抗‑CD22抗体‑药物缀合物及其使用方法与流程
技术特征：
1.式(I)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：
其中：
D为药物部分；
T为靶向部分，其为特异性结合人CD22的抗体；
X为亲水性自消耗连接子；
L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；
L2为键或第二自消耗连接子；
其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；
其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；
L3为肽连接子；
L4为键或间隔基；且
A为酰基单元。
2.式(II)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：
其中：
D为药物部分；
T为靶向部分，其为特异性结合人CD22的抗体；
R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；
L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；
L2为键或第二自消耗连接子；
其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；
其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；
L3为肽连接子；
L4为键或间隔基；且
A为酰基单元。
3.式(Ia)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：
其中：
p为1至20；
D为药物部分；
T为靶向部分，其为特异性结合人CD22的抗体；
X为亲水性自消耗连接子；
L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；
L2为键或第二自消耗连接子；
其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；
其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；
L3为肽连接子；
L4为键或间隔基；且
A为酰基单元。
4.式(IIa)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：
其中：
p为1至20；
D为药物部分；
T为靶向部分，其为特异性结合人CD22的抗体；
R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；
L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；
L2为键或第二自消耗连接子；
其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；
其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；
L3为肽连接子；
L4为键或间隔基；且
A为酰基单元。
5.权利要求3或4的化合物，其中p为1至4。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中L1为键。
7.权利要求1至5中任一项的化合物，其中L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子。
8.权利要求7的化合物，其中L1为氨基苄基氧基羰基连接子。
9.权利要求7的化合物，其中L1选自
其中n为1或2。
10.权利要求7的化合物，其中L1选自
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中L2为键。
12.权利要求6的化合物，其中L2为第二自消耗连接子。
13.权利要求12的化合物，其中L2为氨基苄基氧基羰基连接子。
14.权利要求12的化合物，其中L2选自
其中n为1或2。
15.权利要求1至14中任一项的化合物，其中L3为1至10个氨基酸残基的肽连接子。
16.权利要求15的化合物，其中L3为2至4个氨基酸残基的肽连接子。
17.权利要求1至14中任一项的化合物，其中L3为包含至少一个赖氨酸或精氨酸残基的肽连接子。
18.权利要求1至16中任一项的化合物，其中L3为包含选自以下的氨基酸残基的肽连接子：赖氨酸、D-赖氨酸、瓜氨酸、精氨酸、脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸及谷氨酰胺。
19.权利要求1至16中任一项的化合物，其中L3为包含选自以下的氨基酸残基的肽连接子：缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、丙氨酸、亮氨酸、色氨酸及酪氨酸。
20.权利要求15的化合物，其中L3为选自以下的二肽单元：缬氨酸-瓜氨酸、脯氨酸-赖氨酸、甲硫氨酸-D-赖氨酸、天冬酰胺-D-赖氨酸、异亮氨酸-脯氨酸、苯丙氨酸-赖氨酸及缬氨酸-赖氨酸。
21.权利要求20的化合物，其中L3为缬氨酸-瓜氨酸。
22.权利要求1至21中任一项的化合物，其中L4为键。
23.权利要求1至21中任一项的化合物，其中L4为间隔基。
24.权利要求23的化合物，其中所述间隔基为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基或聚胺。
25.权利要求23的化合物，其中L4为L4a-C(O)、L4a-C(O)-NH、L4a-S(O)2或L4a-S(O)2-NH，其中每个L4a独立为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基或聚胺。
26.权利要求23的化合物，其中L4为L4a-C(O)，其中L4a为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基或聚胺。
27.权利要求23的化合物，其中L4为L4a-C(O)，其中L4a为聚亚烷基二醇。
28.权利要求23的化合物，其中L4为L4a-C(O)，其中L4a为聚乙二醇。
29.权利要求23的化合物，其中所述间隔基具有式-CH2-(CH2-O-CH2)m-CH2-C(O)-，其中m为0至30的整数。
30.权利要求23的化合物，其中L4为L4a-C(O)，其中L4a为亚烷基。
31.权利要求1至30中任一项的化合物，其中A选自
其中每个Q2为NH或O，每个q独立为1至10的整数，且每个q1独立为1至10的整数。
32.权利要求31的化合物，其中A选自
其中每个Q2独立为NH或O且每个q独立为1至10的整数。
33.权利要求32的化合物，其中q为2、3、4或5。
34.权利要求1至30中任一项的化合物，其中A选自
其中每个Q2独立为NH或O。
35.权利要求1至34中任一项的化合物，其中所述抗体的重链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。
36.权利要求35的化合物，其中所述抗体包含重链恒定区，且其中所述重链恒定区中的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。
37.权利要求36的化合物，其中所述抗体包含重链恒定区，其中在所述重链恒定区中位置155、157、165、169、197和442的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代，其中所述编号是根据Kabat的EU索引。
38.权利要求1至37中任一项的化合物，其中所述抗体的轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。
39.权利要求38的化合物，其中所述抗体包含轻链恒定区，且其中所述抗体的轻链恒定区中的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。
40.权利要求35至39中任一项的化合物，其中D经所述添加的半胱氨酸残基连接至T。
41.权利要求1至40中任一项的化合物，其中D为含有氨基的药物部分，其中所述药物经所述氨基连接至L1或X。
42.权利要求41的化合物，其中D为倍癌霉素、多拉司他汀、微管结合素、多柔比星(DOX)、紫杉醇或丝裂霉素C(MMC)或其氨基衍生物。
43.权利要求41的化合物，其中D选自
44.权利要求41的化合物，其中D为：
45.权利要求1至5中任一项的化合物，其中-A-L4-L3-L2-为
46.权利要求1至5中任一项的化合物，其中-A-L4-L3-L2-X-L1-D为：
47.权利要求1至5中任一项的化合物，其中-A-L4-L3-L2-X-L1-D为：
48.权利要求1至5中任一项的化合物，其中-A-L4-L3-L2-X-L1-D为：
49.权利要求1至48中任一项的化合物，其中所述抗-CD22抗体为人源化抗体、嵌合抗体或人抗体。
50.权利要求1至48中任一项的化合物，其中所述抗-CD22抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中：
(1)所述重链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的三个重链HVR和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的三个轻链HVR；
(2)所述重链可变区包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的三个重链HVR和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的三个轻链HVR；
(3)所述重链可变区包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的三个重链HVR和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的三个轻链HVR；
(4)所述重链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的三个重链HVR和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的三个轻链HVR；或
(5)所述重链可变区包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的三个重链HVR和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的三个轻链HVR。
51.权利要求1至48中任一项的化合物，其中所述抗-CD22抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中
(1)所述重链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；
(2)所述重链可变区包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；
(3)所述重链可变区包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；
(4)所述重链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；或
(5)所述重链可变区包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
52.权利要求1至51中任一项的化合物，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:13的氨基酸序列的人重链恒定区以及包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的人轻链恒定区，其中在所述重链恒定区中位置T155、S157、S165、T169、T197及S442的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代，其中所述编号是根据Kabat的EU索引。
53.权利要求1至51中任一项的化合物，其中所述抗体为选自以下的抗原结合片段：Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv和ScFv。
54.药物组合物，包含权利要求1至53中任一项的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体以及药用载体。
55.杀死表达人CD22的细胞的方法，包括向所述细胞给予有效量的权利要求1至53中任一项的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体。
56.权利要求55的方法，其中所述细胞为癌细胞。
57.权利要求56的方法，其中所述癌细胞为淋巴瘤或白血病细胞。
58.在个体中治疗癌症的方法，包括向所述个体给予有效量的权利要求1-53中任一项的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体。
59.权利要求58的方法，其中所述癌症为CD22-阳性血液学恶性病。
60.权利要求59的方法，其中所述CD22-阳性血液学恶性病为B细胞淋巴瘤或急性成淋巴细胞性白血病。
61.试剂盒，包含权利要求1至53中任一项的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体。
62.权利要求61的试剂盒，其进一步包含在癌症的治疗中的使用说明。
63.制备式(II)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体的方法：
其中：
D为药物部分；
T为靶向部分，其为特异性结合人CD22的抗体；
R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；
L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；
L2为键或第二自消耗连接子；
其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；
其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；
L3为肽连接子；
L4为键或间隔基；且
A为酰基单元；
所述方法包括使抗体与化合物Z或其盐或溶剂化物或立体异构体反应：
64.制备式(IIa)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体的方法：
其中：
p为1至20；
D为药物部分；
T为靶向部分，其为特异性结合人CD22的抗体；
R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；
L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；
L2为键或第二自消耗连接子；
其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；
其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；
L3为肽连接子；
L4为键或间隔基；且
A为酰基单元；
所述方法包括使抗体与化合物Z或其盐或溶剂化物或立体异构体反应：
65.权利要求63或64的方法，其中所述抗体包含一个或多个巯基。
66.权利要求63至65中任一项的方法，其中所述抗体的重链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。
67.权利要求66的方法，其中所述抗体包含重链恒定区，且其中所述重链恒定区中的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。
68.权利要求67的方法，其中所述抗体包含人重链恒定区，其中在所述重链恒定区中位置155、157、165、169、197和442的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代，其中所述编号是根据Kabat的EU索引。
69.权利要求63至68中任一项的方法，其中所述抗体的轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。
70.权利要求69的方法，其中所述抗体包含轻链恒定区，且其中所述抗体的轻链恒定区中的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。
71.权利要求66至70中任一项的方法，其中D经所述添加的半胱氨酸残基连接至T。
72.权利要求63至71中任一项的方法，其中所述抗-CD22抗体为人源化抗体、嵌合抗体或人抗体。
73.权利要求63至71中任一项的方法，其中所述抗-CD22抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中：
(1)所述重链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的三个重链HVR和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的三个轻链HVR；
(2)所述重链可变区包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的三个重链HVR和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的三个轻链HVR；
(3)所述重链可变区包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的三个重链HVR和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的三个轻链HVR；
(4)所述重链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的三个重链HVR和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的三个轻链HVR；或
(5)所述重链可变区包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的三个重链HVR和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的三个轻链HVR。
74.权利要求63至71中任一项的方法，其中所述抗-CD22抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中
(1)所述重链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；
(2)所述重链可变区包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；
(3)所述重链可变区包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；
(4)所述重链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；或
(5)所述重链可变区包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
75.权利要求63至74中任一项的方法，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:13的氨基酸序列的人重链恒定区以及包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的人轻链κ恒定区，其中在所述重链恒定区中位置T155、S157、S165、T169、T197及S442的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代，其中所述编号是根据Kabat的EU索引。
76.化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物通过权利要求63至75中任一项的方法制备，其中所述抗体包含一个或多个巯基。
77.药物组合物，包含权利要求76的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体以及药用载体。
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