HER2抗体‑药物缀合物的制作方法

技术特征：

1.式(I)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：

其中:

D为药物部分；

T为靶向部分，其中T为特异性结合至人HER2的抗体；

X为亲水性自降解连接基；

L¹为键、自降解连接基或环化自消除型连接基；

L²为键或自降解连接基；

其中如果L¹为自降解连接基或环化自消除型连接基，则L²为键；

其中如果L²为自降解连接基，则L¹为键；

L³为肽连接基；

L⁴为键或间隔基；且

A为酰基单元。

2.式(II)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体:

其中:

D为药物部分；

T为靶向部分，其中T为特异性结合至人HER2的抗体；

R¹为氢、未取代或取代的C_1-3烷基、或未取代或取代的杂环基；

L¹为键、自降解连接基或环化自消除型连接基；

L²为键或自降解连接基；

其中如果L¹为自降解连接基或环化自消除型连接基，则L²为键；

其中如果L²为自降解连接基，则L¹为键；

L³为肽连接基；

L⁴为键或间隔基；且

A为酰基单元。

3.式(Ia)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：

其中:

p为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；

D为药物部分；

T为靶向部分，其中T为特异性结合至人HER2的抗体；

X为亲水性自降解连接基；

L¹为键、自降解连接基或环化自消除型连接基；

L²为键或自降解连接基；

其中如果L¹为自降解连接基或环化自消除型连接基，则L²为键；

其中如果L²为自降解连接基，则L¹为键；

L³为肽连接基；

L⁴为键或间隔基；且

A为酰基单元。

4.式(IIa)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：

其中:

p为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；

D为药物部分；

T为靶向部分，其中T为特异性结合至人HER2的抗体；

R¹为氢、未取代或取代的C_1-3烷基、或未取代或取代的杂环基；

L¹为键、自降解连接基或环化自消除型连接基；

L²为键或自降解连接基；

其中如果L¹为自降解连接基或环化自消除型连接基，则L²为键；

其中如果L²为自降解连接基，则L¹为键；

L³为肽连接基；

L⁴为键或间隔基；且

A为酰基单元。

5.权利要求3或4所述的化合物，其中p为1、2、3或4。

6.权利要求1至5任一项所述的化合物，其中D为含氨基的药物部分，其中该药物通过含氨基的药物部分的氨基连接至L¹或X。

7.权利要求所述的化合物6，其中D为多卡霉素、多拉司他汀、tubulysin、多柔比星(DOX)、紫杉醇或丝裂霉素C(MMC)，或它们的氨基衍生物。

8.权利要求1至7任一项所述的化合物，其中A-L⁴-L³-L²-X-L¹-D为：

9.权利要求1至8任一项所述的化合物，其中L¹为键。

10.权利要求1至8任一项所述的化合物，其中L¹为自降解连接基或环化自消除型连接基。

11.权利要求10所述的化合物，其中L¹为氨基苄基氧基羰基连接基。

12.权利要求10所述的化合物，其中L¹选自

其中n为1或2。

13.权利要求10所述的化合物，其中L¹选自

14.权利要求10至12任一项所述的化合物，其中L²为键。

15.权利要求9所述的化合物，其中L²为自降解连接基。

16.权利要求15所述的化合物，其中L²为氨基苄基氧基羰基连接基。

17.权利要求15所述的化合物，其中L²选自

其中n为1或2。

18.权利要求1至17任一项所述的化合物，其中L³为1至10个氨基酸残基的肽连接基。

19.权利要求18所述的化合物，其中L³为2、3或4个氨基酸残基的肽连接基。

20.权利要求1至19任一项所述的化合物，其中L³为包含至少一个赖氨酸或至少一个精氨酸残基的肽连接基。

21.权利要求18所述的化合物，其中L³为包含选自以下的氨基酸残基的肽连接基：赖氨酸、D-赖氨酸、瓜氨酸、精氨酸、脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸和谷氨酰胺。

22.权利要求21所述的化合物，其中L³为包含选自以下的氨基酸残基的肽连接基：缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、丙氨酸、亮氨酸、色氨酸和酪氨酸。

23.权利要求18至22任一项所述的化合物，其中L³为选自以下的二肽单元：缬氨酸-瓜氨酸、脯氨酸-赖氨酸、蛋氨酸-D-赖氨酸、天冬酰胺-D-赖氨酸、异亮氨酸-脯氨酸、苯丙氨酸-赖氨酸和缬氨酸-赖氨酸。

24.权利要求23所述的化合物，其中L³为缬氨酸-瓜氨酸。

25.权利要求1至24任一项所述的化合物，其中L⁴为键。

26.权利要求25所述的化合物，其中L⁴为间隔基。

27.权利要求26所述的化合物，其中所述间隔基为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基、或聚胺。

28.权利要求26所述的化合物，其中L⁴为L^4a-C(O)、L^4a-C(O)-NH、L^4a-S(O)₂或L^4a-S(O)₂-NH，其中各L^4a独立地为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基、或聚胺。

29.权利要求26所述的化合物，其中L⁴为L^4a-C(O)，其中L^4a为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基、或聚胺。

30.权利要求26所述的化合物，其中L⁴为L^4a-C(O)，其中L^4a为聚亚烷基二醇。

31.权利要求26所述的化合物，其中L⁴为L^4a-C(O)，其中L^4a为聚乙二醇。

32.权利要求26所述的化合物，其中所述间隔基为式-CH₂-(CH₂-O-CH₂)_m-CH₂-C(O)-，其中m为整数0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。

33.权利要求26所述的化合物，其中L⁴为L^4a-C(O)，其中L^4a为亚烷基。

34.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中A选自

其中各Q²为NH或O，各q独立地为1至10的整数，且各q₁独立地为1至10的整数。

35.权利要求34所述的化合物，其中A为

其中各Q2独立地为NH或O且各q独立地为整数1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

36.权利要求35所述的化合物，其中q为2、3、4或5。

37.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中A选自以下基团

其中各Q²独立地为NH或O。

38.权利要求9至37任一项的化合物，其中D为含氨基的药物部分，其中该药物通过含氨基的药物部分的氨基连接至L¹或X。

39.权利要求38所述的化合物，其中D为选自以下的多卡霉素的氨基衍生物:

40.权利要求38所述的化合物，其中D为:

41.权利要求9至38任一项的化合物，其中A-L⁴-L³-L²为

42.权利要求9至38任一项的化合物，其中A-L⁴-L³-L²-X-L¹-D为:

43.权利要求9至38任一项的化合物，其中A-L⁴-L³-L²-X-L¹-D为：

44.权利要求9至38任一项的化合物，其中A-L⁴-L³-L²-X-L¹-D为：

45.权利要求1至44任一项所述的化合物，其中所述抗HER2抗体为人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体或人抗体。

46.权利要求45所述的化合物，其中所述人源化抗HER2抗体为曲妥珠单抗。

47.权利要求45所述的化合物，其中所述单克隆抗HER2抗体为帕妥珠单抗。

48.权利要求45所述的化合物，其中所述单克隆抗HER2抗体为margetuximab。

49.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中该抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基被半胱氨酸残基代替。

50.权利要求49所述的化合物，其中该抗体的Fc区的一个或多个氨基酸残基被半胱氨酸残基代替。

51.权利要求49所述的化合物，其中使用EU编号，该抗体的所述一个或多个氨基酸残基位于该轻链的位置147、188、200、201和/或206，和/或在该重链的位置155、157、165、169、197、199、209、211和/或442。

52.权利要求49至51任一项的化合物，其中D通过半胱氨酸残基连接至T。

53.权利要求1-52任一项的化合物，其中所述抗HER2抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中

(1)该重链可变区包含SEQ ID NO:16-18的氨基酸序列的三个重链CDR和/或该轻链可变区包含SEQ ID NO:19-21的氨基酸序列的三个轻链CDR；

(2)该重链可变区包含SEQ ID NO:22-24的氨基酸序列的三个重链CDR和/或该轻链可变区包含SEQ ID NO:25-27的氨基酸序列的三个轻链CDR；或

(3)该重链可变区包含SEQ ID NO:28-30的氨基酸序列的三个重链CDR和/或该轻链可变区包含SEQ ID NO:31-33的氨基酸序列的三个轻链CDR。

54.权利要求1-52任一项的化合物，其中所述抗HER2抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中

(1)该重链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列和/或该轻链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；

(2)该重链可变区包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列和/或该轻链可变区包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列；

(3)该重链可变区包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列和/或该轻链可变区包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。

55.一种药物组合物，其包含权利要求1-54任一项的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体；和药学上可接受的载体。

56.杀死细胞的方法，包括向细胞给药足以杀死细胞的量的权利要求1至54任一项所述的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体或其药物组合物。

57.权利要求56所述的方法，其中所述细胞为癌细胞。

58.权利要求57所述的方法，其中所述癌细胞为乳腺癌细胞、胃癌细胞或卵巢癌细胞。

59.在需要的个体中治疗癌症的方法，包括向该个体给药有效量的权利要求1至54任一项所述的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体或其药物组合物。

60.权利要求59所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌、胃癌或卵巢癌。

61.一种试剂盒，其包含权利要求1-54任一项的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体或其药物组合物。

62.制备式(II)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体的方法:

其中:

D为药物部分；

T为靶向部分，其中T为特异性结合至人HER2的抗体；

R¹为氢、未取代或取代的C_1-3烷基、或未取代或取代的杂环基；

L¹为键、自降解连接基或环化自消除型连接基；

L²为键或自降解连接基；

其中如果L¹为自降解连接基或环化自消除型连接基，则L²为键；

其中如果L²为自降解连接基，则L¹为键；

L³为肽连接基；

L⁴为键或间隔基；且

A为酰基单元；

该方法包括将抗体与化合物Z或其盐或溶剂合物或立体异构体反应:

63.制备式(IIa)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体的方法:

其中:

p为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；

D为药物部分；

T为靶向部分，其中T为特异性结合至人HER2的抗体；

R¹为氢、未取代或取代的C_1-3烷基、或未取代或取代的杂环基；

L¹为键、自降解连接基或环化自消除型连接基；

L²为键或自降解连接基；

其中如果L¹为自降解连接基或环化自消除型连接基，则L²为键；

其中如果L²为自降解连接基，则L¹为键；

L³为肽连接基；

L⁴为键或间隔基；且

A为酰基单元；

该方法包括将抗体与化合物Z或其盐或溶剂合物或立体异构体反应:

64.权利要求62或63所述的方法，其中所述抗HER2抗体为人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体或人抗体。

65.权利要求62至64任一项所述的方法，其中该抗体重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基被半胱氨酸残基代替。

66.权利要求62至65任一项所述的方法，其中该抗体的Fc区的一个或多个氨基酸残基被半胱氨酸残基代替。

67.权利要求65所述的方法，其中使用EU编号，该抗体的所述一个或多个氨基酸残基位于该轻链的位置147、188、200、201和/或206，和/或在该重链的位置155、157、165、169、197、199、209、211和/或442。

68.权利要求62或63所述的方法，其中所述抗体包括一个或多个巯基。

69.一种化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体，其中所述化合物通过权利要求62或63的方法制备，其中所述抗体包括一个或多个巯基。

70.一种药物组合物，包含权利要求69所述的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体，和药学上可接受的载体。