本申请要求2014年6月20日提交的美国临时申请62/015,320的优先权，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。以ASCII文本文件提交序列表将以ASCII文本文件提交的以下内容的全部通过引用的方式并入本申请：计算机可读格式(CRF)的序列表(文件名:606592000940SEQLIST.TXT,记录日期:2015年6月17日,大小:75KB)。
技术领域：
本发明为癌症治疗的领域，且提供针对经抗体-药物缀合物(ADC)形式递送对癌细胞特异地具有细胞毒性药物的效果及特异性。
背景技术：
：抗体-药物缀合物(ADC)为一类将单克隆抗体(mAb)的特异性与细胞毒性分子的效力组合的治疗剂。ADC的使用通过缀合细胞毒性剂赋予抗体的癌症杀灭活性，同时靶标特异性递送避免由暴露于游离毒性剂而引起的全身毒性。到2014年5月为止，FDA已经批准了两种ADC用于治疗人类癌症。Adcetris(贝伦妥单抗维多汀(Brentuximabvedotin)或SGN-35)为一种与细胞毒性剂MMAE缀合的抗-CD30抗体，其经设计以治疗CD30-阳性复发性淋巴瘤。Kadcyla(T-DM1)为一种与细胞毒性剂DM1缀合的抗-HER2抗体，其经设计以治疗HER2-阳性转移性乳腺癌。连接子技术显著地影响ADC效力、特异性及安全性。酶不稳定连接子利用细胞内部与外部的蛋白酶的差异活性来达成对药物释放的控制。药物可经由肽键缀合至抗体，且仅可通过细胞内部存在的溶酶体蛋白酶的作用且在某些肿瘤类型中以高水平特异地分裂(Koblinski等人(2000)Clin.Chem.Acta291：113-135)。这确保连接子于血流中的稳定性，以限制对健康组织的损伤。然而，一些酶不稳定连接子的增加的疏水性可导致ADC的聚集，尤其是在利用强疏水性药物的情况下。亲水性自消耗连接子可经由特定酶不稳定设计而提供较好血清稳定性，以及经由异源癌细胞上的旁观者效应(bystandereffect)而达成较好功效。已描述用于造血恶性病(hematopoieticmalignancy)中的治疗的选择性地靶向CD22的众多治疗剂，所述造血恶性病包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)(Sullivan-Chang等人(2013)BioDrugs27(4)：293-304)及ALL(Haso等人(2013)Blood121(7)：1165-74)。作为裸抗体或放射免疫缀合物的依帕珠单抗(Epratuzumab)(hLL2或LYMOPCIDETMImmunomedics,Inc.)已在临床试验中证明功效(Lindén等人(2005)ClinCancerRes.11(14)：5215-22；Leonard等人(2005)JClinOncol23：5044-5051)。由于CD22在B细胞恶性病中的谱系特异性表达及在抗体结合之后的快速内化，CD22也可为ADC的理想靶标。正在临床试验中研发并测试用于CD22+恶性病的治疗的若干毒素缀合物(Kantarjian等人(2012)LancetOncol.13(4):403-11；Kreitman等人(2011)ClinCancerRes.17(20):6398-405；Kato等人(2012)Oncoimmunology.1(9):1469-1475；Li等人(2013)MolCancerTher.12(7):1255-65；DiJoseph等人(2007)NatureLeukemia21:2240-2245)。对具有改善功效的抗癌症治疗剂存在需要，所述抗癌症治疗剂可经由抗体-药物缀合物(ADC)形式将细胞毒性药物递送至癌细胞。技术实现要素：本公开化合物包含药物部分；靶向部分，其为能够靶向选定细胞群体(诸如表达CD22的细胞群体)的抗体；以及连接子，其含有酰基单元、用于在药物部分与靶向部分(诸如抗-CD22抗体)之间提供距离的任选间隔基单元、可在适当条件下为可分裂的肽连接子、亲水性自消耗连接子以及任选第二自消耗间隔基或环化自消除连接子。本公开提供式(I)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：D为药物部分；T为靶向部分，其为特异性结合CD22(例如人CD22)的抗体；X为亲水性自消耗连接子；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。本公开提供式(II)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：D为药物部分；T为靶向部分，其为特异性结合CD22(例如人CD22)的抗体；R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。本公开提供式(Ia)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：p为1至20；D为药物部分；T为靶向部分，其为特异性结合CD22(例如人CD22)的抗体；X为亲水性自消耗连接子；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。本公开提供式(IIa)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：p为1至20；D为药物部分；T为靶向部分，其为特异性结合CD22(例如人CD22)的抗体；R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。在上述化合物的某些实施方案中，p为1至4。在某些实施方案中，L1为键。在某些实施方案中，L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子。在某些实施方案中，L1为氨基苄基氧基羰基连接子。在某些实施方案中，L1选自其中n为1或2。在某些实施方案中，L1选自在上述化合物的某些实施方案中，L2为键。在某些实施方案中，L2为第二自消耗连接子。在某些实施方案中，L2为氨基苄基氧基羰基连接子。在某些实施方案中，L2选自其中n为1或2。在上述化合物的某些实施方案中，L3为1至10个氨基酸残基的肽连接子。在某些实施方案中，L3为2至4个氨基酸残基的肽连接子。在某些实施方案中，L3为包含至少一个赖氨酸或精氨酸残基的肽连接子。在某些实施方案中，L3为包含选自以下的氨基酸残基的肽连接子：赖氨酸、D-赖氨酸、瓜氨酸、精氨酸、脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸及谷氨酰胺。在某些实施方案中，L3为包含选自以下的氨基酸残基的肽连接子：缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、丙氨酸、亮氨酸、色氨酸及酪氨酸。在某些实施方案中，L3为选自以下的二肽单元：缬氨酸-瓜氨酸、脯氨酸-赖氨酸、甲硫氨酸-D-赖氨酸、天冬酰胺-D-赖氨酸、异亮氨酸-脯氨酸、苯丙氨酸-赖氨酸及缬氨酸-赖氨酸。在某些实施方案中，L3为缬氨酸-瓜氨酸。在上述化合物的某些实施方案中，L4为键。在某些实施方案中，L4为间隔基。在某些实施方案中，所述间隔基为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基或聚胺。在某些实施方案中，L4为L4a-C(O)、L4a-C(O)-NH、L4a-S(O)2或L4a-S(O)2-NH，其中每个L4a独立为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基或聚胺。在某些实施方案中，L4为L4a-C(O)，其中L4a为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基或聚胺。在某些实施方案中，L4为L4a-C(O)，其中L4a为聚亚烷基二醇。在某些实施方案中，L4为L4a-C(O)，其中L4a为聚乙二醇。在某些实施方案中，所述间隔基具有式-CH2-(CH2-O-CH2)m-CH2-C(O)-，其中m为0至30的整数。在某些实施方案中，L4为L4a-C(O)，其中L4a为亚烷基。在上述化合物的某些实施方案中，A选自其中每个Q2为NH或O，每个q独立为1至10的整数，且每个q1独立为1至10的整数。在某些实施方案中，q为2、3、4或5。在某些实施方案中，q1为2、3、4或5。在某些实施方案中，A选自其中每个Q2独立为NH或O且每个q独立为1至10的整数。在某些实施方案中，q为2、3、4或5。在某些实施方案中，A选自其中每个Q2独立为NH或O。在上述化合物的某些实施方案中，抗-CD22抗体的重链的一个或多个氨基酸残基用一个或多个半胱氨酸残基替代。在某些实施方案中，所述抗体包含重链恒定区(例如人IgG的重链恒定区)，其中所述重链恒定区中的一个或多个氨基酸残基(例如CH1、CH2或CH3)用一个或多个半胱氨酸残基替代。在某些实施方案中，所述抗体包含重链恒定区(例如人IgG的重链恒定区)，其中在重链恒定区的选自位置155、157、165、169、197和442的一个或多个氨基酸残基用一个或多个半胱氨酸残基替代，其中所述编号是根据Kabat的EU索引。在某些实施方案中，所述抗体包含人IgG1、人IgG2、人IgG3、人IgG4或人IgG4p的重链恒定区，其中在重链恒定区的选自位置155、157、165、169、197和442的一个或多个氨基酸残基用一个或多个半胱氨酸残基替代，其中所述编号是根据Kabat的EU索引。在某些实施方案中，所述抗体包含重链恒定区，其包含SEQIDNO:12或SEQIDNO:13的氨基酸序列，其中在重链恒定区的选自位置155、157、165、169、197和442的一个或多个氨基酸残基用一个或多个半胱氨酸残基替代，其中所述编号是根据Kabat的EU索引。在上述化合物的某些实施方案中，抗-CD22抗体的轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。在某些实施方案中，所述抗体包含轻链恒定区(例如人轻链κ恒定区)，其中所述抗体的轻链恒定区中的一个或多个氨基酸残基用一个或多个半胱氨酸残基替代。在上述化合物的某些实施方案中，D经由(或经)所添加的半胱氨酸残基连接至T。在某些实施方案中，D经所添加的半胱氨酸残基的巯基连接至T，所述半胱氨酸残基经连接子部分(-A-L4-L3-L2-X-L1-)连接。在某些实施方案中，D为含有氨基的药物部分，其中所述药物经所述氨基连接至L1或X。在某些实施方案中，D为倍癌霉素、多拉司他汀、微管结合素、多柔比星(DOX)、紫杉醇或丝裂霉素C(MMC)或其氨基衍生物。在某些实施方案中，D为选自以下的倍癌霉素的氨基衍生物：在某些实施方案中，D为多拉司他汀的氨基衍生物(例如单甲基多拉司他汀10)：在某些实施方案中，-A-L4-L3-L2-为在某些实施方案中，-A-L4-L3-L2-X-L1-D为：在某些实施方案中，-A-L4-L3-L2-X-L1-D为：在某些实施方案中，-A-L4-L3-L2-X-L1-D为：在上述化合物的某些实施方案中，所述抗-CD22抗体为人源化抗体、嵌合抗体或人抗体。在某些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中：(1)所述重链可变区包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的三个重链HVR(例如SEQIDNO:15、16和17)和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的三个轻链HVR(例如SEQIDNO:18、19和20)；(2)所述重链可变区包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的三个重链HVR(例如SEQIDNO:21、22和23)和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的三个轻链HVR(例如SEQIDNO:24、25和26)；(3)所述重链可变区包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的三个重链HVR(例如SEQIDNO:27、28和29)和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的三个轻链HVR(例如SEQIDNO:30、31和32)；(4)所述重链可变区包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的三个重链HVR(例如SEQIDNO:33、34和35)和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的三个轻链HVR(例如SEQIDNO:36、37和38)；或(5)所述重链可变区包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的三个重链HVR(例如SEQIDNO:39、40和41)和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的三个轻链HVR(例如SEQIDNO:42、43和44)。在某些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中(1)所述重链可变区包含SEQIDNO:2的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:1的氨基酸序列；(2)所述重链可变区包含SEQIDNO:4的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:3的氨基酸序列；(3)所述重链可变区包含SEQIDNO:6的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:5的氨基酸序列；(4)所述重链可变区包含SEQIDNO:8的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:7的氨基酸序列；或(5)所述重链可变区包含SEQIDNO:10的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:9的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链和轻链，其中(1)所述重链包含SEQIDNO:46的氨基酸序列和/或所述轻链包含SEQIDNO:45的氨基酸序列；(2)所述重链包含SEQIDNO:47的氨基酸序列和/或所述轻链包含SEQIDNO:45的氨基酸序列；(3)所述重链包含SEQIDNO:49的氨基酸序列和/或所述轻链包含SEQIDNO:48的氨基酸序列；(4)所述重链包含SEQIDNO:50的氨基酸序列和/或所述轻链包含SEQIDNO:48的氨基酸序列；(5)所述重链包含SEQIDNO:52的氨基酸序列和/或所述轻链包含SEQIDNO:51的氨基酸序列；(6)所述重链包含SEQIDNO:53的氨基酸序列和/或所述轻链包含SEQIDNO:51的氨基酸序列；(7)所述重链包含SEQIDNO:55的氨基酸序列和/或所述轻链包含SEQIDNO:54的氨基酸序列；或(8)所述重链包含SEQIDNO:56的氨基酸序列和/或所述轻链包含SEQIDNO:54的氨基酸序列；或(9)所述重链包含：包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的可变区和包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的恒定区，和/或所述轻链包含：包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的可变区和包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的恒定区。(10)所述重链包含：包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的可变区和包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的恒定区，和/或所述轻链包含：包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的可变区和包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的恒定区。在某些实施方案中，所述抗体包含：包含SEQIDNO:12或SEQIDNO:13的氨基酸序列的人重链恒定区和包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的人轻链κ恒定区，其中在重链恒定区的选自T155、S157、S165、T169、T197和S442的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代，且其中所述编号是根据Kabat的EU索引。在这些实施方案中的一些中，在重链恒定区的选自T155、S157、S165、T169、T197和S442的至少一个(例如一个)氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。在某些实施方案中，所述抗体为选自以下的抗原结合片段：Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv和ScFv。本公开提供药物组合物，包含如上和本申请所述的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体以及药用载体。本公开提供杀死表达人CD22的细胞的方法，包括向所述细胞给予足以杀死所述细胞的量的本申请所述的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体。在某些实施方案中，所述细胞为癌细胞。在某些实施方案中，所述癌细胞在个体(例如人)中。在某些实施方案中，所述癌细胞为CD22-阳性淋巴瘤或白血病细胞。本公开提供在个体中治疗癌症的方法，包括向所述个体给予有效量的本申请所述的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体。在某些实施方案中，所述个体具有癌症或已经诊断有癌症。在某些实施方案中，所述癌症为CD22-阳性血液学恶性病(hematologicalmalignancy)。在某些实施方案中，所述CD22-阳性血液学恶性病为B细胞淋巴瘤或急性成淋巴细胞性白血病。在某些实施方案中，所述个体为人。本公开提供试剂盒，包含本申请所述的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体。在某些实施方案中，所述试剂盒还包含治疗癌症使用的说明书。本申请提供了制备式(II)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体的方法：其中：D为药物部分；T为靶向部分，其为特异性结合CD22(例如人CD22)的抗体；R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元；所述方法包括使所述抗体与化合物Z或其盐或溶剂化物或立体异构体反应：本申请提供了制备式(IIa)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体的方法：其中：p为1至20；D为药物部分；T为靶向部分，其为特异性结合CD22(例如人CD22)的抗体；R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元；所述方法包括使所述抗体与化合物Z或其盐或溶剂化物或立体异构体反应：在本申请的方法和制备方法的某些实施方案中，所述抗体包含一个或多个巯基。在某些实施方案中，抗-CD22抗体的重链的一个或多个氨基酸残基用一个或多个半胱氨酸残基替代。在某些实施方案中，所述重链恒定区中的一个或多个氨基酸残基(例如CH1、CH2或CH3)用一个或多个半胱氨酸残基替代。在某些实施方案中，所述抗体包含重链恒定区(例如人IgG的重链恒定区)，其中在重链恒定区的选自位置155、157、165、169、197和442的一个或多个氨基酸残基用一个或多个半胱氨酸残基替代，其中所述编号是根据Kabat的EU索引。在某些实施方案中，所述抗体包含人IgG1、人IgG2、人IgG3、人IgG4或人IgG4p的重链恒定区，其中在重链恒定区的选自位置155、157、165、169、197和442的一个或多个氨基酸残基用一个或多个半胱氨酸残基替代，其中所述编号是根据Kabat的EU索引。在某些实施方案中，所述抗体包含重链恒定区，其包含SEQIDNO:12或SEQIDNO:13的氨基酸序列，其中在重链恒定区的选自位置155、157、165、169、197和442的一个或多个氨基酸残基用一个或多个半胱氨酸残基替代，其中所述编号是根据Kabat的EU索引。在本申请的方法和制备方法的某些实施方案中，所述抗体的轻链的一个或多个氨基酸残基用一个或多个半胱氨酸残基替代。在某些实施方案中，所述抗体的轻链恒定区中的一个或多个氨基酸残基用一个或多个半胱氨酸残基替代。在本申请的方法和制备方法的某些实施方案中，D经由(或经)所添加的半胱氨酸残基连接至T。在某些实施方案中，D经所添加的半胱氨酸残基的巯基连接至T，所述半胱氨酸残基经连接子部分(-A-L4-L3-L2-X-L1-)连接。在本申请的方法和制备方法的某些实施方案中，所述抗-CD22抗体为人源化抗体、嵌合抗体或人抗体。在某些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中：(1)所述重链可变区包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的三个重链HVR(例如SEQIDNO:15、16和17)和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的三个轻链HVR(例如SEQIDNO:18、19和20)；(2)所述重链可变区包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的三个重链HVR(例如SEQIDNO:21、22和23)和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的三个轻链HVR(例如SEQIDNO:24、25和26)；(3)所述重链可变区包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的三个重链HVR(例如SEQIDNO:27、28和29)和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的三个轻链HVR(例如SEQIDNO:30、31和32)；(4)所述重链可变区包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的三个重链HVR(例如SEQIDNO:33、34和35)和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的三个轻链HVR(例如SEQIDNO:36、37和38)；或(5)所述重链可变区包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的三个重链HVR(例如SEQIDNO:39、40和41)和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的三个轻链HVR(例如SEQIDNO:42、43和44)。在本申请的方法和制备方法的某些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中(1)所述重链可变区包含SEQIDNO:2的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:1的氨基酸序列；(2)所述重链可变区包含SEQIDNO:4的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:3的氨基酸序列；(3)所述重链可变区包含SEQIDNO:6的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:5的氨基酸序列；(4)所述重链可变区包含SEQIDNO:8的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:7的氨基酸序列；或(5)所述重链可变区包含SEQIDNO:10的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQIDNO:9的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链和轻链，其中(1)所述重链包含SEQIDNO:46的氨基酸序列和/或所述轻链包含SEQIDNO:45的氨基酸序列；(2)所述重链包含SEQIDNO:47的氨基酸序列和/或所述轻链包含SEQIDNO:45的氨基酸序列；(3)所述重链包含SEQIDNO:49的氨基酸序列和/或所述轻链包含SEQIDNO:48的氨基酸序列；(4)所述重链包含SEQIDNO:50的氨基酸序列和/或所述轻链包含SEQIDNO:48的氨基酸序列；(5)所述重链包含SEQIDNO:52的氨基酸序列和/或所述轻链包含SEQIDNO:51的氨基酸序列；(6)所述重链包含SEQIDNO:53的氨基酸序列和/或所述轻链包含SEQIDNO:51的氨基酸序列；(7)所述重链包含SEQIDNO:55的氨基酸序列和/或所述轻链包含SEQIDNO:54的氨基酸序列；或(8)所述重链包含SEQIDNO:56的氨基酸序列和/或所述轻链包含SEQIDNO:54的氨基酸序列；或(9)所述重链包含：包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的可变区和包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的恒定区，和/或所述轻链包含：包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的可变区和包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的恒定区。(10)所述重链包含：包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的可变区和包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的恒定区，和/或所述轻链包含：包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的可变区和包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的恒定区。在本申请的方法和制备方法的某些实施方案中，所述抗体包含重链恒定区，其包含SEQIDNO:12或SEQIDNO:13的氨基酸序列和包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的人轻链κ恒定区，其中在重链恒定区的选自T155、S157、S165、T169、T197和S442的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代，其中所述编号是根据Kabat的EU索引。在这些实施方案中的一些中，在重链恒定区的选自T155、S157、S165、T169、T197和S442的至少一个(例如一个)氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。本公开提供化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物通过本申请所述的方法或制备方法制备，其中所述抗体包含一个或多个巯基。本公开提供药物组合物，其包含化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体以及药用载体，其中所述化合物通过本申请所述的方法制备，其中所述抗体包含一个或多个巯基。应当理解的是，本申请所述的各个实施方案的一种、一些或所有性质可组合构成本发明的其它实施方案。本发明的这些和其它方面将对于本领域技术人员而言变得显而易见。附图说明图1显示Tap-18H的NMR谱。图2显示Tap-18Hr1的NMR谱。图3显示Tap-18Hr2的NMR谱。图4显示抗-CD22(hLL2)-IgG1-Tap18Hr1针对衍生自B细胞淋巴瘤细胞系Daudi的异种移植物的体内抗肿瘤活性。图5显示抗-CD22(hLL2)-IgG1-Tap18Hr1针对衍生自B细胞淋巴瘤细胞系Ramos的异种移植物的体内抗肿瘤活性。图6显示位点特异性缀合的抗-CD22-Tap18Hr1ADChLL2-S157C-IgG1-Tap18Hr1、hLL2-S442C-IgG1-Tap18Hr1、hLL2-T155C-IgG4p-Tap18Hr1、hLL2-T169C-IgG4p-Tap18Hr1和hLL2-S442C-IgG4p-Tap18Hr1针对衍生自B细胞淋巴瘤细胞系Ramos的异种移植物的体内抗肿瘤活性。图7显示位点特异性缀合的抗-CD22-Tap18Hr1ADC(hLL2-S157C-IgG1-Tap18Hr1、hLL2-T155C-IgG4p-Tap18Hr1、hLL2-T169C-IgG4p-Tap18Hr1和hLL2-S442C-IgG4p-Tap18Hr1针对衍生自急性成淋巴细胞性白血病细胞系REH的异种移植物的体内抗肿瘤活性。定义除非另有指示，否则以下术语具有以下意义。任何未定义术语具有其领域公认的意义。“烷基”指单价饱和脂肪烃基，具有1至10个碳原子且优选地具有1至6个碳原子。例如，本术语包括直链及支链烃基诸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)、新戊基((CH3)3CCH2-)及正己基(CH3(CH2)5-)。“亚烷基”指二价脂肪亚烃基，优选地具有1至10个碳原子且更优选地具有1至3个碳原子，为直链或支链。例如，本术语包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH2CH(CH3)-)、(-C(CH3)2CH2CH2-)、(-C(CH3)2CH2C(O)-)、(-C(CH3)2CH2C(O)NH-)、(-CH(CH3)CH2-)等。“烯基”指直链或支链烃基，具有2至10个碳原子且优选地具有2至4个碳原子及具有至少1个位点的双键不饱和性且优选地具有1至2个位点的双键不饱和性。例如，本术语包括二乙烯基(bi-vinyl)、烯丙基及丁-3-烯-1-基。本术语包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。“亚烯基”指直链或支链亚烃基，具有2至10个碳原子且优选地具有2至4个碳原子及具有至少1个位点的双键不饱和性且优选地具有1至2个位点的双键不饱和性。亚烯基的实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚烯丙基(-CH2C＝C-)和丁-3-烯-1-亚基(-CH2CH2C＝CH-)。本术语包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。“炔基”指直链或支链烃基，具有2至6个碳原子且优选地具有2至3个碳原子及具有至少1个位点的叁键不饱和性且优选地具有1至2个位点的叁键不饱和性。此类炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH2C≡CH)。“亚炔基”指直链或支链亚烃基，具有2至6个碳原子且优选地具有2至3个碳原子及具有至少1个位点的叁键不饱和性且优选地具有1至2个位点的叁键不饱和性。亚炔基的实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH2C≡CH)。“氨基”指基团-NH2。“经取代的氨基”指基团-NRR，其中每个R独立选自由以下基团组成的群组中：氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、烯基、经取代的烯基、环烯基、经取代的环烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、杂芳基及杂环基，前提条件是至少一个R不为氢。“芳基”指6至18个碳原子的单价芳族碳环基团，具有单环(诸如苯基中所呈现)或具有多个稠环的环系(此类芳族环系统的实例包括萘基、蒽基及二氢茚基)，所述稠环可或不可为芳族，前提条件是接附点通过芳族环的原子。例如，本术语包括苯基及萘基。除非对于芳基取代基的定义另有约束，否则此类芳基可任选用1至5个取代基或1至3个取代基取代，这些取代基选自酰氧基、羟基、巯基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、经取代的烷基、经取代的烷氧基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的环烷基、经取代的环烯基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、酰氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、氨酰氧基、氧酰氨基、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、磺酰氨基、-SO-烷基、-SO-经取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基及三卤代甲基。“环烷基”指3至10个碳原子的环状烷基，具有单个环状环或包括稠合、桥式及螺环系的多个环状环。适宜环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。例如，此类环烷基包括诸如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等的单环结构或诸如金刚烷基等的多环结构。“杂芳基”指1至15个碳原子诸如1至10个碳原子及1至10个选自由环内的氧、氮及硫组成的群组的杂原子的芳族基团。此类杂芳基可具有单个环(诸如吡啶基、咪唑基或呋喃基)或环系中的多个稠环(例如诸如吲嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或苯并噻吩基那样的基团)，其中环系内的至少一个环为芳族且环系内的至少一个环为芳族，前提条件是接附点通过芳族环的原子。在某些实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选经氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。例如，本术语包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、硫苯基及呋喃基。除非对于杂芳基取代基的定义另有约束，否则此类杂芳基可任选用1至5个取代基或1至3个取代基取代，这些取代基选自酰氧基、羟基、巯基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、经取代的烷基、经取代的烷氧基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的环烷基、经取代的环烯基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、酰氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、氨酰氧基、氧酰氨基、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、磺酰氨基、-SO-烷基、-SO-经取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基及三卤代甲基。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、呔嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡啉基、异噻唑基、啡嗪基、异噁唑基、啡噁嗪基、啡噻嗪基、哌啶基、哌嗪基、邻苯二甲酰亚氨基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基等。“杂环”、“杂环的”、“杂环烷基”或“杂环基”指饱和或部分不饱和基团，具有单个环或包括稠合、桥式或螺环系的多个稠环及具有3至20个环原子，包括1至10个杂原子。这些环原子选自由碳、氮、硫或氧组成的群组中，其中在稠环系统中，环中的一或多个可为环烷基、芳基或杂芳基，前提条件是接附点通过非芳族环。在某些实施方案中，杂环基的氮和/或硫原子任选经氧化以提供N-氧化物、-S(O)-或-SO2-部分。杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、二氢吲哚基、吲唑基、喹嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噻唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基等。在杂芳基或杂环基为“经取代”的情况下，除非对于杂芳基或杂环取代基的定义另有约束，否则此类杂芳基或杂环基可用1至5个取代基或1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、氨酰氧基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧基酯、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、磺酰氨基、-SO-烷基、-SO-经取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO-杂环基、-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基及-SO2-杂环基。“聚亚烷基二醇”指直链或支链聚亚烷基二醇聚合物诸如聚乙二醇、聚丙二醇及聚丁二醇。聚亚烷基二醇亚单元为单个聚亚烷基二醇单元。例如，聚乙二醇亚单元的实例将为乙二醇-O-CH2-CH2-O-或丙二醇-O-CH2-CH2-CH2-O-，该链终点处用氢封端。聚(亚烷基二醇)的其它实例包括但不限于PEG、诸如甲氧基聚(乙二醇)(mPEG)那样的PEG衍生物、聚(氧化乙烯)、PPG、聚(丁二醇)、聚(氧化乙烯共氧化丙烯)或其共聚物及组合。“聚胺”指在单体单元中具有胺官能团的聚合物，将这些胺官能团合并至主链中(如在聚亚烷基亚胺中)或在侧基中(如在聚乙烯基胺中)。除本申请所公开的内容之外，当术语“经取代”用于修饰指定基团或残基时，该术语也可意指指定基团或残基的一或多个氢原子各自彼此独立地用如下文所定义的相同或不同的取代基替代。除本申请关于各个术语所公开的基团的外，除另有规定外，用于在指定基团或残基中的饱和碳原子上取代一或多个氢(可用＝O、＝NR70、＝N-OR70、＝N2或＝S替代单个碳上的任何两个氢)的取代基为-R60、卤素、＝O、-OR70、-SR70、-NR80R80、三卤代甲基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)R70、-S(O)2R70、-SO3–M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OSO3–M+、-OS(O)2OR70、-PO32–(M+)2、-P(O)(OR70)O–M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)O–M+、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2–M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60选自由以下基团组成的群组中：任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基；每个R70独立为氢或R60；每个R80独立为R70或可选择地，两个R80’与它们所键合的氮原子一起形成3、4、5、6或7元杂环烷基，该杂环烷基可任选包括1至4个选自由O、N及S组成的群组中的相同或不同的额外杂原子，其中N可具有–H、C1-C4烷基、-C(O)C1-4烷基、-CO2C1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基取代；且每个M+为具有净单个正电荷的抗衡离子。例如，每个M+可独立为碱离子，诸如K+、Na+、Li+；铵根离子，诸如+N(R60)4；或碱土离子，诸如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5或[Ba2+]0.5(下标0.5意指对于此类二价碱土离子的抗衡离子中的一个可为实施方案的化合物的离子化形式及诸如氯离子那样的其它典型抗衡离子，或本申请所公开的两个离子化化合物可充当对于此类二价碱土离子的抗衡离子，或实施方案的一个双重离子化化合物可充当对于此类二价碱土离子的抗衡离子)。除本申请所公开的内容之外，除另有规定外，用于在“经取代的”烯基、炔基、芳基及杂芳基中的不饱和碳原子上的氢的取代基为-R60、卤素、-O–M+、-OR70、-SR70、-S–M+、-NR80R80、三卤代甲基、-CF3、―CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)R70、-S(O)2R70、-SO3–M+、-SO3R70、-OS(O)2R70、-OSO3–M+、-OSO3R70、-PO32–(M+)2、-P(O)(OR70)O–M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2–M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2–M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2–M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80及M+如先前所定义，前提条件是在经取代的烯基或炔基的情况下，取代基不为-O-M+、-OR70、-SR70或-S-M+。除本申请关于各个术语所公开的取代基之外，除另有规定外，用于在“经取代的”杂环烷基及环烷基中的氮原子上的氢的取代基为-R60、-O–M+、-OR70、-SR70、-S–M+、-NR80R80、三卤代甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)R70、-S(O)2R70、-S(O)2O–M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O–M+、-OS(O)2OR70、-PO32–(M+)2、-P(O)(OR70)O–M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80及M+如先前所定义。除本申请所公开的内容之外，在某一实施方案中，经取代的基团具有1、2、3或4个取代基、1、2或3个取代基、1或2个取代基或1个取代基。应理解在上文所定义的所有经取代的基团中，本申请不意欲包括通过将具有进一步取代基的取代基定义成其本身所获得的聚合物(例如经取代的芳基具有作为取代基的经取代的芳基基团，该经取代的芳基基团本身用经取代的芳基基团取代，该经取代的芳基基团进一步被经取代的芳基基团取代等)。在此情况下，此类取代的最大数目为三层。例如，本申请所特定涵盖的经取代的芳基基团的连续取代被限于经取代的芳基-(经取代的芳基)-经取代的芳基。除非另有指示，否则本申请未明确定义的取代基的命名如下进行：命名末端部分的官能团，接着命名朝向接附点的相邻官能团。例如，取代基“芳基烷基氧羰基”指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。关于本申请所公开的含有一或多个取代基的任何基团，毫无疑问应理解此类基团不含有在空间上不实用和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式。另外，本申请化合物包括由于这些化合物的取代而出现的所有立体化学异构体。术语“药用盐”意指就给药于诸如哺乳动物那样的患者而言可接受的盐(具有抗衡离子的对于给定剂量疗法具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。此类盐可衍生自药用无机或有机碱及衍生自药用无机或有机酸。“药用盐”指化合物的药用盐，这些盐衍生自本领域所熟知的各种有机及无机抗衡离子且仅例如包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等；且当分子含有碱性官能团时，有机或无机酸的盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。绘制基团的结构中的波浪线表示该基团与母体结构的连接点。术语“其盐”意指当酸的质子由阳离子替代时所形成的化合物，该阳离子为诸如金属阳离子或有机阳离子等。在可适用的情况下，盐为药用盐，但是对于不意欲给药于患者的中间体化合物的盐不需要为药用盐。例如，本申请化合物的盐包括以下那些盐，其中由无机或有机酸使化合物质子化以形成阳离子且无机或有机酸的共轭碱作为盐的阴离子组分。“溶剂化物”指由溶剂分子与溶质的分子或离亚组合形成的复合物。溶剂可为有机化合物、无机化合物或两者的混合物。溶剂的一些实例包括但不限于甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜及水。当溶剂为水时，所形成的溶剂化物为水合物。“立体异构体”指具有相同原子连接性但空间上具有不同原子排列的化合物。立体异构体包括顺式-反式异构体、E与Z异构体、对映异构体及非对映异构体。“互变异构体”指不同仅在于原子的电子键合方面和/或在于质子的位置方面的分子的替代形式，诸如烯醇-酮及亚胺-烯胺互变异构体；或含有-N＝C(H)-NH-环原子排列的杂芳基的互变异构形式，诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。本领域技术人员将辨识出其它互变异构环原子排列是可能的。将了解的是，术语“或其盐或溶剂化物或立体异构体”意欲包括盐、溶剂化物及立体异构体的所有排列，诸如本申请化合物的立体异构体的药用盐的溶剂化物。如本申请所使用，药物、化合物、缀合物、药物缀合物、抗体-药物缀合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”为足以实现有益或期望结果的量。对于预防性使用，有益或期望结果包括诸如消除或减小疾病风险、减轻疾病严重程度或延迟疾病发作那样的结果，包括疾病的生物化学症状、组织学症状和/或行为症状、其并发症及疾病发展期间呈现的中间病理表型。对于治疗性使用，有益或期望结果包括诸如减少由疾病引起的一或多个症状、提高罹患疾病的那些患者的生活质量、减少治疗疾病所需其它药物的剂量、诸如经由靶向增强另一药物的功效、延迟疾病进程和/或延长存活时间那样的临床结果。在癌症或肿瘤的情况下，药物的有效量可在以下方面具有效果：减少癌细胞数目；减小肿瘤大小；抑制(即在某种程度上放缓且优选地停止)癌细胞浸润至周边器官中；抑制(即在某种程度上放缓且优选地停止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤生长；和/或在某种程度上减轻与障碍关联的症状中的一或多个。可在一或多次给药中给药有效剂量。针对本申请的目的，药物、化合物或药物组合物的有效剂量为足以直接或间接实现预防性或治疗性处置的量。如临床情境中所理解的那样，药物、化合物或药物组合物的有效剂量可或不可联用另一药物、化合物或药物组合物来实现。因此，可在给药一或多种治疗剂的情境中考虑“有效剂量”且若联用一或多种其它药物可实现或实现理想结果，则可考虑以有效量给药单个药物。如本申请所使用，“联用”指给药一种治疗模态外加另一治疗模态。因此，“联用”指在另一种治疗模态给予前、给予期间或给予后将一种治疗模态给予个体。如本申请所使用，“治疗”为用于获得有益或期望结果的途径，这些结果包括且优选为临床结果。针对本申请的目的，有益或期望临床结果包括但不限于以下结果中的一或多个：减少癌细胞的增殖(或消灭癌细胞)、减少由疾病引起的症状、提高罹患疾病的那些患者的生活质量、减少治疗疾病所需其它药物的剂量、延迟疾病进程和/或延长个体的存活时间。如本申请所使用，“延迟疾病的发展”意指延缓、阻碍、减缓、阻滞、稳定化和/或推迟疾病(诸如癌症)的发展。此延迟可具有不同的时间长度，取决于疾病史和/或正经治疗的个体。如对本领域技术人员显而易见的那样，足够或明显的延迟可有效含有预防之意，即个体并未发展疾病。例如，可延迟晚期癌症诸如转移的发展。“个体”或“受试者”为哺乳动物，更优选地为人类。哺乳动物也包括但不限于家畜、竞技动物、宠物(诸如猫类、犬类、马匹)、灵长类动物、小鼠及大鼠。如本申请所使用，术语“特异性识别”或“特异性结合”指可量测及可再现的相互作用诸如靶标与抗体(或分子或部分)之间的吸引或结合，其在有包括生物分子在内的分子的异质群体参与的情况下决定靶标的呈现。例如，特异性或优先结合至抗原决定部位的抗体为结合至此抗原决定部位比结合至靶标其它抗原决定部位或非靶标抗原决定部位具有较大亲合力、较大活动性、较轻易和/或具有较长持续时间的抗体。例如，也应理解的是，特异性或优先结合至第一靶标的抗体(或部分或抗原决定部位)可或不可特异性或优先结合至第二靶标。因此，“特异性结合”或“优先结合”不一定需要(尽管可包括)独占结合。特异性结合至靶标的抗体可具有至少约103M-1或104M-1的缔合常数，该缔合常数有时约105M-1或106M-1，在其它情况下约106M-1或107M-1、约108M-1至109M-1或约1010M-1至1011M-1或更高。各种免疫测定方式可用于通过特定蛋白质来选择具有特异性免疫活性的抗体。例如，固相ELISA免疫测定常用于通过蛋白质来选择具有特异性免疫活性的单克隆抗体。请参见例如HarlowandLane(1988)Antibodies,ALaboratoryManual,ColdSpringHarborPublications,NewYork，用于描述可用于确定特异性免疫反应性的免疫测定方式及条件。如本申请所使用，术语“癌症”、“肿瘤”、“癌性”及“恶性”是指或描述哺乳动物中的生理病症，该病症通常以无限制细胞生长为特征。癌症的实例包括但不限于癌瘤，包括腺癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、黑素瘤及肉瘤。此类癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胃肠癌、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、神经胶质瘤、卵巢癌、诸如肝癌瘤及肝细胞瘤那样的肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌瘤、唾液腺癌瘤、诸如肾细胞癌瘤及韦尔姆斯肿瘤那样的肾癌、基底细胞癌、黑素瘤、间皮瘤、前列腺癌、甲状腺癌、睾丸癌、食道癌、胆囊癌及各种类型的头颈癌。如本申请及所附权利要求书所使用，除非上下文另有清楚指示，否则单数形式“一”及“该”包括复数指代。例如，“抗体”的提及为一至多个抗体诸如摩尔量的提及且包括为本领域技术人员所知的其等价形式等。本申请提及的“约”值或参数包括(及描述)针对该值或参数本身的实施方案。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。应理解本申请所描述的本发明的方面及变化包括“包含”和/或“基本包含”方面及变化。除非另有定义，否则本申请所使用的所有技术术语及科学术语具有与本发明所属的
技术领域：
中的技术人员通常所理解的相同的意义。尽管也可将与本申请所描述的那些方法及材料类似或等价的任何方法及材料用于本发明的实施或测试中，但现描述优选的方法及材料。本申请所论及的所有公开出版物以引用的方式引入本申请以结合这些公开出版物所记载的内容揭示及描述方法和/或材料。除非另有说明，通常根据本领域熟知的常规方法及如在本说明书通篇中记载及论述的各种一般及较具体的实施方案所描述的那样实施本发明的方法及技术。请参见例如Loudon,OrganicChemistry,第4版,NewYork:OxfordUniversityPress,2002,第360-361页,第1084-1085页；SmithandMarch,March’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,第5版,Wiley-Interscience,2001。在本申请的实施例中说明本申请用于命名本申请化合物的命名法。大体上已使用市售AutoNom软件(MDL,SanLeandro,Calif)衍生此命名法。应了解的是，出于清晰的目的在不同实施方案的上下文中所描述的本发明的某些特征也可在另一个实施方案中组合提供。相反地，出于简洁的目的在单个实施方案的上下文中所描述的本发明的各个特征也可单独或以任何适宜的亚组合提供。本发明具体包含关于由变量表示的化学基团的实施方案的所有组合且本申请揭示这些组合恰如分别及明确揭示每个及每一组合，其程度是此类组合包含作为稳定化合物的化合物(即可被分离、表征及针对生物活性进行测试的化合物)。另外，本发明也具体包含描述此类变量的实施方案中所列出的化学基团的所有亚组合且本申请揭示这些亚组合恰如本申请分别及明确揭示化学基团的每个及每一此类亚组合。具体实施方式本申请提供具有亲水性自消耗连接子的化合物(抗-CD22抗体-药物缀合物)，该连接子在适宜条件下可被裂解及合并亲水性基团以提供缀合物的较好的可溶性。亲水性自消耗连接子可为通常疏水的细胞毒性药物提供药物缀合物的增加的可溶性。在药物缀合物中使用亲水性自消耗连接子的其它优势包括药物缀合物的增加的稳定性及药物缀合物的减少的聚集性。本申请提供可具有优越血清稳定性的抗体-药物缀合物。例如，与经由在水性缓冲液或人类血清中对快速水解敏感的不稳定碳酸酯连接方式将药物的羟基连接至间隔基的抗体-药物缀合物相比，使用苄基氧基羰基连接方式的本发明实施方案的抗体-药物缀合物可在相同条件下是相对较稳定的且可在使用蛋白酶例如组织蛋白酶B进行处理后选择性地经历断裂以释放药物。血清稳定性为抗体-药物缀合物的理想特性，其中需要将非活性药物给药至患者血清，使得该非活性药物作为配体集中于靶标及随后使得该抗体-药物缀合物仅在靶标附近转化成活性形式。本申请提供可具有减少的聚集的抗体-药物缀合物。一些酶不稳定连接子的增加的关联疏水性可导致抗体-药物缀合物的聚集，尤其是使用强疏水性药物。随着亲水性基团合并至连接子中，可存在抗体-药物缀合物的减少的聚集。本申请的化合物(抗体-药物缀合物)包含药物部分、能够靶向选定细胞群落(例如CD22表达细胞)的靶向部分及连接子，该连接子含有酰基单元、用于在药物部分与靶向部分之间提供距离的任选间隔基单元、可在适宜条件下可裂解的肽连接子、亲水性自消耗连接子及任选第二自消耗间隔基或环化自消除连接子。下文论述这些特征中的每个。本公开提供式(I)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：D为药物部分；T为靶向部分；X为亲水性自消耗连接子；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。在一些实施方案中，所述靶向部分为特异性结合CD22(例如人CD22)的抗体。在某些实施方案中，所述靶向部分为抗-CD22抗体，其具有一个或多个连接位点用于连接至所述药物部分。例如，靶向部分T可具有多个位点用于连接至连接子-药物部分(例如A-L4-L3-L2-X-L1-D)。因此，还提供式(Ia)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中D、T、X、L1、L2、L3、L4和A如式(I)所定义，且p为1至20。在某些实施方案中，p为1至8。在某些实施方案中，p为1至6。在某些实施方案中，p为1至4。在某些实施方案中，p为2至4。在某些实施方案中，p为1、2、3或4。在某些实施方案中，p为2。在某些实施方案中，p为3。在某些实施方案中，p为4。肽连接子在式(I)中，L3为肽连接子。在某些实施方案中，L3为1至10个氨基酸残基的肽连接子。在某些实施方案中，L3为2至4个氨基酸残基的肽连接子。在某些实施方案中，L3为二肽连接子。氨基酸残基可为天然存在的氨基酸残基或非天然氨基酸残基。术语“天然氨基酸”及“天然存在的氨基酸”指Ala、Asp、Cys、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp及Tyr。“非天然氨基酸”(即非天然存在的氨基酸)包括作为非限制性实例的高丝氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯基甘氨酸、牛磺酸、碘酪氨酸、硒基-半胱氨酸、正亮氨酸(“Nle”)、正缬氨酸(“Nva”)、β-丙氨酸、L-或D-萘氨酸、鸟氨酸(“Orn”)等。氨基酸也包括D-形式的天然及非天然氨基酸。”D-”指定具有“D”(右旋)构型的氨基酸，与天然存在的(“L-”)氨基酸中的构型相反。在没有指示特定构型的情况下，本领域技术人员将理解的是，氨基酸为L-氨基酸。然而，氨基酸也可为D-及L-构型的外消旋混合物。可购得天然及非天然氨基酸(SigmaChemicalCo.；AdvancedChemtech)或使用本领域的已知方法合成这些氨基酸。只要保持其生物活性，便可基于残基的极性、电荷、可溶性、疏水性、亲水性和/或两亲性的相似性进行氨基酸代替。可特制氨基酸残基序列，使得其将通过肿瘤相关蛋白酶中的一或多个从所得肽基衍生药物缀合物中选择性地酶性裂解。在某些实施方案中，L3为包含至少一个赖氨酸或精氨酸残基的肽连接子。在某些实施方案中，L3为包含选自以下的氨基酸残基的肽连接子：赖氨酸、D-赖氨酸、瓜氨酸、精氨酸、脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸及谷氨酰胺。在某些实施方案中，L3为包含选自以下的氨基酸残基的肽连接子：缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、丙氨酸、亮氨酸、色氨酸及酪氨酸。在某些实施方案中，L3为选自以下的二肽连接子：缬氨酸-瓜氨酸、脯氨酸-赖氨酸、甲硫氨酸-D-赖氨酸、天冬酰胺-D-赖氨酸、异亮氨酸-脯氨酸、苯丙氨酸-赖氨酸及缬氨酸-赖氨酸。在某些实施方案中，L3为缬氨酸-瓜氨酸。可设计适合于本申请使用的多种具体肽连接子分子及可最佳化这些肽连接子分子通过特定肿瘤相关蛋白酶的酶性裂解选择性。本申请中所使用的某些肽连接子为对于蛋白酶即组织蛋白酶B及D经最佳化的那些肽连接子。亲水性自消耗连接子在式(I)中，X为亲水性自消耗连接子。本申请的化合物使用亲水性自消耗间隔基部分，该间隔基部分间隔且共价连接药物部分及靶向部分及合并亲水性基团，此举提供化合物的较好的可溶性。一些酶不稳定连接子的增加的关联疏水性可导致药物缀合物的聚集，尤其是使用强疏水性药物。随着亲水性基团合并至连接子中，可存在药物缀合物的减少的聚集。可将自消耗间隔基定义为双官能化学部分，该双官能化学部分能够共价连接两个间隔的化学部分成为通常稳定的三部分分子，该自消耗间隔基可经由酶性裂解从三部分分子中释放间隔的化学部分中的一个；且在酶性裂解后，该自消耗间隔基可自分子的剩余部分自发裂解以释放间隔的化学部分中的另一个。在某些实施方案中，X为苄基氧基羰基。在某些实施方案中，X为其中R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基。在所述情况下，本公开提供式(II)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：D为药物部分；T为靶向部分；R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键、第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。在一些实施方案中，提供了式(IIa)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中D、T、L1、L2、L3、L4和A如式(II)所定义，且p为1至20。在某些实施方案中，p为1至8。在某些实施方案中，p为1至6。在某些实施方案中，p为1至4。在某些实施方案中，p为2至4。在某些实施方案中，p为1、2、3或4。在某些实施方案中，p为2。在某些实施方案中，p为3。在某些实施方案中，p为4。在式(II)或(IIa)的某些实施方案中，R1为氢。在某些情况下，R1为甲基。意欲且应理解的是，对式(I)或(Ia)描述的D、T、L1、L2、L3、L4和A的每个和每种变量可应用于式(II)或(IIa)，就如同每个和每种变量及其组合被单独描述的那样。例如，在一些实施方案中，式(II)或(IIa)的靶向部分为特异性结合CD22(例如人CD22)的抗体。其还意欲且应理解的是，对式(I)描述的D、T、L1、L2、L3、L4和A中的一个的每个和每种变量可与对式(I)描述的D、T、L1、L2、L3、L4和A中的另一个的每个和每种变量组合，就如同每个和每种组合被单独描述的那样。药物部分的释放是基于氨基苄基氧基羰基的自消除反应。出于说明的目的，下文图示具有药物及肽接附的氨基苄基氧基羰基的反应方案。方案1参见方案1，在自肽裂解后，形成氨基苄基氧基羰基且氨基苄基氧基羰基能够经历自发的1,6消除以形成环己-2,5-二烯亚胺衍生物及二氧化碳并释放药物。任选第二自消耗连接子或环化自消除连接子第二自消耗连接子或环化自消除连接子提供额外连接子用于允许精细调节化合物的裂解以释放药物部分。在式(I)或(Ia)中，L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；且其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键。存在与亲水性自消耗连接子相邻的任选第二自消耗连接子或环化自消除连接子。在某些实施方案中，L1为键且L2为键。在某些实施方案中，L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子且L2为键。在某些实施方案中，L1为键且L2为第二自消耗连接子。在式(I)或(Ia)中，在某些实施方案中，L1为键。在某些实施方案中，L1为第二自消耗间隔基或环化自消除连接子，该间隔基或连接子将亲水性自消耗连接子与药物部分分开。在某些实施方案中，L1为氨基苄基氧基羰基连接子。在某些实施方案中，L1选自：其中n为1或2。在某些实施方案中，第二自消耗连接子或环化自消除连接子提供设计潜力用于可使用的更多种类的部分。例如，在式(II)或(IIa)中，在亲水性自消耗连接子与药物部分之间的氨基甲酸酯连接基(-O-C(O)-N(H)-)将提供稳定的药物缀合物及将易于裂解以提供游离药物部分。亲水性自消耗连接子通常将使用氧羰基(-O-C(O)-)终止。若药物部分具有氨基反应性基团，该氨基反应性基团可用于反应以形成氨基甲酸酯基团，则不需要第二自消耗单元或环化自消除连接子；但是仍可使用第二自消耗单元或环化自消除连接子。然而，若药物不含有氨基，但反而含有一些其它反应性官能团，则此类药物仍可通过在药物部分与氨基苄基氧基羰基之间包括第二中间体自消耗间隔基或环化自消除连接子被合并至本发明实施方案的含有氨基苄基氧基羰基的化合物中。以下L1的环化自消除连接子提供含有羟基或含有巯基的药物部分与亲水性自消耗连接子的氨基苄基氧基羰基的连接：实施方案的化合物中的环化自消除连接子提供化合物的裂解以释放药物部分。相邻亲水性自消耗连接子的消除机制将暴露L1的氨基。所述氨基随后可在环化反应中与L1的氨基甲酸酯基团或硫代氨基甲酸酯连接基及药物部分反应以释放含有羟基或含有巯基的药物部分。在式(I)或(Ia)中，在某些实施方案中，L2为键。在某些实施方案中，L2为第二自消耗间隔基，该第二自消耗间隔基将亲水性自消耗连接子与肽连接子分开。在某些实施方案中，L2为氨基苄基氧基羰基连接子。在某些实施方案中，L2选自其中n为1或2。任选间隔基在式(I)或(Ia)中，L4为键或间隔基。在某些实施方案中，L4为键。在某些实施方案中，L4为间隔基，该间隔基可提供在药物部分与靶向部分之间的距离。在某些实施方案中，间隔基选自烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、经取代的杂环基及杂原子及其组合。间隔基在其原子组成上可为均匀或不均匀(例如间隔基仅含有碳原子或间隔基含有碳原子及间隔基上所呈现的一或多个杂原子)。优选地，间隔基含有1至50个碳原子及选自氧、氮及硫的0至30个杂原子。间隔基也可为手性或非手性、直链、支链或环状。在某些实施方案中，L4为选自聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基及聚胺的间隔基。亚烯基的实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH2C＝C-)及丁-3-烯亚基(-CH2CH2C＝CH-)。亚炔基的实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)及亚丙炔基(-CH2C≡C-)。在某些实施方案中，L4为包含官能团的间隔基，该官能团可提供与肽连接基的终端的连接。诸如C(O)、C(O)-NH、S(O)2及S(O)2-NH那样的官能团可提供与肽连接基的终端的连接。在某些实施方案中，L4为L4a-C(O)、L4a-C(O)-NH、L4a-S(O)2、L4a-S(O)2-NH，其中L4a选自聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基及聚胺。在某些实施方案中，L4为L4a-C(O)，其中L4a选自聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基及聚胺。在某些实施方案中，L4为L4a-C(O)，其中L4a为聚亚烷基二醇。在某些实施方案中，L4为L4a-C(O)，其中L4a为聚乙二醇。在某些实施方案中，间隔基具有式-CH2-(CH2-O-CH2)m-CH2-C(O)-，其中m为0至30的整数。在某些实施方案中，L4为L4a-C(O)，其中L4a为亚烷基。在某些实施方案中，L4为L4a-C(O)，其中L4a为C1-10亚烷基、C1-8亚烷基或C1-6亚烷基。在某些实施方案中，L4为L4a-C(O)，其中L4a为C4亚烷基、C5亚烷基或C6亚烷基。在某些实施方案中，L4为L4a-C(O)，其中L4a为C5亚烷基。酰基单元在式(I)或(Ia)中，A为酰基单元。在某些实施方案中，酰基单元”A”包含硫原子及经由自靶向部分衍生的硫原子连接至靶向部分。在所述实例中，在酰基单元与靶向部分之间形成二硫键。在某些实施方案中，A选自其中Q2为NH或O，每个q独立为1至10的整数，且每个q1独立为1至10的整数。在一些实施方案中，q为2至5的整数，诸如2、3、4或5。在一些实施方案中，q1为2至5的整数，诸如2、3、4或5。在某些实施方案中，A为其中Q2为NH或O且q为1至10的整数。在某些情况下，q为2至5的数字，诸如2、3、4或5。在某些实施方案中，A为其中Q2为NH或O且q为1至10的整数。在某些情况下，q为2至5的数字，诸如2、3、4或5。在某些实施方案中，A选自其中Q2为NH或O。药物部分本发明实施方案的药物缀合物在对应药物有效的情况下对于通常目的有效且具有优良的功效，因为靶向部分中所固有的能力能够将药物递送至期望细胞，该药物在期望细胞中具有特定益处。本发明实施方案中所使用的优选药物为细胞毒性药物，诸如用于癌症治疗的那些细胞毒性药物。此类药物大体上包括DNA损伤剂、抗代谢剂、天然产物及其类似物。细胞毒性剂的某些类别包括例如酶抑制剂诸如二氢叶酸还原酶抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、DNA嵌入剂、DNA裂解剂、拓扑异构酶抑制剂、蒽环类药物、长春花类药物、丝裂霉素类、博来霉素类、细胞毒性核苷、喋啶类药物、亚二炔类、鬼臼毒素类、分化诱导剂及紫杉醇类。那些类别的某些有用成员包括例如甲胺喋呤、甲基叶酸、二氯甲胺喋呤、5-氟脲嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、美法仑、环氧长春碱、leurosideine、放线菌素、柔红霉素、多柔比星、丝裂霉素C、丝裂霉素A、洋红霉素、氨基蝶呤、他利霉素、鬼臼毒素及鬼臼毒素衍生物诸如依托泊苷或磷酸依托泊苷、长春碱、长春新碱、长春地辛、紫杉醇、多西紫杉醇维甲酸、丁酸、N8-乙酰基亚精胺、喜树碱及其类似物。其它药物包括多拉司他汀(dolastatin)及倍癌霉素(duocarmycin)。本领域技术人员可对期望化合物进行化学修饰以便使得该化合物的反应更加便利以意欲用于制备本发明的缀合物。在某些实施方案中，D为具有化学反应性官能团的药物部分，经由该官能团将药物键合至L1或X。在某些实施方案中，所述官能团选自伯胺、仲胺、羟基及巯基。在某些实施方案中，所述官能团为伯胺或仲胺。在某些实施方案中，所述官能团为羟基。在某些实施方案中，所述官能团为巯基。如上文所论述的那样，亲水性自消耗连接子通常将使用氧羰基(-O-C(O)-)终止。因此，含有氨基的药物部分将易于与氧羰基反应以形成氨基甲酸酯基团。在某些实施方案中，D为含有氨基的药物部分，其中将该药物经由氨基连接至L1或X。然而，若药物部分不含有氨基，则L1的第二自消耗连接子或环化自消除连接子可提供设计潜力用于可使用的更多种类的部分。在某些实施方案中，D为含有羟基或含有巯基的药物部分，其中将该药物经由羟基或巯基连接至L1。代表性含有氨基的药物包括丝裂霉素-C、丝裂霉素-A、柔红霉素、多柔比星、氨基蝶呤、放线菌素、博来霉素、9-氨基喜树碱、N8-乙酰基亚精胺、1-(2-氯乙基)-1,2-二甲磺酰基肼、他利霉素、阿糖胞苷、多拉司他汀及其衍生物。含有氨基的药物也包括非天然含有氨基的药物的氨基衍生物。在某些实施方案中，D为倍癌霉素、多拉司他汀、微管结合素(tubulysin)、多柔比星(DOX)、紫杉醇或丝裂霉素C(MMC)或其氨基衍生物。代表性含有羟基的药物包括依托泊苷、喜树碱、紫杉醇、埃斯培拉霉素、1,8-二羟基-二环[7.3.1]十三碳-4,9-二烯-2,6-二炔-13-酮(美国专利第5,198,560号)、鬼臼毒素、蛇形菌素、长春新碱、长春碱、吗啉-多柔比星、N-(5,5-二乙酰氧基-戊基)多柔比星、倍癌霉素及其衍生物。代表性含有巯基的药物包括埃斯培拉霉素及6-巯基嘌呤及其衍生物。用作本发明实施方案中的药物的一组细胞毒性剂包括具有以下式的药物：靶向部分本申请中所描述的靶向部分指与给定细胞群落(例如CD22表达细胞)特异性结合、复合、反应或关联的部分或分子。在本申请所描述的缀合物中，本申请所描述的靶向部分经由连接子连接至缀合物中的药物部分。在一些实施方案中，靶向部分能够递送药物部分(例如用于治疗性目的的药物部分)至特定靶细胞群落，该特定靶细胞群落与该靶向部分键合、复合、反应或关联。在一些实施方案中，靶向部分为抗体(或抗体部分或抗体靶向部分)。在一些实施方案中，靶向部分包含巯基(-SH)基团(例如游离反应性巯基(-SH)基团)或可经修饰以包含此巯基。在一些实施方案中，靶向部分包含具有巯基(例如游离反应性巯基)的抗体。在一些实施方案中，靶向部分包含游离硫基诸如具有游离巯基的抗体或可经修饰以包含此硫醇基团。在一些实施方案中，包含巯基或硫醇基团的靶向部分经由巯基中的硫原子键合至连接子。在一些实施方案中，靶向部分(例如抗体靶向部分)具有一或多个接附位点用于连接至药物部分。例如，靶向部分T(例如抗体)可具有多个位点(例如多个巯基)用于连接至连接子-药物部分(例如A-L4-L3-L2-X-L1-D，其中A适合于键合至靶向抗体的巯基)。在一些实施方案中，靶向部分可具有1至20个接附的位点。在一些实施方案中，靶向部分可具有1至20、1至10、1至8、1至6、1至4、2至8、2至6或2至4个接附的位点。在一些实施方案中，靶向部分具有1、2、3、4、5、6、7或8个接附的位点。在一些实施方案中，靶向部分具有2个接附的位点。在一些实施方案中，靶向部分具有1个接附的位点。在一些实施方案中，靶向部分具有4个接附的位点。在一些实施方案中，接附的某些潜在位点不可易于键合至药物部分。因此，靶向部分T中的接附位点的数目可导致其中接附的药物部分的数目比接附的潜在位点的数目更少的药物缀合物。在一些实施方案中，接附的位点中的一或多个可易于键合药物部分。例如，抗体靶向部分可在抗体的每个链上具有一或两个可易于经由连接子键合至药物部分的巯基。本申请所描述的抗体指经由至少一个抗原识别位点能够特异性结合至靶标(即CD22)的免疫球蛋白分子，所述抗原识别位点位于免疫球蛋白分子的可变区中。如本申请所使用，术语“抗体”不仅涵盖完整多克隆抗体或单克隆抗体，而且涵盖其抗原结合片段(诸如Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv)、单链(ScFv)、其突变体、包含抗体部分的融合蛋白质及包含抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其它修饰构型。抗体包括任何类别的抗体诸如IgG、IgA或IgM(或其子类别)且该抗体不必具有任何特定类别。取决于其重链的恒定域的抗体氨基酸序列，可将免疫球蛋白指定给不同类别。存在五个主要类别的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且几种这些免疫球蛋白可进一步分为子类别(同工型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。对应于免疫球蛋白的不同类别的重链恒定域分别称为α、δ、ε、γ及μ。免疫球蛋白的不同类别的亚单位结构及三维构型是已知的。本申请所描述的靶向部分中所包括或使用的抗体(或抗体靶向部分)可含有单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段(例如Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、Fc等)、嵌合抗体、人源化抗体、人类抗体(例如完整人类抗体)、单链(ScFv)、双特异性抗体、多特异性抗体、其突变体、包含抗体部分的融合蛋白质及包含所需特异性的抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其它修饰构型。抗体可为鼠类、大鼠、骆驼、人类或任何其它来源(包括人源化抗体)。在一些实施方案中，本申请所描述的靶向部分中所使用的抗体(或抗体靶向部分)为以下抗体中的任一个：双特异性抗体、多特异性抗体、单链、双官能及嵌合和人源化分子，其对由抗体的至少一个高变区(HVR)或互补决定区(CDR)授予的多肽具有亲合力。本申请中所使用的抗体也包括单域抗体，这些抗体为抗体重链的可变域或者抗体轻链的可变域。Holt等人,TrendsBiotechnol.21:484-490,2003。在本领域中也已知制备包含抗体重链的可变域或者抗体轻链的可变域的域抗体的方法，这些域抗体含有抗体中六个天然存在的HVR或CDR中的三个。请参见例如Muyldermans,Rev.Mol.Biotechnol.74:277-302,2001。在一些实施方案中，本申请所描述的靶向部分中所包括或使用的抗体(或抗体靶向部分)为单克隆抗体。如本申请所使用，单克隆抗体指大体上均匀的抗体的抗体，即除可能天然存在的可少量呈现的突变外，构成群体的各个抗体是相同的。此外，与通常针对不同决定因素(抗原决定部位)包括不同抗体的多克隆抗体制品对比，单克隆抗体并非分散抗体的混合物。修饰语“单克隆”指示抗体的特征为从抗体的大体均匀群体中获得且不被看作需要通过任何特定方法生产抗体。例如，本申请中所使用的单克隆抗体可通过Kohler及Milstein,1975,Nature,256:495首次描述的杂交瘤方法制备或可通过诸如美国专利第4,816,567号中所描述的重组DNA方法制备。单克隆抗体也可使用例如McCafferty等人,1990,Nature,348:552-554中所描述的技术与所产生的噬菌体抗体库分离。在一些实施方案中，本申请所描述的靶向部分中所包括或使用的抗体(或抗体靶向部分)为嵌合抗体。如本申请所使用，嵌合抗体指具有来自第一物种的可变区或可变区的部分及来自第二物种的恒定区的抗体。完整嵌合抗体包含嵌合轻链的两个复本及嵌合重链的两个复本。在本领域中已知嵌合抗体的生产(Cabilly等人(1984),Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:3273-3277；Harlow及Lane(1988),Antibodies:aLaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratory)。通常，在这些嵌合抗体中，轻链及重链两者的可变区模拟自哺乳动物的一个物种衍生的抗体的可变区，而恒定部分与自另一物种衍生的抗体中的序列同源。此类嵌合形式的一种明显优势在于例如可使用可易于取得的杂交瘤或来自非人类宿主有机体的B细胞与自例如人类细胞制品衍生的恒定区的结合便于自目前已知的来源衍生可变区。尽管可变区具有易于制备的优势且特异性不受其来源影响，但是当注射抗体时人类恒定区在人类受试者中引起免疫反应的可能性比非人类来源的恒定区更小。然而，该定义并不被限于此特定实例。在一些实施方案中，本申请所描述的靶向部分中所包括或使用的抗体(或抗体靶向部分)为人源化抗体。如本申请所使用，人源化抗体指非人类(例如鼠类)抗体的形式，这些非人类抗体为特定嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其含有自非人类免疫球蛋白衍生的最小序列的片段(诸如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2或抗体的其它抗原结合子序列)。在很大部分上，人源化抗体为人类免疫球蛋白(接受体抗体)，其中来自接受体的HVR或CDR的残基由来自诸如小鼠、大鼠或兔那样的非人类物种(供体抗体)的HVR或CDR的残基替代，该人源化抗体具有期望特异性、亲合力及能力。在一些实施方案中，人类免疫球蛋白的Fv框架区(FR)残基由对应的非人类残基替代。此外，人源化抗体可包含在接受体抗体及输入HVR或CDR或框架序列中皆无法找到的残基，但包括这些残基以进一步改善及最佳化抗体效能。大体而言，人源化抗体将包含大体所有至少一个且通常两个可变域，其中所有或大体所有HVR或CDR区对应于非人类免疫球蛋白的那些区且所有或大体所有FR区为人类免疫球蛋白一致序列的那些区。人源化抗体最佳也将包含免疫球蛋白恒定区或恒定域(Fc)中的至少一部分，通常为人类免疫球蛋白的恒定区或恒定域。抗体可具有如WO99/58572中所描述的修改的Fc区。人源化抗体的其它形式具有一或多个HVR或CDR(一个、两个、三个、四个、五个、六个)，关于原始抗体改变这些HVR或CDR，此也称为“衍生自”原始抗体中的一或多个HVR或CDR的一或多个HVR或CDR。在一些实施方案中，本申请所描述的靶向部分中所包括或使用的抗体(或抗体靶向部分)为人类抗体。如本申请所使用，人类抗体意指具有氨基酸序列的抗体，该氨基酸序列对应于由人类产生的抗体和/或已使用本领域中已知的制备人类抗体的任何技术制备。本申请所使用的人类抗体包括包含至少一个人类重链多肽或至少一个人类轻链多肽的抗体。一个此类实例为包含鼠类轻链及人类重链多肽的抗体。可使用本领域中已知的各种技术产生人类抗体。在一个实施方案中，人类抗体选自噬菌体抗体库，其中该噬菌体抗体库表达人类抗体(Vaughan等人,1996,NatureBiotechnology,14:309-314；Sheets等人,1998,PNAS,(USA)95:6157-6162；Hoogenboom及Winter,1991,J.Mol.Biol.,227:381；Marks等人,1991,J.Mol.Biol.,222:581)。也可通过将人类免疫球蛋白基因座引入转基因动物(例如小鼠)中来制备人类抗体，在这些转基因动物体内已部分或完全灭活内源性免疫球蛋白基因。在美国专利第5,545,807号、第5,545,806号、第5,569,825号、第5,625,126号、第5,633,425号及第5,661,016号中描述此方法。可选择地，可通过永生化针对靶抗原产生抗体的人类B淋巴细胞制备人类抗体(此类B淋巴细胞可自个体回收或可在体外已被免疫)。参见例如Cole等人,MonoclonalAntibodiesandCancerTherapy,AlanR.Liss,第77页(1985)；Boerner等人,1991,J.Immunol.,147(1):86-95；及美国专利第5,750,373号。在一些实施方案中，本申请所描述的靶向部分中所包括或使用的抗体(或抗体靶向部分)特异性结合至CD22(例如人CD22)。在一些实施方案中，本申请所描述的靶向部分中所包括或使用的抗体(或抗体靶向部分)特异性结合至CD22的胞外域(例如人CD22的胞外域)。本申请使用的“CD22”是指野生型序列以及天然存在的变体序列两者。由本发明抗体所识别的CD22的非限制性实例为人CD22(AccessionNo.ProteinDataBase:NP_001762.2；GenBankNo.:NM_001771.3)，其氨基酸序列如下提供：MHLLGPWLLLLVLEYLAFSDSSKWVFEHPETLYAWEGACVWIPCTYRALDGDLESFILFHNPEYNKNTSKFDGTRLYESTKDGKVPSEQKRVQFLGDKNKNCTLSIHPVHLNDSGQLGLRMESKTEKWMERIHLNVSERPFPPHIQLPPEIQESQEVTLTCLLNFSCYGYPIQLQWLLEGVPMRQAAVTSTSLTIKSVFTRSELKFSPQWSHHGKIVTCQLQDADGKFLSNDTVQLNVKHTPKLEIKVTPSDAIVREGDSVTMTCEVSSSNPEYTTVSWLKDGTSLKKQNTFTLNLREVTKDQSGKYCCQVSNDVGPGRSEEVFLQVQYAPEPSTVQILHSPAVEGSQVEFLCMSLANPLPTNYTWYHNGKEMQGRTEEKVHIPKILPWHAGTYSCVAENILGTGQRGPGAELDVQYPPKKVTTVIQNPMPIREGDTVTLSCNYNSSNPSVTRYEWKPHGAWEEPSLGVLKIQNVGWDNTTIACAACNSWCSWASPVALNVQYAPRDVRVRKIKPLSEIHSGNSVSLQCDFSSSHPKEVQFFWEKNGRLLGKESQLNFDSISPEDAGSYSCWVNNSIGQTASKAWTLEVLYAPRRLRVSMSPGDQVMEGKSATLTCESDANPPVSHYTWFDWNNQSLPYHSQKLRLEPVKVQHSGAYWCQGTNSVGKGRSPLSTLTVYYSPETIGRRVAVGLGSCLAILILAICGLKLQRRWKRTQSQQGLQENSSGQSFFVRNKKVRRAPLSEGPHSLGCYNPMMEDGISYTTLRFPEMNIPRTGDAESSEMQRPPPDCDDTVTYSALHKRQVGDYENVIPDFPEDEGIHYSELIQFGVGERPQAQENVDYVILKH(SEQIDNO:14)。在一些实施方案中，本申请所述的抗-CD22抗体结合至人细胞(例如，人癌细胞)的细胞表面上表达的成熟CD22(例如人CD22)。在一些实施方案中，本申请所述的抗-CD22抗体结合人淋巴瘤细胞或人白血病细胞的细胞表面上表达的成熟CD22。抗-CD22抗体及其氨基酸序列的实例如下在表1中提供。表1：抗-CD22抗体的氨基酸序列IgG4p表示具有Ser228至Pro的突变(S228P)的人类IgG4抗体，该突变将防止Fab臂与另一IgG4在体内交换(Stubenrauchetal.,(2010)DrugMetabDispos.38(1):84-91)。hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7及RFB4的重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列在以下提供。每一重链或轻链中的CDR加有底线。SEQIDNO:1(hLL2-轻链可变区)DIQLTQSPSSLSASVGDRVTMSCKSSQSVLYSANHKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCHQYLSSWTFGGGTKLEIKSEQIDNO:2(hLL2重链可变区)QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYWLHWVRQAPGQGLEWIGYINPRNDYTEYNQNFKDKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAFYFCARRDITTFYWGQGTTVTVSSSEQIDNO:3(h10F4轻链可变区)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSIVHSVGNTFLEWYQQKPGKAPKLLIYKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSQFPYTFGQGTKVEIKSEQIDNO:4(h10F4重链可变区)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYEFSRSWMNWVRQAPGKGLEWVGRIYPGDGDTNYSGKFKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGSSWDWYFDVWGQGTLVTVSSSEQIDNO:5(g5/44轻链可变区)DVQVTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSLANSYGNTFLSWYLHKPGKAPQLLIYGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQGTHQPYTFGQGTKVEIKSEQIDNO:6(g5/44重链可变区)EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYRFTNYWIHWVRQAPGQGLEWIGGINPGNNYATYRRKFQGRVTMTADTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTREGYGNYGAWFAYWGQGTLVTVSSSEQIDNO:7(hHB22.7轻链可变区)DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVTNDVAWYQQKPGKAPKLLIYYASNRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDYRSPWTFGGGTKVEIKSEQIDNO:8(hHB22.7重链可变区)QVQLEESGGGVVRPGRSLRLSCAASGFTFDDYGVNWIRQAPGKGLEWVTIIWGDGRTDYNSALKSRFTVSRNNSNNTLSLQMNSLTTEDTAVYYCVRAPGNRAMEYWGQGVLVTVSSSEQIDNO:9(RFB4轻链可变区)DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDFATYFCQQGNTLPWTFGGGTKLEIKSEQIDNO:10(RFB4重链可变区)EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFAFSIYDMSWVRQTPEKRLEWVAYISSGGGTTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARHSGYGSSYGVLFAYWGQGTLVTVSA包含人类κ恒定域的轻链、包含人类IgG1恒定域的重链及包含人类IgG4p恒定域的重链的氨基酸序列在以下提供。SEQIDNO:11(人κ轻链恒定域)RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO:12(人IgG1重链恒定域)ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO:13(人IgG4p重链恒定域)ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKSEQIDNO:45(hLL2轻链)DIQLTQSPSSLSASVGDRVTMSCKSSQSVLYSANHKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCHQYLSSWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO:46(包含人IgG1恒定域的hLL2重链)QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYWLHWVRQAPGQGLEWIGYINPRNDYTEYNQNFKDKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAFYFCARRDITTFYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO:47(包含人IgG4p恒定域的hLL2重链)QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYWLHWVRQAPGQGLEWIGYINPRNDYTEYNQNFKDKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAFYFCARRDITTFYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKSEQIDNO:48(h10F4轻链)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSIVHSVGNTFLEWYQQKPGKAPKLLIYKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSQFPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO:49(包含人IgG1恒定域的h10F4重链)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYEFSRSWMNWVRQAPGKGLEWVGRIYPGDGDTNYSGKFKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGSSWDWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO:50(包含人IgG4p恒定域的h10F4重链)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYEFSRSWMNWVRQAPGKGLEWVGRIYPGDGDTNYSGKFKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGSSWDWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKSEQIDNO:51(g5/44轻链)DVQVTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSLANSYGNTFLSWYLHKPGKAPQLLIYGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQGTHQPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO:52(包含人IgG1恒定域的g5/44重链)EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYRFTNYWIHWVRQAPGQGLEWIGGINPGNNYATYRRKFQGRVTMTADTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTREGYGNYGAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO:53(包含人IgG4p恒定域的g5/44重链)EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYRFTNYWIHWVRQAPGQGLEWIGGINPGNNYATYRRKFQGRVTMTADTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTREGYGNYGAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKSEQIDNO:54(hHB22.7轻链)DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVTNDVAWYQQKPGKAPKLLIYYASNRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDYRSPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO:55(包含人IgG1恒定域的hHB22.7重链)QVQLEESGGGVVRPGRSLRLSCAASGFTFDDYGVNWIRQAPGKGLEWVTIIWGDGRTDYNSALKSRFTVSRNNSNNTLSLQMNSLTTEDTAVYYCVRAPGNRAMEYWGQGVLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO:56(包含人IgG4p恒定域的hHB22.7重链)QVQLEESGGGVVRPGRSLRLSCAASGFTFDDYGVNWIRQAPGKGLEWVTIIWGDGRTDYNSALKSRFTVSRNNSNNTLSLQMNSLTTEDTAVYYCVRAPGNRAMEYWGQGVLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK抗-CD22抗体hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7和RFB4的CDR在以下表2和3中提供。表2：抗-CD22抗体hLL2、h10F4和g5/44的CDR的氨基酸序列表3：抗-CD22抗体hHB22.7和RFB4的CDR的氨基酸序列在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体为抗体hLL2、h10F4、g5/44或hHB22.7或自任一这些抗体衍生的抗体。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体为自抗体RFB4衍生的抗体，诸如人源化或嵌合抗体。抗体hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7和RFB4的轻链和重链可变序列在以上表1中阐述。已经描述了人源化RFB4scFv(可变区的单链片段)的实例。参见，例如，KraussJ.etal.,ProteinEngineering,16(10):753-759,2003；且相应于人源化RFB4scFv的序列及其片段(诸如重链可变区、轻链可变区等)描述于KraussJ.etal.，将其通过引用的方式并入本申请。由Kraussetal.所述的任一人源化RFB4scFv的重链可变区可与人重链恒定区(诸如人IgG1或人IgG4p，包含SEQIDNO:12或SEQIDNo:13)组合以形成RFB4的人源化重链。由Kraussetal.所述的任一人源化RFB4scFv的轻链可变区可与人轻链恒定区(诸如人κ轻链，包含SEQIDNO:11)组合以形成RFB4的人源化轻链。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含来自抗体hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或RFB4(或自这些抗体的任一者衍生的抗体，包括由Kraussetal.描述的人源化RFB4scFv)的轻链或重链的一个、两个或三个HVR(或CDR)，诸如以上表2和3中阐述的HVR(或CDR)序列。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含来自抗体hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或RFB4(或自这些抗体的任一者衍生的抗体，包括由Kraussetal.描述的人源化RFB4scFv)的轻链或重链的一个、两个或三个HVR(或CDR)，诸如以上表2和3中阐述的HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含抗体hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或RFB4(包括由Kraussetal.描述的人源化RFB4scFv和自其衍生的抗体)的片段或区。在一个实施方案中，所述片段包含抗体hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或RFB4(包括由Kraussetal.描述的人源化RFB4scFv)的轻链可变区。在另一实施方案中，所述片段包含抗体hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或RFB4(包括由Kraussetal.描述的人源化RFB4scFv)的重链可变区。在某些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含抗体hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或RFB4(包括由Kraussetal.描述的人源化RFB4scFv)的轻链和重链可变区。在另一实施方案中，所述片段包含来自抗体hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或RFB4(包括由Kraussetal.描述的人源化RFB4scFv衍生的轻链或重链)的轻链或重链的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在另一实施方案中，所述片段包含来自抗体hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或RFB4(包括由Kraussetal.描述的人源化RFB4scFv衍生的轻链或重链)的轻链和重链的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，自抗体hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或RFB4衍生的一个或多个HVR(或CDR)与hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或RFB4(包括由Kraussetal.描述的人源化RFB4scFv)的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个HVR(或CDR)是至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:2的一个、两个或三个HVR(或CDR)；和/或轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:1的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:2的三个HVR(或CDR)；和/或轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:1的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:2的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:1的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:2的一个、两个或三个HVR(或CDR)；和轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:1的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含选自SEQIDNO:15、16和17的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：轻链可变区，其包含选自SEQIDNO:18、19和20的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含选自SEQIDNO:15、16和17的一个、两个或三个HVR(或CDR)；和轻链可变区，其包含选自SEQIDNO:18、19和20的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:2的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:1的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:2的三个HVR(或CDR)；和轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:1的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含在SEQIDNO:15中阐述的重链可变区(VH)CDR1序列、在SEQIDNO:16中阐述的VHCDR2序列和在SEQIDNO:17中阐述的VHCDR3序列。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：轻链可变区，其包含在SEQIDNO:18中阐述的轻链可变区(VL)CDR1序列、在SEQIDNO:19中阐述的VLCDR2序列和在SEQIDNO:20中阐述的VLCDR3序列。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含在SEQIDNO:15中阐述的VHCDR1序列、在SEQIDNO:16中阐述的VHCDR2序列和在SEQIDNO:17中阐述的VHCDR3序列；和轻链可变区，其包含在SEQIDNO:18中阐述的VLCDR1序列、在SEQIDNO:19中阐述的VLCDR2序列和在SEQIDNO:20中阐述的VLCDR3序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含与SEQIDNO:2的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含与SEQIDNO:1的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含SEQIDNO:2的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含SEQIDNO:1的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含与SEQIDNO:2的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；或轻链可变区，其包含与SEQIDNO:1的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含与SEQIDNO:2的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含与SEQIDNO:1的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区，其包含SEQIDNO:2的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含轻链可变区，其包含SEQIDNO:1的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含SEQIDNO:2的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含SEQIDNO:1的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含与SEQIDNO:46或SEQIDNO:47的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和/或轻链，其包含与SEQIDNO:45的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含SEQIDNO:46或SEQIDNO:47的氨基酸序列；和/或轻链，其包含SEQIDNO:45的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含与SEQIDNO:46或SEQIDNO:47的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；或轻链，其包含与SEQIDNO:45的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含SEQIDNO:2的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含SEQIDNO:1的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含与SEQIDNO:46或SEQIDNO:47的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和轻链，其包含与SEQIDNO:45的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，其包含SEQIDNO:46或SEQIDNO:47的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链，其包含SEQIDNO:45的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含SEQIDNO:46或SEQIDNO:47的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQIDNO:45的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体为人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:4的一个、两个或三个HVR(或CDR)；和/或轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:3的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:4的三个HVR(或CDR)；和/或轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:3的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区，其包含来自SEQIDNO:4的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:3的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:4的一个、两个或三个HVR(或CDR)；和轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:3的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区，其包含选自SEQIDNO:21、22和23的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含轻链可变区，其包含选自SEQIDNO:24、25和26的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含选自SEQIDNO:21、22和23的一个、两个或三个HVR(或CDR)；和轻链可变区，其包含选自SEQIDNO:24、25和26的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区，其包含来自SEQIDNO:4的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:3的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:4的三个HVR(或CDR)；和轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:3的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区，其包含重链可变区，其包含在SEQIDNO:21中阐述的VHCDR1序列、在SEQIDNO:22中阐述的VHCDR2序列和V在SEQIDNO:23中阐述的HCDR3序列。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含轻链可变区，其包含在SEQIDNO:24中阐述的VLCDR1序列、在SEQIDNO:25中阐述的VLCDR2序列和在SEQIDNO:26中阐述的VLCDR3序列。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含在SEQIDNO:21中阐述的VHCDR1序列、在SEQIDNO:22中阐述的VHCDR2序列和在SEQIDNO:23中阐述的VHCDR3序列；和轻链可变区，其包含在SEQIDNO:24中阐述的VLCDR1序列、在SEQIDNO:25中阐述的VLCDR2序列和在SEQIDNO:26中阐述的VLCDR3序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含与SEQIDNO:4的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含与SEQIDNO:3的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含SEQIDNO:4的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含SEQIDNO:3的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含与SEQIDNO:4的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；或轻链可变区，其包含与SEQIDNO:3的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含与SEQIDNO:4的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含与SEQIDNO:3的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区，其包含SEQIDNO:4的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变区，其包含SEQIDNO:3的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含SEQIDNO:4的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含SEQIDNO:3的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含与SEQIDNO:49或SEQIDNO:50的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和/或轻链，其包含与SEQIDNO:48的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含SEQIDNO:49或SEQIDNO:50的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含SEQIDNO:48的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含与SEQIDNO:49或SEQIDNO:50的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；或轻链，其包含与SEQIDNO:48的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含与SEQIDNO:49或SEQIDNO:50的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和轻链，其包含与SEQIDNO:48的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，其包含SEQIDNO:49或SEQIDNO:50的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变区，其包含SEQIDNO:48的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含SEQIDNO:49或SEQIDNO:50的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含SEQIDNO:48的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体为人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:6的一个、两个或三个HVR(或CDR)；和/或轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:5的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:6的三个HVR(或CDR)；和/或轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:5的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区，其包含来自SEQIDNO:6的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:5的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:6的一个、两个或三个HVR(或CDR)；和轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:5的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区，其包含选自SEQIDNO:27、28和29的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含轻链可变区，其包含选自SEQIDNO:30、31和32的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含选自SEQIDNO:27、28和29的一个、两个或三个HVR(或CDR)；和轻链可变区，其包含选自SEQIDNO:30、31和32的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区，其包含来自SEQIDNO:6的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:5的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:6的三个HVR(或CDR)；和轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:5的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区，其包含在SEQIDNO:27中阐述的VHCDR1序列、在SEQIDNO:28中阐述的VHCDR2序列和在SEQIDNO:29中阐述的VHCDR3序列。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含轻链可变区，其包含在SEQIDNO:30中阐述的VLCDR1序列、在SEQIDNO:31中阐述的VLCDR2序列和在SEQIDNO:32中阐述的VLCDR3序列。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含在SEQIDNO:27中阐述的VHCDR1序列、在SEQIDNO:28中阐述的VHCDR2序列和在SEQIDNO:29中阐述的VHCDR3序列；和轻链可变区，其包含在SEQIDNO:30中阐述的VLCDR1序列、在SEQIDNO:31中阐述的VLCDR2序列和在SEQIDNO:32中阐述的VLCDR3序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含与SEQIDNO:6的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含与SEQIDNO:5的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含SEQIDNO:6的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含SEQIDNO:5的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含与SEQIDNO:6的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；或轻链可变区，其包含与SEQIDNO:5的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含与SEQIDNO:6的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含与SEQIDNO:5的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区，其包含SEQIDNO:6的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变区，其包含SEQIDNO:5的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含SEQIDNO:6的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含SEQIDNO:5的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含与SEQIDNO:52或SEQIDNO:53的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和/或轻链，其包含与SEQIDNO:51的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含SEQIDNO:52或SEQIDNO:53的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含SEQIDNO:51的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含与SEQIDNO:52或SEQIDNO:53的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；或轻链，其包含与SEQIDNO:51的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含与SEQIDNO:52或SEQIDNO:53的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和轻链，其包含与SEQIDNO:51的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，其包含SEQIDNO:52或SEQIDNO:53的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变区，其包含SEQIDNO:51的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含SEQIDNO:52或SEQIDNO:53的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含SEQIDNO:51的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体为人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:8的一个、两个或三个HVR(或CDR)；和/或轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:7的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:8的三个HVR(或CDR)；和/或轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:7的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区，其包含来自SEQIDNO:8的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:7的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:8的一个、两个或三个HVR(或CDR)；和轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:7的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区，其包含选自SEQIDNO:33、34和35的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含轻链可变区，其包含选自SEQIDNO:36、37和38的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含选自SEQIDNO:33、34和35的一个、两个或三个HVR(或CDR)；和轻链可变区，其包含选自SEQIDNO:36、37和38的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区，其包含来自SEQIDNO:8的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:7的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:8的三个HVR(或CDR)；和轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:7的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区，其包含在SEQIDNO:33中阐述的VHCDR1序列、在SEQIDNO:34中阐述的VHCDR2序列和在SEQIDNO:35中阐述的VHCDR3序列。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含轻链可变区，其包含在SEQIDNO:36中阐述的VLCDR1序列、在SEQIDNO:37中阐述的VLCDR2序列和在SEQIDNO:38中阐述的VLCDR3序列。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含在SEQIDNO:33中阐述的VHCDR1序列、在SEQIDNO:34中阐述的VHCDR2序列和在SEQIDNO:35中阐述的VHCDR3序列；和轻链可变区，其包含在SEQIDNO:36中阐述的VLCDR1序列、在SEQIDNO:37中阐述的VLCDR2序列和在SEQIDNO:38中阐述的VLCDR3序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含与SEQIDNO:8的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含与SEQIDNO:7的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含SEQIDNO:8的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含SEQIDNO:7的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含与SEQIDNO:8的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；或轻链可变区，其包含与SEQIDNO:7的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含与SEQIDNO:8的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含与SEQIDNO:7的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区，其包含SEQIDNO:8的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变区，其包含SEQIDNO:7的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含SEQIDNO:8的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含SEQIDNO:7的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含与SEQIDNO:55或SEQIDNO:56的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和/或轻链，其包含与SEQIDNO:54的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含SEQIDNO:55或SEQIDNO:56的氨基酸序列；和/或轻链，其包含SEQIDNO:54的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含与SEQIDNO:55或SEQIDNO:56的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；或轻链，其包含与SEQIDNO:54的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含与SEQIDNO:55或SEQIDNO:56的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和轻链，其包含与SEQIDNO:54的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，其包含SEQIDNO:55或SEQIDNO:56的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链，其包含SEQIDNO:54的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含SEQIDNO:55或SEQIDNO:56的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQIDNO:54的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体为人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:10的一个、两个或三个HVR(或CDR)；和/或轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:9的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:10的三个HVR(或CDR)；和/或轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:9的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区，其包含来自SEQIDNO:10的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:9的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:10的一个、两个或三个HVR(或CDR)；和轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:9的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区，其包含选自SEQIDNO:39、40和41的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含轻链可变区，其包含选自SEQIDNO:42、43和44的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含选自SEQIDNO:39、40和41的一个、两个或三个HVR(或CDR)；和轻链可变区，其包含选自SEQIDNO:42、43和44的一个、两个或三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区，其包含来自SEQIDNO:10的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:9的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含来自SEQIDNO:10的三个HVR(或CDR)；和轻链可变区，其包含来自SEQIDNO:9的三个HVR(或CDR)。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含重链可变区，其包含在SEQIDNO:39中阐述的VHCDR1序列、在SEQIDNO:40中阐述的VHCDR2序列和在SEQIDNO:41中阐述的VHCDR3序列。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含轻链可变区，其包含在SEQIDNO:42中阐述的VLCDR1序列、在SEQIDNO:43中阐述的VLCDR2序列和在SEQIDNO:44中阐述的VLCDR3序列。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体包含：重链可变区，其包含在SEQIDNO:39中阐述的VHCDR1序列、在SEQIDNO:40中阐述的VHCDR2序列和在SEQIDNO:41中阐述的VHCDR3序列；和轻链可变区，其包含在SEQIDNO:42中阐述的VLCDR1序列、在SEQIDNO:43中阐述的VLCDR2序列和在SEQIDNO:44中阐述的VLCDR3序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含与SEQIDNO:10的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含与SEQIDNO:9的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含SEQIDNO:10的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含SEQIDNO:9的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含与SEQIDNO:10的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；或轻链可变区，其包含与SEQIDNO:9的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含与SEQIDNO:10的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含与SEQIDNO:9的序列至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区，其包含SEQIDNO:10的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变区，其包含SEQIDNO:9的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链可变区，其包含SEQIDNO:10的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含SEQIDNO:9的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体为人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含SEQIDNO:12或SEQIDNO:13的氨基酸序列；和/或轻链，其包含SEIDNO:11的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体为人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，其包含SEQIDNO:12或SEQIDNO:13的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链，其包含SEIDNO:11的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含：重链，其包含SEQIDNO:12或SEQIDNO:13的氨基酸序列；和轻链，其包含SEIDNO:11的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体为嵌合抗体。在一些实施方案中，所述抗体为人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体为来源于KraussJ.etal.,ProteinEngineering,16(10):753-759,2003所述的任一人源化scFv的人源化抗体。在一些实施方案中，包括于或用于本申请所述的靶向部分(或抗体靶向部分)中的抗-CD22抗体特异性地结合至由癌细胞(例如，CD22-阳性血液学恶性病(诸如B细胞淋巴瘤、扩散型大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和急性成淋巴细胞性白血病(ALL))表达的CD22(诸如，人类CD22)。如本申请所使用，关于序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”及“同源性”指若需要在对齐序列及引进间隙后与特定序列中的氨基酸残基相同的候选序列中的氨基酸残基的百分比以实现最大百分比序列同一性，而不考虑任何保守取代作为序列同一性的部分。可按本领域内的各种方式实现意欲用于确定百分比氨基酸序列同一性的对齐，例如使用诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGNTM(DNASTAR)软件那样的公用计算机软件。本领域技术人员可确定用于测量对齐的适宜参数，包括在所比较的序列的全长上实现最大对齐所需的任何算法。在一些实施方案中，本申请所描述的CDR为KabatCDR、ChothiaCDR或接触CDR。在一些实施方案中，CDR为KabatCDR。在一些实施方案中，CDR为ChothiaCDR。在其它实施方案中，CDR为KabatCDR与ChothiaCDR的组合(也称为“组合CDR”或“延伸CDR”)。换言之，对于含有超过一个CDR的任何给定实施方案，CDR可为Kabat、Chothia和/或组合中的任一个。该领域中已知确定CDR的方法。抗体的可变区指单独或组合的抗体轻链的可变区或抗体重链的可变区。大体而言，可变区调节抗原结合及定义对于其特定抗原的特定抗体的特异性。可变区可具有相对无变化的延伸，称为框架区(FR)(例如15-30个氨基酸之FR)，所述框架区通过称为“高变区”(“HVR”)的极端变化性的较短区分开(例如HVR每个为9-12个氨基酸长)。在一些实施方案中，天然重链及轻链的可变域每个包含四个FR，主要采用β片状构型，由三个高变区连接，形成连接β片状结构的环及在一些情况中形成β片状结构的一部分。每个链上的高变区可通过FR紧密固持于一起及与其它链上的高变区一起贡献于抗体的抗原结合位点的形成(请参见Kabat等人,SequencesofProteinsofofImmunologicalInterest,第5版,PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD.(1991))。恒定域不可直接涉及结合抗体至抗原，但是可展示各种效应功能，诸如抗体在抗体依赖性细胞毒性(ADCC)中的参与。抗体的恒定区指单独或组合的抗体轻链的恒定区或抗体重链的恒定区。抗体的恒定区大体上提供结构稳定性及其它生物功能，诸如抗体链关联、分泌、经胎盘移动及补充结合，但是不涉及结合至抗原。恒定区的基因中的氨基酸序列及对应的外显子序列将取决于其所衍生来自的物种；然而，在物种内部针对特定恒定区将相对限制氨基酸序列中导致异型的变异。每个链的可变区通过连接多肽序列接合至恒定区。通过轻链基因中的“J”序列及重链基因中的“D”序列及“J”序列的组合编码连接序列。当本申请所使用时的术语“高变区”(“HVR”)指导致抗原结合的抗体的氨基酸残基。高变区大体上包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如VL中围绕残基24-34(L1)、50-56(L2)及89-97(L3)周围及VH中围绕31-35B(H1)、50-65(H2)及95-102(H3)周围(在一个实施方案中，H1围绕31-35周围)；Kabat等人,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版,PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD.(1991))和/或来自“高变环”的那些残基(例如VL中的残基26-32(L1)、50-52(L2)及91-96(L3)及VH中的26-32(H1)、53-55(H2)及96-101(H3)；Chothia及LeskJ.Mol.Biol.196:901-917(1987))。存在多种方式用于确定CDR，例如基于交叉物种序列变化性的途径(即Kabat等人,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,(第5版,1991,NationalInstitutesofHealth,BethesdaMD))；及基于抗原-抗体复合物的结晶研究的途径(Al-lazikani等人(1997)J.Mol.Biol.273:927-948))。作为Kabat互补决定区(CDR)的HVR基于序列变化性且最常使用(前述Kabat等人)。Chothia反而指结构环的位置(Chothia及LeskJ.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbMHVR表示KabatCDR与Chothia结构环之间的折中且由OxfordMolecular的AbM抗体建模软件使用。“接触”HVR基于可得复晶体结构的分析。如本申请所使用，CDR可为由上述措施中的任一个或上述措施中的任两者或三者的组合定义的CDR。CDR可为KabatCDR、ChothiaCDR或接触CDR。下文注释来自这些HVR中的各者的残基。HVR可包含如下“延伸HVR”：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)及89-97或89-96(L3)及VH中的26-35(H1)、50-65或49-65(优选实施方案)(H2)及93-102、94-102或95-102(H3)。根据前述Kabat等人针对这些延伸HVR定义中的各者编号可变域残基。在一些实施方案中，抗体为用半胱氨酸工程化的抗体，该抗体在重链或轻链(例如重链和/或轻链恒定区，和/或重链和/或轻链可变区)中包含游离半胱氨酸氨基酸。抗体中游离半胱氨酸氨基酸的工程化可提供反应性亲电子官能团，该官能团可进一步在特异性位点处赋能诸如抗体-药物缀合物(ADC)化合物那样的抗体缀合物化合物与药物分子(即位点特异性缀合)。用半胱氨酸工程化的抗体及产生用半胱氨酸工程化的抗体的手段的实例参见Junutula,JR等人,(2008)Nat.Biotech.26(8):925-932；Lyons,A等人,(1990)Prot.Engineering3(8):703-708；及Stimmel,JB等人,(2000)J.Biol.Chem.275(39):30445-30450。在一些实施方案中，对抗体进行工程化以用一或多个半胱氨酸残基代替重链(例如在恒定区中)或轻链(例如在恒定区中)上的氨基酸残基(例如天然存在的氨基酸)，前提条件是半胱氨酸残基的反应性硫醇基团对抗体折叠或组装几乎没有影响且不明显改变抗原结合。在一些实施方案中，针对新引进的工程化的半胱氨酸硫醇基团的反应性评估半胱氨酸残基。硫醇反应性值为0至1.0范围内的相对数值项且可针对任何用半胱氨酸工程化的抗体测量该值。在一些实施方案中，本发明的用半胱氨酸工程化的抗体的硫醇反应性值为约0.6至1.0、0.7至1.0或0.8至1.0中的任一个。WO2006/034488、WO2010/141902、WO2013/093809、WO2008/038024、WO2008/070593、WO2009/092011、WO2011/005481及WO2011/156328提供针对位点特异性缀合的用半胱氨酸工程化的抗体。可通过诱变处理母抗体的核酸序列制备用半胱氨酸工程化的抗体，诱变处理包括：由半胱氨酸替代一或多个氨基酸残基以编码用半胱氨酸工程化的抗体；表达用半胱氨酸工程化的抗体；及分离用半胱氨酸工程化的抗体。在一些实施方案中，用半胱氨酸工程化的抗体为抗体片段；例如，Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv或单链(ScFv)抗体。在一些实施方案中，对抗体进行工程化以包括氨基酸残基S157、T169及S442(EU编号)的一或多个半胱氨酸替代。在本发明的一些实施方案中，本申请所述的抗体(例如抗体hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或自抗体RFB4衍生的人源化或嵌合抗体)或自任一这些抗体衍生的抗体进行工程化以包含一或多个游离半胱氨酸残基。所述工程化的半胱氨酸残基也称为“添加的半胱氨酸残基”。在一些实施方案中，用半胱氨酸残基替代IgG重链的以下位置中的任一或多处的一或多个氨基酸残基：40、43、84、88、103、112、113、114、115、131、132、133、134、135、136、137、138、139、161、168、172、234、235、237、239、246、249、265、267、269、270、276、278、282、283、284、287、289、292、293、297、298、299、300、302、303、312、314、315、318、320、324、326、327、330、332、333、334、335、336、337、339、345、347、354、355、356、358、359、360、361、362、370、373、376、378、380、382、383、384、386、388、398、390、392、393、400、401、404、411、413、414、416、418、419、421、422、428、431、432、437、438、439、440、442、443及444；根据Kabat等人(1991,NIHPublication91-3242,NationalTechnicalInformationService,Springfield,VA,以下称为“Kabat”)的EU索引编号。在一些实施方案中，用半胱氨酸残基替代IgG重链的以下位置中的任何组合处的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个或更多个氨基酸残基：40、43、84、88、103、112、113、114、115、131、132、133、134、135、136、137、138、139、161、168、172、234、235、237、239、246、249、265、267、269、270、276、278、282、283、284、287、289、292、293、297、298、299、300、302、303、312、314、315、318、320、324、326、327、330、332、333、334、335、336、337、339、345、347、354、355、356、358、359、360、361、362、370、373、376、378、380、382、383、384、386、388、398、390、392、393、400、401、404、411、413、414、416、418、419、421、422、428、431、432、437、438、439、440、442、443及444；根据Kabat的EU索引编号。在一些实施方案中，在IgG重链(例如人IgG1、人IgG2、人IgG3、人IgG4或人IgG4p)的任意一个或多个以下位置的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代：T155、S157、S165、T169、T197和S442，和/或IgG轻链的V205用半胱氨酸残基替代，其中所述编号是根据Kabat的EU索引。氨基酸的突变位置(EU编号)和侧翼序列列于下表4。表4:氨基酸的突变位置(EU编号)和侧翼序列在一些实施方案中，本申请所述的抗-CD22抗体包含重链恒定区，其包含在SEQIDNO:12或SEQIDNO:13中阐述的氨基酸序列。在一些实施方案中，本申请所述的抗-CD22抗体包含轻链恒定区，其包含SEQIDNO:11的氨基酸序列。在一些实施方案中，本申请所述的抗-CD22抗包含：重链恒定区，其包含SEQIDNO:12或SEQIDNO:13的氨基酸序列；和轻链恒定区，其包含SEQIDNO:11的氨基酸序列。在可针对位点特异性缀合进行工程化为半胱氨酸的IgG重链上的额外位置包括(EU编号)118-215、234-239、246、248、249、254、265、267、269、270、273、276、278、279、282、283、284、286、287、289、292、293、294、297、298、299、300、302、303、312、314、315、318、320、324、326、327、330、332-337、339、341-447(在US2012/0148580A1；WO2013/093809A1；US2009/0258420A1；US7521541B2；US7855275B2；US2011/0137017A1；US2012/0213705A1；US2011/0033378A1；US8455622B2中描述)。在可针对位点特异性缀合进行工程化为半胱氨酸的IgG轻链上的额外位置包括(EU编号)108-211(在WO2013/093809A1；US2009/0258420A1；US7855275B2；US8455622B2中描述)。在一些实施方案中，用半胱氨酸残基替代IgGλ轻链的以下位置中的任一或多处的一或多个氨基酸残基：7、15、20、22、25、43、110、111、125、144、149、155、158、161、168、185、188、189、191、197、205、206、207、208及210，根据Kabat的EU索引编号。在一些实施方案中，用半胱氨酸残基替代IgGλ轻链的以下位置中的任何组合处的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个或更多个氨基酸残基：7、15、20、22、25、43、110、111、125、144、149、155、158、161、168、185、188、189、191、197、205、206、207、208及210，根据Kabat的EU索引编号。在一些实施方案中，用半胱氨酸残基替代IgGκ轻链的以下位置中的任一或多处的一或多个氨基酸残基：7、15、20、22、25、43、110、111、144、168、183及210，根据Kabat的编号。在一些实施方案中，用半胱氨酸残基替代IgGκ轻链的以下位置中的任何组合处的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个或更多个氨基酸残基：7、15、20、22、25、43、110、111、144、168、183及210，根据Kabat的编号。在一些实施方案中，抗体为分离的。分离的抗体指已自天然环境的组分识别及分离和/或回收的抗体。在一些实施方案中，抗体为大体纯的。术语“大体纯的”可指材料至少50％纯的(即无污染物)，更优选地至少90％纯的，更优选地至少95％纯的，更优选地至少98％纯的，更优选地至少99％纯的。在一些实施方案中，抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体为人源化抗体。在一些实施方案中，抗体为嵌合抗体。在一些实施方案中，抗体为人类抗体。在一些实施方案中，抗体为IgG(诸如IgG1、IgG2或IgG4)。在一些实施方案中，抗体为人类IgG，诸如人类IgG1。在一些实施方案中，所述抗体为人IgG，其包含IgG4p恒定域。本申请所描述的抗体可进一步包括经修饰即通过任何类型分子的共价接附的类似物及衍生物，只要此共价接附容许抗体保持其抗原结合免疫特异性。例如，抗体的衍生物及类似物包括已进一步经修饰例如糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护基/阻断基进行衍生化、蛋白质裂解、连接至细胞配体或其它蛋白质等的那些衍生物及类似物。可通过已知技术进行化学修饰，这些技术包括但不限于特异性化学裂解、乙酰化、调配等。另外，类似物或衍生物可含有一或多个非天然氨基酸。在一些实施方案中，式(I)-(V)的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体中的抗体靶向部分T为与药物部分部分缀合的抗体，以使得其可进一步连接至额外药物部分。因此，在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体意欲涵盖式(Ia)的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体。同样，式(II)的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体意欲涵盖式(IIa)的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体；式(III)的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体意欲涵盖式(IIIa)的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体；式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体意欲涵盖式(IVa)的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体；及式(V)的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体意欲涵盖式(Va)的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体。本领域中已知制备靶向部分(例如抗体、多肽、肽或非肽基部分)的方法，诸如美国专利第7,674,605号、美国专利第7,982,017号、PCT/US2007/013587(专利公开第WO2007/146172号)或PCT/US2008/087515(专利公开第WO2009/079649号)中所描述的方法。代表性连接子在某些实例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)的化合物中的“-A-L4-L3-L2-”或“-A-L4-L3-”部分为：在某些实例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)的化合物中的“-A-L4-L3-L2-”或“-A-L4-L3-”部分为：在某些实例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)的化合物中的“-A-L4-L3-L2-”或“-A-L4-L3-”部分为：在某些实例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)的化合物中的“-A-L4-L3-L2-X-L1-D”部分为：在所述实例中，本公开提供式(III)的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中T为靶向部分。在某些实例中，在式(III)中，T为抗体。在某些实施方案中，T为抗-CD22抗体。在一些实施方案中，T为抗体hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或其衍生物。在一些实施方案中，T为抗体RFB4的衍生物(例如诸如人源化或嵌合抗体)。在一些实施方案中，本申请提供了式(IIIa)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中T为靶向部分且p为1至20。在一些实施方案中，p为1至8。在一些实施方案中，p为1至6。在一些实施方案中，p为1至4。在一些实施方案中，p为2至4。在一些实施方案中，p为1、2、3或4。在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，p为3。在一些实施方案中，p为4。在一些实施方案中，在式(IIIa)中，T为抗体，任选地其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。在一些实施方案中，所述抗体为抗-CD22抗体。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体为hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或其衍生物；或hLL2，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代；或h10F4，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代；或g5/44，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代；或hHB22.7，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体为RFB4的衍生物(例如所述人源化或嵌合抗体)或RFB4的衍生物(例如诸如人源化或嵌合抗体)，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。在某些实施方案中，式(I)或(Ia)化合物诸如式(III)或(IIIa)化合物可使用合成中间体诸如式(VI)化合物或其盐或溶剂化物和/或式(IX)化合物或其盐或溶剂化物来制备。在某些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物的“-A-L4-L3-L2-X-L1-D”部分为：在所述实例中，本公开提供式(IV)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中T为靶向部分。在某些实例中，在式(IV)中，T为抗体。在一些实施方案中，T为抗-CD22抗体。在一些实施方案中，所述抗体为抗体hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或其衍生物。在一些实施方案中，所述抗体为抗体RFB4的衍生物(例如诸如人源化或嵌合抗体)。在一些实施方案中，本申请提供了式(IVa)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中T为靶向部分且p为1至20。在一些实施方案中，p为1至8。在一些实施方案中，p为1至6。在一些实施方案中，p为1至4。在一些实施方案中，p为2至4。在一些实施方案中，p为1、2、3或4。在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，p为3。在一些实施方案中，p为4。在一些实施方案中，在式(IVa)中，T为抗体，任选地其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。在一些实施方案中，所述抗体为抗-CD22抗体。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体为hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或其衍生物；或hLL2，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代；或h10F4，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代；或g5/44，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代；或hHB22.7，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。在一些实施方案中，所述抗-CD22抗体为RFB4的衍生物(例如所述人源化或嵌合抗体)或RFB4的衍生物(例如诸如人源化或嵌合抗体)，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。在某些实施方案中，式(I)或(Ia)化合物诸如式(IV)或(IVa)化合物可使用合成中间体诸如式(VII)化合物或其盐或溶剂化物和/或式(X)化合物或其盐或溶剂化物来制备。在某些实例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物的“-A-L4-L3-L2-X-L1-D”部分为：在所述实例中，本公开提供式(V)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中T为靶向部分。在一些实施方案中，在式(V)中，T为抗体。在一些实施方案中，所述抗体为抗-CD22抗体。在一些实施方案中，所述抗体为抗体hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或其衍生物。在一些实施方案中，所述抗体为抗体RFB4的衍生物(例如诸如人源化或嵌合抗体)。在一些实施方案中，本申请提供了式(Va)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中T为靶向部分且p为1至20。在一些实施方案中，p为1至8。在一些实施方案中，p为1至6。在一些实施方案中，p为1至4。在一些实施方案中，p为2至4。在一些实施方案中，p为1、2、3或4。在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，p为3。在一些实施方案中，p为4。在一些实施方案中，在式(Va)中，T为抗体，任选地其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。在一些实施方案中，所述抗体为抗-CD22抗体。在一些实施方案中，所述抗体为抗体hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或其衍生物；或hLL2，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代；或h10F4，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代；或g5/44，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代；或hHB22.7，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。在一些实施方案中，所述抗体为RFB4的衍生物(例如所述人源化或嵌合抗体)或RFB4的衍生物(例如诸如人源化或嵌合抗体)，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。在某些实施方案中，式(I)或(Ia)化合物诸如式(V)或(Va)化合物可使用合成中间体诸如式(VIII)化合物或其盐或溶剂化物和/或式(XI)化合物或其盐或溶剂化物来制备。在某些实施方案中，本申请所述的式(I)或(Ia)化合物或其任何变体或其盐或溶剂化物或立体异构体可使用式(XII)化合物制备：其中R为NO2或NH2。可制备和/或调配式(I)-(V)或(Ia)-(Va)的化合物作为药用盐。药用盐为化合物的游离碱形式的无毒盐，所述盐具有游离碱的期望药理学活性。这些盐可衍生自无机酸或有机酸。药用盐的非限制性实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐及扁桃酸盐。其它适宜的药用盐的列表参见Remington’sPharmaceuticalSciences,第17版,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1985。对于含有碱性氮的式(I)-(V)或(Ia)-(Va)中的任一个的化合物，可通过本领域中可得的任何适宜方法制备药用盐，例如使用无机酸处理游离碱，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或使用有机酸处理游离碱，所述有机酸诸如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟基乙磺酸、丁二酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)或酸的任何可兼容混合物(诸如本申请实施例所提供的那些酸)及根据本领域技术人员的常规水平被视为等效或可接受的代替的任何其它酸及其混合物。也提供包含式(I)-(V)或(Ia)-(Va)的一或多种化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体的组合物。在式(I)-(V)或(Ia)-(Va)的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体中，靶向部分可具有一或多个接附的位点用于连接至药物部分。取决于在形成缀合物中靶向部分中的接附位点的可接近性及药物部分的相对浓度，接附位点的一部分不可在所形成的缀合物中键合至药物部分。可形成在每个靶向部分处具有各种数目的药物部分的化合物的混合物。因此，也提供组合物，该组合物包含式(Ia)-(Va)的一或多种化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体。例如，对于具有4个接附的位点的靶向分子，组合物可包含选自以下化合物中的一或多种化合物：式(Ia)的化合物，其中p为1；式(Ia)的化合物，其中p为2；式(Ia)的化合物，其中p为3；及式(Ia)的化合物，其中p为4。可调节组合物中的化合物的相对量以实现药物部分与靶向部分之间的理想比例。在一些实施方案中，组合物主要包含化合物中的一种或两种。本发明的化合物或组合物中的“药物-抗体比例”(DAR)定义为化合物或组合物中的药物部分与化合物或组合物中的抗体之间的摩尔比例。在抗体具有超过一个接附的位点的情况下，可将超过一个药物部分连接至每个抗体。在一些实例中，获得包含超过一种抗体-药物缀合物(ADC)分子的混合物。可通过本领域中已知的分析方法例如Jeffrey等人,Bioconjug.Chem.24(7):1256-1263(2013)及Sun等人,Bioconjug.Chem.16(5):1282-1290(2005)中所描述的方法测量抗体-药物缀合物的药物-抗体比例。在一些实施方案中，包含本申请所详细描述的一或多种ADC的组合物所具有的平均DAR为约0.5至约6、约1至约5、约1至约4、约1.5至约3.5或约2至约4。在一些实施方案中，所述组合物所具有的平均DAR为约1.5至约3.5、或约2至约3.5、或约2.7至约3.5、或约2至约3、或约3至约3.3、或约2、或约3。在一些其它优选的实施方案中，所述组合物所具有的平均DAR为约2.5±10％(例如，约2.25至约2.75)。在一些实施方案中，靶向抗体含有用半胱氨酸工程化的接附位点及组合物所具有的平均DAR为约1.6至约2.1或约2.0。药物组合物和治疗方法出于治疗的目的，实施方案的药物组合物包含至少一种式(I)-(V)或(Ia)-(Va)的化合物或其药用盐。药物组合物可进一步包含一或多种药用赋形剂或药用载体。药用赋形剂为一种无毒及以其它方式在生物学上适合于给药于受试者的物质。此类赋形剂促进本申请所描述的化合物的给药及可与活性成份相容。药用赋形剂的实例包括稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、填充剂、乳化剂或味觉改良剂。在优选实施方案中，根据实施方案的药物组合物为无菌组合物。可使用已知混合技术或对本领域技术人员变得可用的技术制备药物组合物。也通过实施方案涵盖无菌组合物，包括符合管理此类组合物的国家及当地法律的组合物。本申请所描述的药物组合物及化合物可调配为适宜药学溶剂或载体中的溶液、乳液、混悬液、分散液或包合复合物(诸如环糊精)或调配为与固体载体一起的丸剂、片剂、口含剂、栓剂、药囊、糖衣片剂、颗粒、粉末、复溶用粉末或胶囊，根据本领域中已知的常规方法用于制备各种剂型。可通过递送的适宜途径(诸如口服、胃肠外、直肠、鼻道、局部或眼睛途径)或通过吸入给药实施方案的药物组合物。优选地，针对静脉或口服给药调配组合物。对于口服给药，可按诸如片剂或胶囊的固体形式或作为溶液、乳液或混悬液提供实施方案的化合物。为制备口服组合物，可调配实施方案的化合物以得到剂量，例如每日约0.01至约50mg/kg或每日约0.05至约20mg/kg或每日约0.1至约10mg/kg。口服片剂可包括与可兼容药用赋形剂混合的活性成份，这些赋形剂诸如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂。适宜惰性填充剂包括碳酸钠及碳酸钙、磷酸钠及磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。示例性崩解剂为淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素及海藻酸。粘合剂可包括淀粉及明胶。若存在，则润滑剂可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。若需要，则片剂可包衣有诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯那样的材料以延迟胃肠道内的吸收或可包衣有肠溶衣。对于口服给药的胶囊包括硬明胶胶囊及软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将活性成份与固体、半固体或液体稀释剂混合。可通过将活性成份与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯及二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合制备软明胶胶囊。对于口服给药的液体可呈混悬液、溶液、乳液或糖浆形式或可经冻干或呈现为干燥产物以在使用前用水或其它适宜媒介物复溶。此类液体组合物可任选含有：药用赋形剂，诸如助悬剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；无水媒介物，例如油(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)；润湿剂，诸如卵磷脂；及若需要，调味剂或着色剂。针对直肠给药可将实施方案的组合物调配为栓剂。对于包括静脉内、肌内、腹膜内、鼻内或皮下途径的胃肠外使用，可按无菌水溶液或混悬液提供实施方案的药物(将这些液体缓冲至适宜pH及等渗性)或在药用油中提供。适宜水溶液媒介物包括林格溶液及等渗氯化钠。可将此类形式呈现为单位剂量形式(诸如安瓿或一次性注射装置)、多剂量形式(诸如可撤回适宜剂量的小瓶)或固体形式或可用于制备注射剂的预浓缩物。在自数分钟至数日范围内的一段时间中将自约1μg/kg/分钟至1000μg/kg/分钟的说明性输注剂量范围的药物与药物载体混合。对于鼻道、吸入或口服给药，可使用例如也含有适宜载体的喷雾剂给药实施方案的药物组合物。对于局部应用，将实施方案的化合物优选地调配为乳膏或软膏或适合于局部给药的类似媒介物。对于局部给药，可按药物与媒介物比例为约0.1％至约10％的浓度将本发明化合物与药物载体混合。给药实施方案的药物的另一模式可使用贴片剂以产生经皮递送的效果。本公开提供杀死表达CD22的细胞的方法，包括向所述细胞给予足以杀死所述细胞的有效量的式(I)-(V)或(Ia)-(Va)化合物或其盐、溶剂化物或立体异构体。在某些实施方案中，所述细胞为癌细胞。在某些实施方案中，所述癌细胞为CD22-阳性血液学恶性细胞(例如淋巴瘤或白血病)。在另一方面，本公开提供在个体中治疗癌症的方法，包括向所述个体给予有效量的式(I)-(V)或(Ia)-(Va)化合物或其盐、溶剂化物或立体异构体。可用本申请所述的方法治疗的癌症的实例包括但不限于癌瘤，包括腺癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、黑素瘤及肉瘤。此类癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胃肠癌、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、神经胶质瘤、卵巢癌、诸如肝癌瘤及肝细胞瘤那样的肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌瘤、唾液腺癌瘤、诸如肾细胞癌及韦尔姆斯肿瘤那样的肾癌、基底细胞癌、黑素瘤、间皮瘤、前列腺癌、甲状腺癌、睾丸癌、食道癌、胆囊癌以及各种类型的头颈癌。在治疗癌症的方法的某些实施方案中，所述癌症为CD22-阳性血液学恶性病。在某些实施方案中，所述CD22-阳性血液学恶性病为B细胞淋巴瘤或急性成淋巴细胞性白血病。在某些实施方案中，所述个体具有癌症或已经诊断有癌症。在某些实施方案中，所述个体具有CD22-阳性血液学恶性病或已经诊断有CD22-阳性血液学恶性病。在某些实施方案中，所述个体为人。在一些实施方案中，所述方法还包括以下步骤：在给予化合物之前，检测癌细胞上的CD22的表达水平。在一些实施方案中，将化合物腹膜内、静脉内、肌内、皮下、鞘内、心室内、口服、经肠、肠胃外、鼻内、经皮、舌下或通过吸入来给药。试剂盒本公开提供一种药学包装或试剂盒，该药学包装或试剂盒包含一或多个容器，这些容器包含对治疗或预防癌症有用的式(I)-(V)或(Ia)-(Va)的化合物或其盐、溶剂化物或立体异构体。所述试剂盒可进一步包含在癌症的治疗中的使用说明。本公开也提供一种药学包装或试剂盒，该药学包装或试剂盒包含一或多个容器，这些容器包含本发明实施方案的药物组合物的成份中的一或多种。与此类容器任选关联的可为由规范药品或生物学产品的制造、使用或销售的政府机构所规定形式的通知，该通知反映了政府机构批准针对人类给药的制造、使用或销售。药物缀合物的合成实施方案也涉及对制备主题化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体有用的方法及中间体。可取得众多一般参考，这些参考提供对合成本申请化合物有用的通常已知的化学合成方案及条件(请参见例如SmithandMarch,March’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,第5版,Wiley-Interscience,2001)。可通过本领域中已知的任何手段纯化本申请所描述的化合物，这些手段包括色谱手段诸如高效液相色谱法(HPLC)、制备性薄层色谱法、快速柱色谱法及离子交换色谱法。可使用任何适宜固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最典型的是，经由硅胶和/或氧化铝色谱法纯化本申请化合物。请参见例如IntroductiontoModernLiquidChromatography,第2版，L.R.Snyder及J.J.Kirkland编者,JohnWileyandSons,1979；及ThinLayerChromatography,E.Stahl(编者),Springer-Verlag,NewYork,1969。在制备主题化合物的任何方法期间，保护所参与的任何分子上的敏感基团或反应基团可为必需和/或理想的。可经由权威著作中所描述的常规保护基实现此举，这些著作诸如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”,第4版,Wiley,NewYork2006。可使用本领域中已知的方法在方便的后续阶段中除去保护基。现将参考本申请大体制备的说明性合成方案及随后的特定实施例描述对实施方案的方法有用的示例性化学实体。本领域技术人员将认识到的是，为获得本申请的各种化合物，可适当选择起始物质以使得将在具有或不具有保护的情况下酌情经由反应方案实施最终期望取代基以得到期望产物。可选择地，不使用最终期望取代基，而是使用可经由反应方案实施及酌情使用期望取代基替代的适宜基团可为必需或理想的。此外，本领域技术人员将认识到的是，可按与特定侧基的官能性兼容的任何次序执行下文方案中所示的转化。优选地在自约0℃至所使用的有机溶剂的回流温度的温度执行大体方案中所描述的反应中的各者。除另有规定外，变量如上文关于式(I)所定义。可通过将药物部分经由包含亲水性自消耗间隔基的连接子接附至抗体上构造本发明实施方案的缀合物。在下文方案及随后的特定实施例中描述针对式(I)的化合物的连接子部分的代表性合成。方案2在如上方案2中展示自4-硝基苯甲醛的化合物C的合成。使用诸如SOCl2、PCl3或PCl5那样的氯化试剂将4-硝基苯基乙醇酸转化成对应的酰氯。随后酰氯与1-甲基哌嗪反应以提供酮酰胺中间体。可选择地，可使用诸如EDCI那样的偶联剂将4-硝基苯基乙醇酸偶联至1-甲基哌嗪。酮酰胺中间体含有酮基，随后使用诸如DIBAL-H、BH3、LiAlH4-AlCl3、LiAlH4-BF3-Et2O或氢硼化钠那样的还原剂还原该酮基以产生化合物C。方案3参见方案3，通过使用诸如钯、镍或铂那样的催化剂的催化氢化还原化合物C的硝基以在化合物I中得到苯胺基团。适宜氢化催化剂的实例包括Pd/C及兰尼镍(Raneynickel)。方案4参见方案4，化合物I提供本发明实施方案的化合物中的亲水性自消耗连接子部分。化合物I的氨基可经由标准肽偶联条件与化合物W反应以得到化合物X。可在诸如DIEA那样的碱或为本领域技术人员所熟知的其它碱参与的情况下及在适宜溶剂中使用诸如EDCI/HOBt、HOBt、PyBOP、HATU或BEM那样的试剂(Carpino,L.A.J.Am.Chem.Soc.1993,115,4397.Carpino,L.A.；El-Faham,A.J.Am.Chem.Soc.1995,117,5401.Li,P.；Xu,J.C.J.Pept.Res.2001,58,129.)。继续参见方案4，使用氯甲酸4-硝基苯基酯将化合物X的羟基转化成活化碳酸酯。有了化合物Y，与具有氨基的药物反应可得到化合物Z。若药物不含有氨基，则如上文所论述的那样，第二中间体自消耗间隔基或环化自消除连接子可位于药物部分与氨基苄基氧基羰基之间。在某些实施方案中，参见下文方案5，连接子的-L3-L2-部分接附于化合物I。随后接附-A-L4-部分。方案5用于制备本申请实施方案的化合物的方法包括制备抗体在缓冲液中的溶液及用诸如TCEP那样的还原剂的溶液处理。确定游离巯基的量。当游离巯基的量达到预定量时，使用连接子-药物部分对部分还原的抗体进行烷基化。在一些实施方案中，提供用于制备式(I)或(Ia)的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体的方法：其中D、T、X、L1、L2、L3、L4、A及p在适当情况下如就式(I)或(Ia)所定义，所述方法包括将包含靶向部分T的化合物与式：A-L4-L3-L2-X-L1-D的化合物反应。在一些实施方案中，T为特异性结合CD22(例如人CD22)的抗体。在一些实施方案中，提供由所述方法产生的化合物。进一步提供包含由所述方法产生的一或多种化合物的组合物。在一些实施方案中，提供用于制备式(II)或(IIa)的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体的方法：其中D、T、L1、L2、L3、L4、A及p在适当情况下如就式(II)或(IIa)所定义，所述方法包括将含有一或多个游离巯基(或巯基)的抗体与化合物Z或其盐或溶剂化物或立体异构体反应：在一些实施方案中，带有一个或多个游离巯基(或巯基)的抗体为抗-CD22抗体。在一些实施方案中，带有一个或多个游离巯基(或巯基)的抗体为hLL2、h10F4、g5/44、hHB22.7或其衍生物；或hLL2，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代；或h10F4，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代；或g5/44，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代；或hHB22.7，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。在一些实施方案中，带有一个或多个游离巯基(或巯基)的抗体为RFB4的衍生物(例如所述人源化或嵌合抗体)或RFB4的衍生物(例如诸如人源化或嵌合抗体)，其中所述抗体的重链和/或轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。在一些实施方案中，所述方法进一步包括用于制备如本申请所详细描述的化合物Z的方法。在一些实施方案中，所述方法进一步包括用于制备产生如本申请所详细描述的化合物Z的合成中间体(例如化合物Y及化合物X)中的一或多个的方法。在一些实施方案中，提供由本申请所详细描述的方法中的任一个产生的化合物。进一步提供包含由本申请所详细描述的方法中的任一个产生的一或多种化合物的组合物。在一些实施方案中，提供用于制备式(II)的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体的方法：其中：D为药物部分；T为抗体；R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元；所述方法包括使抗体与化合物Z或其盐或溶剂化物或立体异构体反应：在一些实施方案中，T为特异性结合CD22(例如人CD22)的抗体。在一些实施方案中，提供用于制备式(IIa)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体的方法：其中：p为1至20；D为药物部分；T为抗体；R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元；所述方法包括使抗体与化合物Z或其盐或溶剂化物或立体异构体反应：在一些实施方案中，T为特异性结合CD22(例如人CD22)的抗体。本公开进一步提供通过本申请详细描述的任何制备化合物的方法和/或制备化合物的方法所产生的化合物。本公开也提供包含通过本申请详细描述的任何制备化合物的方法和/或制备化合物的方法所产生的化合物中的一或多个的组合物(例如药物组合物)。本公开提供用于制备方案4及方案5中的化合物及中间体的方法。方案4及方案5中所表示的化合物意指具有完整化合价或适宜时用任选保护基或离去基适当封端。例如，如方案“化合物TAP-18H的合成”中所示那样，L3-L2可为：本公开提供用于制备化合物X或其盐或溶剂化物或立体异构体的方法：其中：R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L2为键或第二自消耗连接子；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元；所述方法包括使化合物W：A-L4-L3-L2和化合物I：反应。本公开提供用于制备化合物Z或其盐或溶剂化物或立体异构体的方法：其中：D为药物部分；R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元；所述方法包括：使化合物X：与包含L1-D的化合物反应。在一些实施方案中，制备化合物Z的方法包括使化合物X在羧酸活化剂存在下反应形成化合物Ya：其中Lv为离去基团；且使化合物Ya与包含L1-D的化合物反应。在一些实施方案中，羧酸活化剂为氯甲酸对硝基苯酯，且Lv为对硝基苯基。本领域中已知的其它羧酸活化剂可用于替换氯甲酸对硝基苯酯，所述羧酸活化剂诸如二(4/对硝基苯基)碳酸酯、光气、三光气/二(碳酸三氯甲酯)、氯甲酸三氯甲酯、碳酸N,N’-二琥珀酰亚胺酯及1,1’-羰基二咪唑。在一些实施方案中，制备化合物Z的方法包括使化合物X和氯甲酸对硝基苯酯反应以形成化合物Y：且使化合物Y与包含L1-D的化合物反应。本公开提供用于制备化合物X1或其盐或溶剂化物或立体异构体的方法：其中：R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L2为键或第二自消耗连接子；且L3为肽连接子；所述方法包括：使化合物W1：L3-L2和化合物I：反应。本公开提供用于制备化合物Y1或其盐或溶剂化物或立体异构体的方法：其中：R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；D为药物部分；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；且L3为肽连接子；其中所述方法包括：使化合物X1：和包含L1-D的化合物反应。在一些实施方案中，所述反应在氯甲酸对硝基苯酯的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在选自以下的化合物的存在下进行：二(4/对硝基苯基)碳酸酯、光气、三光气/二(碳酸三氯甲酯)、氯甲酸三氯甲酯、碳酸N,N’-二琥珀酰亚胺酯及1,1’-羰基二咪唑。本公开提供用于制备化合物Z或其盐或溶剂化物或立体异构体的方法：其中：D为药物部分；R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元；所述方法包括：使化合物Y1：和包含A-L4的化合物反应。本公开提供下式的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L2为键或第二自消耗连接子；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。本公开提供下式的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；D为药物部分；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。本公开提供下式的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L2为键或第二自消耗连接子；且L3为肽连接子。本公开提供下式的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；D为药物部分；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；且L3为肽连接子。认为本说明书足以使得本领域技术人员能够实践本发明。除本申请所示及所述的那些之外，本发明的各种修改将根据前述描述而对本领域技术人员变得明显，且落入随附权利要求的范畴内。本申请引用的所有出版物、专利及专利申请均以全文通过引用的方式并入本申请以用于所有目的。实施例本发明可进一步通过参考以下实施例来进一步理解，所述实施例通过示例说明方式提供且不意在限制。实施例1:实施例2-5的材料及方法连接子-药物的合成下文方案中展示化合物Tap-18H的合成。下文方案中也展示中间体化合物M及O的合成。化合物TAP-18H的合成化合物M的合成化合物O的合成参见化合物Tap-18H的合成的方案，使用PCl5或在DMF中的EDCI及NiPr2Et或在CH2Cl2中的2-氯基-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪及N-甲基吗啉作为偶联剂将市购的4-硝基苯基乙醛酸(glyoxylicacid)与N-甲基哌嗪缩合以产生期望酮酰胺。在典型过程中，在0-5℃连续搅拌下将N-甲基吗啉(15mmol)添加至CH2Cl2(20ml)中的2-氯基-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(5mmol)的溶液中。30-40分钟后形成白色混悬液并将CH2Cl2(10ml)中的4-硝基苯基乙醛酸添加至此混合物中，引起透明溶液的形成。在搅拌混合物1小时后，在室温添加N-甲基哌嗪(5mmol)。在反应完成(TLC,10分钟)后，使用10％NaHCO3水溶液(2×10ml)继之以H2O(3×10ml)洗涤混合物。用无水硫酸钠干燥有机层及在减压下除去溶剂，得到粗产物，通过重结晶或柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝8:2)进一步纯化该粗产物。在THF或DIBAL-H或硼氢化钠存在的情况下通过0.5当量的LiAlH4进一步还原酮酰胺化合物以产生硝基化合物C。[B.P.BandgarandS.S.Pandit,TetrahedronLetters44(2003)3855-3858]通过使用SnCl2处理或在室温在甲醇中使用Pd/C(10％w/w)作为催化剂催化氢化约6-11小时将硝基化合物C还原至苯胺化合物I，产率为65-81％。其可使用MultiMaxIR系统与RB04-50反应器B经由以下过程获得。最初使用35ml甲醇、0.03mg10％Pd/C及0.0252mol硝基化合物C填充反应器并将氢气添加至反应器中高达6.3巴压力(H2,恒定)。参见化合物M的合成的方案，经Boc保护的L-缬氨酸用在DCM中的N-羟基琥珀酰亚胺及EDAC-HCl或在DCM中的N-羟基琥珀酰亚胺及EDC处理以提供琥珀酰亚胺酯。此活化酯与L-瓜氨酸及CH3CN、H2O、NaHCO3反应以提供经Boc保护的化合物M。参见化合物Tap-18H的合成的方案，经由在室温在DMF中的DCC/HOBt反应32小时提供化合物N(产率78-82％)或使用PS-碳二亚胺将苯胺化合物I与经Boc保护的化合物M偶联，在所述反应中在两当量PS-碳二亚胺及在DCM中的1.7当量HOBt存在下从100mg化合物M与1.5当量苯胺化合物I开始历时24小时实施化合物N的合成反应。通过LC/MS的分析展示具有期望质量的峰及大约50-60％的转化。随后偶联产物化合物N在DCM中的2,6-二甲基吡啶参与的情况下在RT与氯甲酸4-硝基苯基酯反应8小时，得到碳酸酯化合物P，LC/MS展示具有期望质量的峰。在DMF中的HOAt及Et3N存在的情况下，使用单甲基多拉司他汀10处理碳酸酯化合物P，引起化合物Q的形成。参见化合物O的合成的方案，用DMF中的马来酸酐处理β-丙氨酸且由此获得的酸在DCC偶联下与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)反应，得到NHS酯。通过使用TFA处理除去市购t-boc-N-酰氨基-dPEG4-酸中的BOC保护基，得到胺的TFA盐，该TFA盐与先前合成的NHS酯反应。分离由此获得的羧酸及使用EDCI将羧酸与N-羟基琥珀酰亚胺偶联，得到NHS酯化合物O。参见化合物Tap-18H的合成的方案，使用TFA除去化合物Q中的Boc基及在室温在无水乙腈及NaHCO3中将游离胺与NHS酯化合物O偶联12-36小时，得到最终产物Tap-18H，产率为35-45％。图1显示Tap-18H的NMR谱化合物TAP-18Hr1的合成合成具有下文所示的式的Tap-18Hr1。图2显示Tap-18Hr1的NMR光谱。化合物TAP-18Hr2的合成合成具有下文所示的式的Tap-18Hr2。图3显示Tap-18Hr2的NMR光谱。细胞系将人B细胞淋巴瘤细胞Daudi(BioresourceCollectionandResearchCenter(BCRC),目录号60192)、Raji(ATCC,目录号CCL-86)、Ramos(BCRC,目录号60252)、RL(ATCC,目录号CRL-2261)在补充有10％FBS(GIBCO,目录号26140)、100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素(GIBCO,目录号15140)和1mM丙酮酸钠(GIBCO,目录号11360)的RPMI培养基1640(GIBCO,目录号22400)中培养。将人急性成淋巴细胞性白血病细胞REH(DSMZ,目录号ACC22)在补充有20％FBS(GIBCO,目录号26140)、100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素(GIBCO,目录号15140)的RMPI培养基1640(GIBCO,目录号22400)中培养。将人急性成淋巴细胞性白血病细胞NALM-6(DSMZ,目录号ACC128)在补充有10％FBS(GIBCO,目录号26140)、100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素(GIBCO,目录号15140)的RPMI培养基1640(GIBCO,目录号22400)中培养。将人T-细胞白血病细胞Jurkat(BCRC,Cat.No60424)在补充有10％FBS(HyClone,目录号SH30071.03)和100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素(GIBCO,目录号15140)的RPMI培养基1640(GIBCO,目录号22400)中培养。hLL2-野生型抗体的产生将如表5所示的hLL2的VH及VL片段分别经由用于重链及轻链的NheI位点及AvrII位点插入pcDNA5-FRT-hIgG1κ或pcDNA5-FRT-hIgG4pκ载体中。含有hLL2的重链及轻链基因两者的完全装配的质粒hLL2/pcDNA5-FRT-hIgG1或hLL2/pcDNA5-FRT-hIgG4p用于表达hLL2抗体。表5:hLL2抗-CD22抗体的氨基酸序列SEQIDNO.描述1hLL2轻链可变区的氨基酸序列2hLL2重链可变区的氨基酸序列SEQIDNO:1(hLL2-轻链可变区)DIQLTQSPSSLSASVGDRVTMSCKSSQSVLYSANHKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCHQYLSSWTFGGGTKLEIKSEQIDNO:2(hLL2重链可变区)QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYWLHWVRQAPGQGLEWIGYINPRNDYTEYNQNFKDKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAFYFCARRDITTFYWGQGTTVTVSShLL2-半胱氨酸变体的产生利用定位突变发生(site-directedmutagenesis)方法将半胱氨酸残基引入hLL2-抗体中。简言之，通过重叠PCR进行突变。可通过并入核苷酸改变的引物引入期望碱基中的特异性变更(alternation)。随着引物延长，在所得扩增子中产生突变。氨基酸的突变位置(EU编号)及侧翼序列在以下表6中列出。T155C、S157C、S165C、T169C及S442C用作其它研究中的实例。表6:氨基酸的突变位置(EU编号)和侧翼序列表达hLL2抗体的稳定细胞系的产生hLL2-半胱氨酸(hLL2-Cys)的野生型及变体于Flp-InCHO细胞(Invitrogen，目录号：R758-07)中稳定地表达并产生。将半胱氨酸取代的抗体变体的DNA序列插入pcDNA5/FRT载体(Invitrogen，目录号：V6010-20)中，且遵照由供应商提供的标准操作与pOG44(Invitrogen，目录号V6005-20)共同转染。收集所建立的细胞系的培养物上清液，且利用蛋白质A琼脂糖珠粒(GEHealthcare，目录号：17-5280-04)纯化。利用SDS-PAGE及尺寸排阻色谱分析纯化蛋白质，以确保抗体的品质。hLL2-IgG1抗体的常规缀合hLL2-IgG1抗体由0.025M硼酸钠pH8、0.025MNaCl、1mMDTPA(Sigma-Aldrich，目录号：D6518)中的2.25当量的TCEP(AcrosOrganics，目录号：363830100)在37℃还原2小时。使用针对1.0mg/mL溶液在280nm为1.62的吸光度值定量蛋白质浓度，且使用146,514g/mol的分子量确定摩尔浓度。通过以DTNB(ThermoScientificTMPierceTM，目录号：22582)滴定来确定所产生的mAb-半胱氨酸巯基的浓度。典型地获得3个巯基/mAb。部分还原的抗体由1.0摩尔的马来酰亚胺己酰基-药物/mAb-半胱氨酸巯基或马来酰亚胺基-药物/mAb-半胱氨酸巯基烷基化。在4℃进行烷基化反应12～16小时。半胱氨酸(最终1mM)用于淬灭任何未反应的过量马来酰亚胺己酰基-药物或马来酰亚氨基-药物。首先用结合缓冲液、10mM磷酸钠、10mMNaCl、5％DMSO(pH7.0)将Tap18Hr1缀合混合物稀释5倍，且以每20mg缀合抗体1mL羟磷灰石的负荷容量施用于羟磷灰石柱(MacroprepceramicI型40μm,BioRad,Hercules,CA)。柱先前用5倍柱体积的结合缓冲液平衡。在样本施用之后，用3倍柱体积的结合缓冲液洗涤柱，且用5倍柱体积的10mM磷酸钠、10mMNaCl(pH7.0)使其平衡。结合ADC随后用200mM磷酸钠、10mMNaCl(pH7.0)洗脱。洗脱之后，将缓冲液改变成Dulbecco磷酸盐缓冲盐水，使用HiPrepTM26/10脱盐柱(任选)。hLL2-Cys变体的位点特异性缀合为特异地缀合所引入半胱氨酸上的连接子有效负载(即，包含连接至药物部分的连接子的分子)，使用还原/氧化操作。为移除所引入半胱氨酸位点上已在培养条件期间出现的半胱氨酸或谷胱甘肽，首先用10～15倍摩尔过量的TCEP(AcrosOrganics，目录号：363830100)在37℃、于含有1mMDTPA(Sigma-Aldrich，目录号：D6518)的PBS中处理hLL2-Cys变体2～5小时。随后用去氢抗坏血酸(dehydroascorbicacid；DHA)(Sigma-Aldrich，目录号：261556)以超过蛋白质的20～30倍摩尔过量在室温将抗体再氧化3～5小时，以确保链间二硫键的重新形成。随后添加马来酰亚胺连接的药物有效负载Tap18Hr1，以与所处理抗体上的游离巯基反应。过量有效负载以N-乙酰基-L-半胱氨酸(Sigma-Aldrich，目录号：A7250)淬灭，且CHT陶瓷羟磷灰石珠粒(Bio-Rad，目录号：157-0040)用于纯化缀合的抗体。通过反相HPLC分析确定药物抗体比(DAR)开发由还原及变性反相HPLC(RP-HPLC)组成的方法来分离并定量各种轻链物及重链物，以确定缀合的ADC的DAR。在HPLC分析之前，缀合物样本用6M胍盐酸盐及20mMDTT于50℃加热下处理15min。将100μg的所处理的缀合物样本施用于PLRP-S柱(2.1x150mm,8μm,Aligent)。流速设定在0.8mL/min，且柱温设定在80℃，恒定地贯穿该分析。溶剂A为MilliQ水中的0.05％三氟乙酸，且溶剂B为乙腈中的0.04％三氟乙酸。该方法由以下组成：3ml的等度25％B、25ml线性梯度至50％B、2ml线性梯度至95％B、1ml线性梯度至25％B以及2ml的等度25％B。在此方法中，用过量DTT预处理ADC使链间及链内二硫化物断裂，且允许具有0或1个药物的轻链(L0及L1)与具有0、1、2或3个药物的重链(H0、H1、H2及H3)分离。通过每一分离物的洗脱时间及UV光谱(A248/280比随药物负荷增加)归属所述物的峰值。对常规缀合及位点特异性缀合而言，基于所测试ADC的RP-HPLC分布中的单个峰的面积的计算DAR分别为2.7～3.5及1.58～2.01。hLL2-Cys-变体和Tap18Hr1缀合物与癌细胞的结合在V形底96孔板中，以每孔接种6×104～1×105个细胞，且用100μl的未缀合Ab或ADC以所滴定浓度或用同种型对照抗体人IgG以10μg/mL温育。在4℃温育30～60分钟之后，将细胞用200μlFACS缓冲液(含有1％FBS的1xPBS)洗涤一次，用FACS缓冲液中的100μl的1μg/mL山羊F(ab’)2-抗人IgG(H+L)-RPE(SouthernBiotech，目录号2043-09)染色，且随后在4℃温育30～60min。将细胞用FACS缓冲液洗涤一次，且通过流式细胞仪(BDLSR,BDLifeSciences)分析。体外WST-1细胞毒性测定在96孔微量滴定板上，分别以每孔2x104和2.5x104个细胞接种B细胞淋巴瘤细胞(Daud,Raji,Ramos,RL)、急性成淋巴细胞性白血病(REH)及Jurkat细胞。以在最终体积200μl/孔中的最终指示浓度，一式三份或一式6份添加Tap18Hr缀合的ADC或未缀合的抗体。随后将细胞在37℃及5％CO2温育，且在72或96小时通过细胞增殖试剂WST-1(Roche，目录号11644807001)按照制造商的说明书检测细胞存活。简言之，在温育结束时，撤除100μL的培养基且将10μL/孔的WST-1添加至所测试细胞系。在最佳色彩显影(当未处理对照的OD450≧1.5时)之后，通过分光光度计(MolecularDevices，VERSAmax微板阅读器)测量450nm的吸光度(OD450值)。获得平行测试的平均值，且减去背景(培养基对照)。所得OD450值随后用于根据下式计算抑制％：[未处理OD450-样本OD450]/[未处理OD450]*100。在癌症异种移植物模型中的ADC处理用hLL2-Tap18Hr1处理的Daudi和Ramos为建立皮下异种移植物模型，将1x107个Daudi或Ramos细胞植入雌性C.B-17SCID小鼠(Lasco,Taipei,Taiwan)的右侧腹中。当平均肿瘤体积达到100mm3时，将小鼠随机分组，且用媒介物或ADC以100μL中的3mg/kg静脉内给药(标记为第1天)。用卡尺在两个垂直尺寸上每周量测肿瘤体积两次，且根据式(0.52*长度*宽度*宽度)来计算肿瘤体积。用与Tap18Hr1缀合的hLL2-Cys变体处理的Ramos为建立皮下异种移植物模型，将1x107个Ramos细胞植入雌性C.B-17SCID小鼠(Lasco,Taipei,Taiwan)的右侧腹中。当平均肿瘤体积达到115mm3时，将小鼠随机分组(标记为第1天)，且用媒介物或ADC以100μL中8.9μg/kg的等效药物剂量静脉内给药(即，相对于所给药的等量单甲基多拉司他汀-10调整注射剂量)。用卡尺在两个垂直尺寸上每周量测肿瘤体积两次，且根据式(0.52*长度*宽度*宽度)来计算肿瘤体积。用与Tap18Hr1缀合的hLL2-Cys变体处理的REH为建立皮下异种移植物模型，将1x107个REH细胞与1:1混合，且植入雌性C.B-17SCID小鼠(Lasco,Taipei,Taiwan)的右侧腹中。当平均肿瘤体积达到～100mm3时，将小鼠随机分组(标记为第1天)，且用媒介物或ADC以8.9μg/kg的约等效药物剂量静脉内给药(即，相对于所给药的等量单甲基多拉司他汀-10调整注射剂量)。用卡尺在两个垂直尺寸上每周量测肿瘤体积两次，且根据式(0.52*长度*宽度*宽度)来计算肿瘤体积。实施例2:抗-CD22-IgG1/IgG4p-Tap18Hr1ADC和抗-CD22-IgG1/IgG4p与表达CD22的细胞系的结合亲和力hLL2-Tap18Hr1结合活性在表达CD22的癌细胞系(Daudi、Raji、Ramos、RL、REH及NALM-6)中评估hLL2-IgG1-Tap18Hr1ADC的结合亲和力。表7中的数据显示，抗-hLL2-IgG1-Tap18Hr1与这些细胞显著结合，从而表明在B细胞淋巴瘤细胞系中的各种CD22表达水平：Daudi>Raji>Ramos>RL。缀合不会改变对抗原CD22的结合亲和力，因为hLL2-IgG1-Tap18Hr1及hLL2-IgG1以相当的平均萤光强度(meanfluorescenceintensity；MFI)结合至每一所测试的B细胞淋巴瘤细胞系。这些结果证明，hLL2-IgG1-Tap18Hr1保持hLL2-IgG1的抗原反应性，且有效地结合至多种B细胞淋巴瘤细胞系及ALL细胞系。表7:hLL2-IgG1-Tap18Hr1/hLL2-IgG1与癌细胞的结合*ND:未确定。在Daudi及REH癌细胞中评估hLL2-Cys变体在有或无药物缀合的情况下的结合能力。表8中的数据显示，hLL2-IgG1半胱氨酸变体与hLL2-IgG1Ab相当地结合至Daudi细胞。表9中的数据显示，hLL2-IgG1半胱氨酸变体与hLL2-IgG1Ab相当地结合至REH细胞。另外，位点特异性缀合的hLL2-IgG1ADC也保持未缀合抗体的抗原反应性，hLL2-S442C-IgG1例外，其显示比其它变体稍微低的亲和力。表8:hLL2-IgG1半胱氨酸变体与Daudi细胞的结合表9:hLL2-IgG1半胱氨酸变体与REH细胞的结合*ND:未确定。表10(结合至Daudi)及表11(结合至REH)中的数据显示，hLL2-IgG4p半胱氨酸变体的结合相当于hLL2-IgG4pAb的结合，但相较于hLL2-IgG1Ab的结合而言较低。这表明降低的结合活性归因于IgG4同种型而非半胱氨酸突变。一般而言，位点特异性缀合hLL2-IgG4pADC保持抗体的抗原反应性。类似于IgG1变体，hLL2-S442C-IgG4p也显示比其它IgG4p变体稍微低的亲和力。表10:hLL2-IgG4p半胱氨酸变体与Daudi细胞的结合*ND:未确定。表11:hLL2-IgG4p半胱氨酸变体与REH细胞的结合*ND:未确定。实施例3:hLL2-IgG1-Tap18Hr1ADC和hLL2-IgG1在表达CD22的细胞系中的体外细胞毒性在CD22阳性癌细胞系(Daudi、Raji、Ramos、RL及REH)及CD22阴性细胞系(Jurkat)中评估hLL2-IgG1-Tap18Hr1的体外细胞毒性活性。也平行测试通过裸hLL2-IgG1抗体引起的细胞毒性。(表12)在3.3μg/mL及1.1μg/mL，hLL2-IgG1-Tap18Hr1在杀灭CD22-阳性B细胞淋巴瘤细胞(Daudi、Raji、Ramos及RL)方面比未缀合的抗体hLL2-IgG1更加有效。在所测试细胞系中，对ADC的敏感度次序为Ramos>Daudi>RL>Raji，此并不确切地与表7中所示的表达水平相关。在10μg/mL，hLL2-IgG1-Tap18Hr1在杀灭CD22阳性急性成淋巴细胞性白血病细胞REH方面展示比未缀合的抗体hLL2-IgG1更高的效力。在CD22阴性细胞系Jurkat中未观察到毒性。这些结果证明，hLL2-IgG1-Tap18Hr1以抗原特异性将细胞毒性药物递送至靶癌细胞。表12:hLL2-IgG1-Tap18Hr1和hLL2-IgG1的体外细胞毒性活性还在Daudi、Ramos、REH及NALM-6细胞中评估位点特异性缀合hLL2-Tap18Hr1的体外细胞毒性活性。表13显示IgG1变体，且表14显示IgG4p变体。在3.3μg/mL及1.1μg/mL，位点特异性缀合物在杀灭CD22阳性B细胞淋巴瘤细胞(Daudi、Ramos)方面为有效的，但在杀灭CD22阴性细胞系(Jurkat)方面不为有效的。尽管具有稍微较低的结合亲和力，但hLL2-S442C-IgG1-Tap18Hr1在Daudi及Ramos细胞中诱导与其它半胱氨酸变体类似程度的细胞毒性。10μg/ml的位点特异性缀合物在杀灭CD22阳性急性成淋巴细胞性白血病细胞REH及NALM-6细胞方面为有效的，但在CD22阴性Jurkat细胞方面不为有效的。这些结果证明，位点特异性缀合hLL2-Tap18Hr1ADC可以抗原特异性将细胞毒性药物递送至靶癌细胞。表13:缀合的hLL2IgG1Cys变体的体外细胞毒性活性表14:缀合的hLL2IgG4pCys变体的体外细胞毒性活性实施例4:用hLL2-IgG1-Tap18Hr1处理的Daudi和Ramos异种移植物模型在来源于B细胞淋巴瘤癌细胞系Daudi及Ramos的异种移植物模型中体内评估hLL2-Tap18Hr1-IgG1的效力。当平均接种肿瘤大小达到～100mm3时，用PBS(媒介物)或单一剂量的ADC以3mg/kg静脉内处理小鼠(在图4-5中由箭头标记为第1天)。在Daudi异种移植物中(图4)，虽然媒介物组的肿瘤快速地生长且在第7天接近500mm3，但hLL2-IgG1-Tap18Hr1组显示在第5天的延迟肿瘤生长，且平均肿瘤大小经进一步抑制至第9天的<90mm3。在研究结束时，7只小鼠中的4只保持完全肿瘤消退(完全消退(completeregression；CR)：CR数量/总数量)。在Ramos异种移植物中(图5)，虽然媒介物组的肿瘤快速地生长且在第6天接近500mm3，但hLL2-IgG1-Tap18Hr1导致在第5天的肿瘤抑制，且此组中的所有小鼠(6/6)显示在第12天之后的完全消退。(完全消退(CR)：CR数量/总数量)。在两个异种移植物模型中，ADC处理组中体重保持不变，且媒介物组归因于肿瘤负荷的重量而稍微增加。总之，数据证明利用单一注射，hLL2-IgG1-Tap18Hr1可有效地抑制移植于SCID小鼠中的抗原阳性肿瘤的生长。实施例5:用与Tap18Hr1缀合的hLL2-Cys变体处理的Ramos、REH异种移植物在来源于Ramos细胞系及REH细胞系的异种移植物模型中体内评估hLL2位点特异性缀合ADC的效力。在Ramos异种移植物模型中，当平均肿瘤体积达到115mm3时，两种位点特异性缀合IgG1变体(S157C、S422C)及三种IgG4p变体(T155C、T169C、S442C)各自以100μL中的等效药物剂量8.9μg/kg静脉内注射一次(在图6中由箭头标记为第1天)。如图6所示，用位点特异性缀合变体处理的全部小鼠显示相较于媒介物组的显著延迟肿瘤生长(p值≤0.05，自处理的第6天起)。ADC处理组中体重保持不变，且媒介物组归因于肿瘤负荷的重量而稍微增加。在REH异种移植物模型中，当平均肿瘤体积达到115mm3时，一种位点特异性缀合IgG1变体(S157C)及三种IgG4p变体(T155C、T169C、S442C)各自以100μL中的等效药物剂量8.9μg/kg静脉内注射一次(在图7中由箭头标记为第1天)。如图7所示，用位点特异性缀合变体处理的全部小鼠显示相较于媒介物组的显著延迟肿瘤生长(p值≤0.05，自处理之第16天起)。ADC处理组中体重保持不变，且媒介物组归因于肿瘤负荷的重量而稍微增加。数据证明利用单一注射，位点特异性缀合hLL2-Tap18Hr1ADC可有效地抑制移植于SCID小鼠中的抗原阳性肿瘤的生长。参考文献1.Carter,PJandSenter,PD.Antibody-drugconjugatesforcancertherapy.CancerJ.2008；14:154-169)2.Teicher,BA.Antibody-drugconjugatetargets.CurrentCancerDrugTargets2009,9:982-1004.3.Ducry,LandStump,B.Antibody-drugconjugates:linkingcytotoxicpayloadstomonoclonalantibodies.BioconjugateChem.,2010,21:5-13.4.Koblinski,JE.,Ahram,MandSloane,BF.Unravelingtheroleofproteasesincancer.Clin.Chem.Acta2000；291:113-135.本申请引用的所有专利、专利申请、文件及论文均以全文通过引用方式并入本申请中。序列表<110>荷商台医(有限合伙)公司台医国际股份有限公司林荣华林士瑶谢昱祁黄久珍李叔桦蔡育英林佑津<120>抗-CD22抗体-药物缀合物及其使用方法<130>606592000940<140>未指定<141>ConcurrentlyHerewith<150>US62/015,320<151>2014-06-20<160>68<170>针对Windows版本4.0的FastSEQ<210>1<211>112<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>1AspIleGlnLeuThrGlnSerProSerSerLeuSerAlaSerValGly151015AspArgValThrMetSerCysLysSerSerGlnSerValLeuTyrSer202530AlaAsnHisLysAsnTyrLeuAlaTrpTyrGlnGlnLysProGlyLys354045AlaProLysLeuLeuIleTyrTrpAlaSerThrArgGluSerGlyVal505560ProSerArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrPheThr65707580IleSerSerLeuGlnProGluAspIleAlaThrTyrTyrCysHisGln859095TyrLeuSerSerTrpThrPheGlyGlyGlyThrLysLeuGluIleLys100105110<210>2<211>116<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>2GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlySer151015SerValLysValSerCysLysAlaSerGlyTyrThrPheThrSerTyr202530TrpLeuHisTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpIle354045GlyTyrIleAsnProArgAsnAspTyrThrGluTyrAsnGlnAsnPhe505560LysAspLysAlaThrIleThrAlaAspGluSerThrAsnThrAlaTyr65707580MetGluLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaPheTyrPheCys859095AlaArgArgAspIleThrThrPheTyrTrpGlyGlnGlyThrThrVal100105110ThrValSerSer115<210>3<211>112<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>3AspIleGlnMetThrGlnSerProSerSerLeuSerAlaSerValGly151015AspArgValThrIleThrCysArgSerSerGlnSerIleValHisSer202530ValGlyAsnThrPheLeuGluTrpTyrGlnGlnLysProGlyLysAla354045ProLysLeuLeuIleTyrLysValSerAsnArgPheSerGlyValPro505560SerArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThrIle65707580SerSerLeuGlnProGluAspPheAlaThrTyrTyrCysPheGlnGly859095SerGlnPheProTyrThrPheGlyGlnGlyThrLysValGluIleLys100105110<210>4<211>120<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>4GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGly151015SerLeuArgLeuSerCysAlaAlaSerGlyTyrGluPheSerArgSer202530TrpMetAsnTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpVal354045GlyArgIleTyrProGlyAspGlyAspThrAsnTyrSerGlyLysPhe505560LysGlyArgPheThrIleSerAlaAspThrSerLysAsnThrAlaTyr65707580LeuGlnMetAsnSerLeuArgAlaGluAspThrAlaValTyrTyrCys859095AlaArgAspGlySerSerTrpAspTrpTyrPheAspValTrpGlyGln100105110GlyThrLeuValThrValSerSer115120<210>5<211>112<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>5AspValGlnValThrGlnSerProSerSerLeuSerAlaSerValGly151015AspArgValThrIleThrCysArgSerSerGlnSerLeuAlaAsnSer202530TyrGlyAsnThrPheLeuSerTrpTyrLeuHisLysProGlyLysAla354045ProGlnLeuLeuIleTyrGlyIleSerAsnArgPheSerGlyValPro505560AspArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThrIle65707580SerSerLeuGlnProGluAspPheAlaThrTyrTyrCysLeuGlnGly859095ThrHisGlnProTyrThrPheGlyGlnGlyThrLysValGluIleLys100105110<210>6<211>121<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>6GluValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlyAla151015SerValLysValSerCysLysAlaSerGlyTyrArgPheThrAsnTyr202530TrpIleHisTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpIle354045GlyGlyIleAsnProGlyAsnAsnTyrAlaThrTyrArgArgLysPhe505560GlnGlyArgValThrMetThrAlaAspThrSerThrSerThrValTyr65707580MetGluLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaValTyrTyrCys859095ThrArgGluGlyTyrGlyAsnTyrGlyAlaTrpPheAlaTyrTrpGly100105110GlnGlyThrLeuValThrValSerSer115120<210>7<211>107<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>7AspIleValMetThrGlnSerProSerSerLeuSerAlaSerValGly151015AspArgValThrIleThrCysLysAlaSerGlnSerValThrAsnAsp202530ValAlaTrpTyrGlnGlnLysProGlyLysAlaProLysLeuLeuIle354045TyrTyrAlaSerAsnArgTyrThrGlyValProSerArgPheSerGly505560SerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThrIleSerSerLeuGlnPro65707580GluAspPheAlaThrTyrTyrCysGlnGlnAspTyrArgSerProTrp859095ThrPheGlyGlyGlyThrLysValGluIleLys100105<210>8<211>117<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>8GlnValGlnLeuGluGluSerGlyGlyGlyValValArgProGlyArg151015SerLeuArgLeuSerCysAlaAlaSerGlyPheThrPheAspAspTyr202530GlyValAsnTrpIleArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpVal354045ThrIleIleTrpGlyAspGlyArgThrAspTyrAsnSerAlaLeuLys505560SerArgPheThrValSerArgAsnAsnSerAsnAsnThrLeuSerLeu65707580GlnMetAsnSerLeuThrThrGluAspThrAlaValTyrTyrCysVal859095ArgAlaProGlyAsnArgAlaMetGluTyrTrpGlyGlnGlyValLeu100105110ValThrValSerSer115<210>9<211>107<212>PRT<213>小鼠<400>9AspIleGlnMetThrGlnThrThrSerSerLeuSerAlaSerLeuGly151015AspArgValThrIleSerCysArgAlaSerGlnAspIleSerAsnTyr202530LeuAsnTrpTyrGlnGlnLysProAspGlyThrValLysLeuLeuIle354045TyrTyrThrSerIleLeuHisSerGlyValProSerArgPheSerGly505560SerGlySerGlyThrAspTyrSerLeuThrIleSerAsnLeuGluGln65707580GluAspPheAlaThrTyrPheCysGlnGlnGlyAsnThrLeuProTrp859095ThrPheGlyGlyGlyThrLysLeuGluIleLys100105<210>10<211>123<212>PRT<213>小鼠<400>10GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValLysProGlyGly151015SerLeuLysLeuSerCysAlaAlaSerGlyPheAlaPheSerIleTyr202530AspMetSerTrpValArgGlnThrProGluLysArgLeuGluTrpVal354045AlaTyrIleSerSerGlyGlyGlyThrThrTyrTyrProAspThrVal505560LysGlyArgPheThrIleSerArgAspAsnAlaLysAsnThrLeuTyr65707580LeuGlnMetSerSerLeuLysSerGluAspThrAlaMetTyrTyrCys859095AlaArgHisSerGlyTyrGlySerSerTyrGlyValLeuPheAlaTyr100105110TrpGlyGlnGlyThrLeuValThrValSerAla115120<210>11<211>107<212>PRT<213>人<400>11ArgThrValAlaAlaProSerValPheIlePheProProSerAspGlu151015GlnLeuLysSerGlyThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPhe202530TyrProArgGluAlaLysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGln354045SerGlyAsnSerGlnGluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSer505560ThrTyrSerLeuSerSerThrLeuThrLeuSerLysAlaAspTyrGlu65707580LysHisLysValTyrAlaCysGluValThrHisGlnGlyLeuSerSer859095ProValThrLysSerPheAsnArgGlyGluCys100105<210>12<211>330<212>PRT<213>人<400>12AlaSerThrLysGlyProSerValPheProLeuAlaProSerSerLys151015SerThrSerGlyGlyThrAlaAlaLeuGlyCysLeuValLysAspTyr202530PheProGluProValThrValSerTrpAsnSerGlyAlaLeuThrSer354045GlyValHisThrPheProAlaValLeuGlnSerSerGlyLeuTyrSer505560LeuSerSerValValThrValProSerSerSerLeuGlyThrGlnThr65707580TyrIleCysAsnValAsnHisLysProSerAsnThrLysValAspLys859095LysValGluProLysSerCysAspLysThrHisThrCysProProCys100105110ProAlaProGluLeuLeuGlyGlyProSerValPheLeuPheProPro115120125LysProLysAspThrLeuMetIleSerArgThrProGluValThrCys130135140ValValValAspValSerHisGluAspProGluValLysPheAsnTrp145150155160TyrValAspGlyValGluValHisAsnAlaLysThrLysProArgGlu165170175GluGlnTyrAsnSerThrTyrArgValValSerValLeuThrValLeu180185190HisGlnAspTrpLeuAsnGlyLysGluTyrLysCysLysValSerAsn195200205LysAlaLeuProAlaProIleGluLysThrIleSerLysAlaLysGly210215220GlnProArgGluProGlnValTyrThrLeuProProSerArgAspGlu225230235240LeuThrLysAsnGlnValSerLeuThrCysLeuValLysGlyPheTyr245250255ProSerAspIleAlaValGluTrpGluSerAsnGlyGlnProGluAsn260265270AsnTyrLysThrThrProProValLeuAspSerAspGlySerPhePhe275280285LeuTyrSerLysLeuThrValAspLysSerArgTrpGln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13>人工序列<220><223>合成构建物<400>22ArgIleTyrProGlyAspGlyAspThrAsnTyrSerGlyLysPheLys151015Gly<210>23<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>23AspGlySerSerTrpAspTrpTyrPheAspVal1510<210>24<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>24ArgSerSerGlnSerIleValHisSerValGlyAsnThrPheLeuGlu151015<210>25<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>25LysValSerAsnArgPheSer15<210>26<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>26PheGlnGlySerGlnPheProTyrThr15<210>27<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>27AsnTyrTrpIleHis15<210>28<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>28GlyIleAsnProGlyAsnAsnTyrAlaThrTyrArgArgLysPheGln151015Gly<210>29<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>29GluGlyTyrGlyAsnTyrGlyAlaTrpPheAlaTyr1510<210>30<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>30ArgSerSerGlnSerLeuAlaAsnSerTyrGlyAsnThrPheLeuSer151015<210>31<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>31GlyIleSerAsnArgPheSer15<210>32<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>32LeuGlnGlyThrHisGlnProTyrThr15<210>33<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>33AspTyrGlyValAsn15<210>34<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>34IleIleTrpGlyAspGlyArgThrAspTyrAsnSerAlaLeuLysSer151015<210>35<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>35AlaProGlyAsnArgAlaMetGluTyr15<210>36<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>36LysAlaSerGlnSerValThrAsnAspValAla1510<210>37<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>37TyrAlaSerAsnArgTyrThr15<210>38<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>38GlnGlnAspTyrArgSerProTrpThr15<210>39<211>5<212>PRT<213>小鼠<400>39IleTyrAspMetSer15<210>40<211>17<212>PRT<213>小鼠<400>40TyrIleSerSerGlyGlyGlyThrThrTyrTyrProAspThrValLys151015Gly<210>41<211>14<212>PRT<213>小鼠<400>41HisSerGlyTyrGlySerSerTyrGlyValLeuPheAlaTyr1510<210>42<211>11<212>PRT<213>小鼠<400>42ArgAlaSerGlnAspIleSerAsnTyrLeuAsn1510<210>43<211>7<212>PRT<213>小鼠<400>43TyrThrSerIleLeuHisSer15<210>44<211>9<212>PRT<213>小鼠<400>44GlnGlnGlyAsnThrLeuProTrpThr15<210>45<211>219<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>45AspIleGlnLeuThrGlnSerProSerSerLeuSerAlaSerValGly151015AspArgValThrMetSerCysLysSerSerGlnSerValLeuTyrSer202530AlaAsnHisLysAsnTyrLeuAlaTrpTyrGlnGlnLysProGlyLys354045AlaProLysLeuLeuIleTyrTrpAlaSerThrArgGluSerGlyVal505560ProSerArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrPheThr65707580IleSerSerLeuGlnProGluAspIleAlaThrTyrTyrCysHisGln859095TyrLeuSerSerTrpThrPheGlyGlyGlyThrLysLeuGluIleLys100105110ArgThrValAlaAlaProSerValPheIlePheProProSerAspGlu115120125GlnLeuLysSerGlyThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPhe130135140TyrProArgGluAlaLysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGln145150155160SerGlyAsnSerGlnGluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSer165170175ThrTyrSerLeuSerSerThrLeuThrLeuSerLysAlaAspTyrGlu180185190LysHisLysValTyrAlaCysGluValThrHisGlnGlyLeuSerSer195200205ProValThrLysSerPheAsnArgGlyGluCys210215<210>46<211>446<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>46GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlySer151015SerValLysValSerCysLysAlaSerGlyTyrThrPheThrSerTyr202530TrpLeuHisTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpIle354045GlyTyrIleAsnProArgAsnAspTyrThrGluTyrAsnGlnAsnPhe505560LysAspLysAlaThrIleThrAlaAspGluSerThrAsnThrAlaTyr65707580MetGluLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaPheTyrPheCys859095AlaArgArgAspIleThrThrPheTyrTrpGlyGlnGlyThrThrVal100105110ThrValSerSerAlaSerThrLysGlyProSerValPheProLeuAla115120125ProSerSerLysSerThrSerGlyGlyThrAlaAlaLeuGlyCysLeu130135140ValLysAspTyrPheProGluProValThrValSerTrpAsnSerGly145150155160AlaLeuThrSerGlyValHisThrPheProAlaValLeuGlnSerSer165170175GlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValProSerSerSerLeu180185190GlyThrGlnThrTyrIleCysAsnValAsnHisLysProSerAsnThr195200205LysValAspLysLysValGluProLysSerCysAspLysThrHisThr210215220CysProProCysProAlaProGluLeuLeuGlyGlyProSerValPhe225230235240LeuPheProProLysProLysAspThrLeuMetIleSerArgThrPro245250255GluValThrCysValValValAspValSerHisGluAspProGluVal260265270LysPheAsnTrpTyrValAspGlyValGluValHisAsnAlaLysThr275280285LysProArgGluGluGlnTyrAsnSerThrTyrArgValValSerVal290295300LeuThrValLeuHisGlnAspTrpLeuAsnGlyLysGluTyrLysCys305310315320LysValSerAsnLysAlaLeuProAlaProIleGluLysThrIleSer325330335LysAlaLysGlyGlnProArgGluProGlnValTyrThrLeuProPro340345350SerArgAspGluLeuThrLysAsnGlnValSerLeuThrCysLeuVal355360365LysGlyPheTyrProSerAspIleAlaValGluTrpGluSerAsnGly370375380GlnProGluAsnAsnTyrLysThrThrProProValLeuAspSerAsp385390395400GlySerPhePheLeuTyrSerLysLeuThrValAspLysSerArgTrp405410415GlnGlnGlyAsnValPheSerCysSerValMetHisGluAlaLeuHis420425430AsnHisTyrThrGlnLysSerLeuSerLeuSerProGlyLys435440445<210>47<211>443<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成构建物<400>47GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlySer151015SerValLysValSerCysLysAlaSerGlyTyrThrPheThrSerTyr202530TrpLeuHisTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpIle354045GlyTyrIleAsnProArgAsnAspTyrThrGluTyrAsnGlnAsnPhe505560LysAspLysAlaThrIleThrAlaAspGluSerThrAsnThrAlaTyr65707580MetGluLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaPheTyrPheCys859095AlaArgArgAspIleThrThrPheTyrTrpGlyGlnGlyThrThrVal100105110ThrValSerSerAlaSerThrLysGlyProSerValPheProLeuAla115120125ProCysSerArgSerThrSerGluSerThrAlaAlaLeuGlyCysLeu130135140ValLysAspTyrPheProGluProValThrValSerTrpAsnSerGly145150155160AlaLeuThrSerGlyValHisThrPhePr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