分子材料，具有一定的抗菌消炎功效，生物相容性好，大大降低了免疫排斥反应的风险。

2、本发明药用敷料水凝胶复合织物加入了药物，如氟芬那酸丁酯、苦参碱和盐酸小檗碱等，使水凝胶复合织物具有良好的抗菌、消炎、止血和促进伤口愈合的功能，避免外界环境及换药过程中的感染；同时，水凝胶复合织物的吸水保水性能良好，为伤口创造了一个润湿环境，有利于伤口愈合及换药。

3、本发明药用敷料水凝胶复合织物为温敏性“智能”材料，受体表温度的变化而溶胀或收缩，可使药物缓慢释放，药物作用周期延长，缩小换药的频率，工作量减小。

4、本发明药用敷料水凝胶复合织物的制备过程简单易行，所用试剂及原料均市售可得，可连续生产。

附图说明：

图1为水凝胶复合织物在37℃的溶胀动力学曲线；

图2为大鼠皮肤病理切片(a为模型组，b为正常组，c为阳性对照组，d为普通纱布和药物联合用药组，e为不含药水凝胶复合织物组，f为含药水凝胶复合织物组)；

图3为水凝胶复合织物体外释药曲线。

具体实施方式：

为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体试验例对本发明一种药用敷料水凝胶复合织物及其制备方法和应用作进一步的说明。

实施例1：药用敷料水凝胶复合织物的制备：

将0.4g硝酸铈铵，25mL N－异丙基丙烯酰胺和1.2g二甲基甲酰胺溶于0.1mol硝酸溶液，并氮气发泡；

称取200mg棉纤维素用10mL浓度为20mM的硝酸铈铵溶液引发反应15min，用纸巾吸干除去多余的硝酸铈铵溶液；

然后将经引发反应的棉纤维素于5mL N－异丙基丙烯酰胺和二甲基甲酰胺混合溶液(将25mL N－异丙基丙烯酰胺和1.2g作为交联剂的二甲基甲酰胺溶于0.1M硝酸中制备所得)中浸泡30min后；棉纤维素平铺在干燥的玻璃盘上，所得底物在氮气条件下聚合反应48h，完全反应后产物用水清洗以除去表面的残留物，得到的干净样品在真空下80℃干燥；其中用水清洗以除去表面的残留物的操作原理为包埋于水凝胶中的残基需要在三个溶胀、退溶胀周期中反复除去，每次均更换水溶液；每个周期包括45℃水溶液浸泡2h和室温条件下浸泡2h，即在高于或低于N－异丙基丙烯酰胺的最低临界溶液温度(LCST)条件下；

将已制备的聚N－异丙基丙烯酰胺－棉纤维素和少量海藻酸钙溶解在蒸馏水中，在表层形成水溶胶，低压旋转蒸发仪去除溶剂，得到药用敷料水凝胶复合织物。本步骤中海藻酸钙的作用是为水凝胶交联形成网格孔径提供离子对，少量即可促进该效果，没有量的限制。

实施例2：药用敷料水凝胶复合织物的制备：

将0.4g硝酸铈铵，25mL N－异丙基丙烯酰胺和1.6g二甲基甲酰胺溶于0.1mol硝酸溶液，并氮气发泡；

称取200mg棉纤维素用10mL浓度为20mM的硝酸铈铵溶液引发反应15min，用纸巾吸干除去多余的硝酸铈铵溶液；

然后将经引发反应的棉纤维素于5mL N－异丙基丙烯酰胺和二甲基甲酰胺混合溶液(将25mL N－异丙基丙烯酰胺和1.2g作为交联剂的二甲基甲酰胺溶于0.1M硝酸中制备所得)中浸泡30min后；棉纤维素平铺在干燥的玻璃盘上；所得底物在氮气条件下聚合反应48h，完全反应后产物用水清洗以除去表面的残留物，得到的干净样品在真空下80℃干燥；其中用水清洗以除去表面的残留物的操作原理为包埋于水凝胶中的残基需要在三个溶胀、退溶胀周期中反复除去，每次均更换水溶液；每个周期包括45℃水溶液浸泡2h和室温条件下浸泡2h，即在高于或低于N－异丙基丙烯酰胺的最低临界溶液温度(LCST)条件下；

将已制备的聚N－异丙基丙烯酰胺－棉纤维素和少量海藻酸钙溶解在合适的水中，在表层形成水溶胶，低压旋转蒸发仪去除溶剂，得到药用敷料水凝胶复合织物。本步骤中海藻酸钙的作用是为水凝胶交联形成网格孔径提供离子对，少量即可促进该效果，没有量的限制。

实施例3：药用敷料水凝胶复合织物的制备：

将0.2g过硫酸铵，25mL N－异丙基丙烯酰胺和1.2g二甲基甲酰胺溶于0.1mol硝酸溶液，并氮气发泡；

称取200mg棉纤维素用10mL浓度为20mM的硝酸铈铵溶液引发反应15min，用纸巾吸干除去多余的硝酸铈铵溶液；

然后将经引发反应的棉纤维素于5mL N－异丙基丙烯酰胺和二甲基甲酰胺混合溶液(将25mL N－异丙基丙烯酰胺和1.2g作为交联剂的二甲基甲酰胺溶于0.1M硝酸中制备所得)中浸泡30min后；棉纤维素平铺在干燥的玻璃盘上，所得底物在氮气条件下聚合反应48h，完全反应后产物用水清洗以除去表面的残留物，得到的干净样品在真空下80℃干燥；其中用水清洗以除去表面的残留物的操作原理为包埋于水凝胶中的残基需要在三个溶胀、退溶胀周期中反复除去，每次均更换水溶液。每个周期包括45℃水溶液浸泡2h和室温条件下浸泡2h，即在高于或低于N－异丙基丙烯酰胺的最低临界溶液温度(LCST)条件下；

将已制备的聚N－异丙基丙烯酰胺－棉纤维素和少量海藻酸钠溶解在合适的水中，在表层形成水溶胶，低压旋转蒸发仪去除溶剂，得到药用敷料水凝胶复合织物。本步骤中海藻酸钙的作用是为水凝胶交联形成网格孔径提供离子对，少量即可促进该效果，没有量的限制。

实施例4：药用敷料水凝胶复合织物的制备：

将0.2g过硫酸铵，25mL N－异丙基丙烯酰胺和1.2g二甲基甲酰胺溶于0.1mol硝酸溶液，并氮气发泡；

称取200mg棉纤维素用10mL浓度为20mM的硝酸铈铵溶液引发反应15min，用纸巾吸干除去多余的硝酸铈铵溶液；

然后将经引发反应的棉纤维素于5mL N－异丙基丙烯酰胺和二甲基甲酰胺混合溶液(将25mL N－异丙基丙烯酰胺和1.2g作为交联剂的二甲基甲酰胺溶于0.1M硝酸中制备所得)中浸泡30min后；棉纤维素平铺在干燥的玻璃盘上，所得底物在氮气条件下聚合反应48h，完全反应后产物用水清洗以除去表面的残留物，得到的干净样品在真空下80℃干燥；其中用水清洗以除去表面的残留物的的操作原理为包埋于水凝胶中的残基需要在三个溶胀、退溶胀周期中反复除去，每次均更换水溶液。每个周期包括45℃水溶液浸泡2h和室温条件下浸泡2h，即在高于或低于N－异丙基丙烯酰胺的最低临界溶液温度(LCST)条件下；

将已制备的聚N－异丙基丙烯酰胺－棉纤维素和少量海藻酸钙溶解在合适的水中，在表层形成水溶胶，低压旋转蒸发仪去除溶剂，得到药用敷料水凝胶复合织物。本步骤中海藻酸钙的作用是为水凝胶交联形成网格孔径提供离子对，少量即可促进该效果，没有量的限制。

实施例5：含氟芬那酸丁酯的水凝胶复合织物：

将实施例1-4制备所得的水凝胶复合织物用含氟芬那酸丁酯溶液在25℃条件下溶胀饱和，干燥，密封保存，低温储存。

实施例6：含盐酸小檗碱的水凝胶复合织物：

将实施例1-4制备所得的水凝胶用含盐酸小檗碱纳米乳溶液在25℃条件下溶胀饱和，干燥，密封保存，低温储存。

实施例7：含苦参碱的水凝胶复合织物：

将实施例1-4制备所得的水凝胶用含苦参碱溶液在25℃条件下溶胀饱和，干燥，密封保存，低温储存。

以下通过对制备的水凝胶复合织物进行测试，进一步验证本发明的药用敷料水凝胶复合织物的性能：

1、平衡溶胀度：

测试条件：37℃，溶胀度＝(W_t-W_o)/W_o

W_t—水凝胶复合织物达到溶胀平衡时的重量，W_o—干燥水凝胶复合织物的重量

按照潘春跃，于典，隆清德，等.NIPAAm系共聚温敏凝胶的溶胀与释药性能[J].中南大学学报(自然科学版)，2007，38(5)：906-911.中的测试方法，按照上述测试条件，实施例1制备所得的药用敷料水凝胶复合织物的溶胀动力学性能如图1所示，水凝胶复合织物在5分钟内迅速达到溶胀状态，并维持长时间的溶胀平衡，吸水保水性能良好。

实施例2～4经检测后结果与实施例1的结果相同。

以下通过本发明制备的含药水凝胶复合织物的药效学试验和体外释药特性来进一步阐述本发明产物水凝胶复合织物所具有的有益效果：

试验例一：体外抗菌抗炎活性试验：

30只SD大鼠随机分为6组，分别为模型组、正常组、阳性对照组、普通纱布与药物联合用药组、不含药水凝胶复合织物组和含盐酸小檗碱水凝胶复合织物(实施例6制备)。全身麻醉下，大鼠背部脱毛，生理盐水清洗干净脱毛区域，用手术刀划出一条长约2cm，全层厚度的切口，正常组只做脱毛处理；除正常组外，其余5组切口部位接种带有金黄色葡萄球菌的菌液，24h后出现伤口感染现象。除模型组外，其余四组分别给予海藻酸钙纤维(阳性对照组)；普通纱布与小檗碱粉末(联合用药组)；不含药水凝胶复合织物和含药水凝胶复合织物，给药后均用胶带固定保护伤口。每隔3天更换一次药物，一周之后处死动物。取出伤口皮肤组织，10％甲醛固定24h之后，脱水，石蜡包埋，切成4μm左右的切片，HE染色，电镜下观察皮肤组织炎性细胞浸润和血管生成等情况。

结果如图2，可知含药水凝胶复合织物能有效治疗体表非特异性炎症反应，并明显抑制换药过程中引入的病原微生物所致的感染，其中a为模型组，b为正常组，c为阳性对照组，d为普通纱布和药物联合用药组，e为不含药水凝胶复合织物组，f为含药水凝胶复合织物组)

试验例二：水凝胶复合织物体外释药实验：

采用动态透析法测定(邹东娜，张典瑞，张学顺，等.苦参碱白蛋白微球的制备及性质[J].中国医药工业杂志，2006，37(12)：824；陈永顺，陈黎.水飞蓟宾明胶微球的制备及体外释药[J].中国实验方剂学杂志，2011,17(24)：23.)小檗碱水凝胶复合织物的体外释放度。将小檗碱水凝胶复合织物平行取3份，分别装入处理好的透析袋中，两端系紧，固定于溶出仪的搅拌桨上。以250mL生理盐水为释放介质，在温度为32±0.5℃，转速为100r·min^-1的条件下进行体外释药实验。分别于0，1，2，4，8，12，24，48，72h取出1mL释放介质，同时补加同温同体积的新鲜释放介质。

结果如图3所示，水凝胶复合织物在24h内累计释药46.52％，结果表明，水凝胶复合织物载体有一定的缓释作用。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制，凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。