一种能使降解支架在X光下显影的标记及其制备方法与流程

本发明涉及医疗器械领域，尤其涉及一种能使降解支架在x光下显影的标记及其制备方法。

背景技术：

随着人们生活水平的提高，饮食习惯的改变，工作、生活压力的不断增大，环境污染的日益严重，患冠心疾病的人群日渐增多。冠心病是一种因冠状动脉狭窄、供血不足而引起的心肌机能障碍性的器质性病变，故又称缺血性心肌病。它是临床上发病率较高的一种心脏病。目前广为采用血管支架微创植入术进行治疗，该技术利用穿刺、导管、球囊导管扩张形成和血管内支架置入等技术，使狭窄、闭塞的血管腔道扩张、再通。

血管支架的发展经历了一个漫长的过程，目前临床上使用量最多的是惰性金属制成的316l支架和l605支架。在长期的服役过程中，支架可能引起血管的慢性损伤，最终导致再狭窄的发生。由于支架植入后主要是在损伤愈合的特定时间内对血管起到力学支撑作用(对于冠脉支架，一般为半年)。过了这个时期，血管重建完毕，不再需要支架。因此，理想的冠脉支架应该是在半年内能够提供足够的机械支撑而后逐渐降解被人体吸收。所以，该相关领域的研究者提出制造可以在有效服役期后逐渐被人体吸收的可降解支架。

近年来，可降解支架的材料集中在高分子塑料材料和可降解金属材料两大领域。高分子塑料主要包括聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物(pgla)、l-聚乳酸(plla)、聚乳酸(pla)、聚羟基丁酸戊酯(paga)聚已内酯(pcl)等。金属降解支架则以轻金属合金的镁合金较多。临床试验结果显示，这两种材料制成的支架在手术实施过程中均无法在x射线下清晰显影，以至于无法将支架准确放置在病灶部位，造成手术失败。另外由于没有有效的显影标记定位，病灶点不可追踪，对病人的回访检查也无法进行。

目前已有不少研究者对提高各类降解支架在x射线下的显影能力做过研究。 主要方法有：(1)在高分子降解支架外层添加显影涂层的方法(201110409747.9)；(2)在金属可降解支架内壁涂抹x射线显影材料的方法(201010278678.8)；(3)在支架上预留孔，放置相应效果好的惰性显影标记如铂、金等。前两种方法带来的问题有：(a)显影膜与支架基材的粘合性必须牢固，即使支架经历压握和扩张后，两者不能分离。(b)加工工艺复杂，尤其是对于金属可降解支架。较前两种方法，第三种方法更加简单易行。但是除了使用了价格昂贵的贵金属以外，可降解金属支架与贵金属显影标记腐蚀电位差较大，一旦接触，相当于阳极的金属支架会迅速发生腐蚀而失效。由此可见，目前对于介入支架显影技术仍然存在很多技术缺陷，仍需进一步提高。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种能使降解支架在x光下显影的标记及其制备方法，在保证支架在服役期内的有效性的基础上，解决目前冠状动脉介入治疗中各类降解支架x射线显影不足的问题。

为了解决现有技术中存在的不足之处，本发明的技术方案是：

一种能使降解支架在x光下显影的标记，显影标记体原材料为钽。

所述的能使降解支架在x光下显影的标记，显影标记体原材料表面为富氧层，富氧层为钽的氧化物，厚度介于100～1000nm。

所述的能使降解支架在x光下显影的标记的制备方法，经氧化处理后，显影标记表面形成致密的、生物相容性良好的高阻富氧层，氧化处理温度选择为400～700℃。

所述的能使降解支架在x光下显影的标记的制备方法，在降解支架上设置预留孔，在预留孔内埋入金属显影标记，标记体留在预留孔内。

所述的能使降解支架在x光下显影的标记的制备方法，显影标记设置于降解支架两端连接筋上的预留孔。

所述的能使降解支架在x光下显影的标记的制备方法，显影标记大小和厚度应根据显影效果和支架网丝厚度来确定。

所述的能使降解支架在x光下显影的标记的制备方法，显影标记厚度小于支架网丝厚度，保证显影点上下表面不突出支架内外表面；显影标记大小应大于0.2mm，厚度应大于0.05mm，以保证显影效果。

本发明的设计思想是：

为了解决轻金属支架的显影问题，本发明选择生物安全性理想并且在x射线下显影效果较好的高纯金属钽作为显影标记的原材料。为了提高显影标记的生物相容性并彻底解决电偶腐蚀可能带来的支架失效，本发明采用对纯钽颗粒进行了表面氧化处理的制备方法，得到表面为高电阻的、富氧的、基底为高纯钽的显影标记。氧化处理温度选择为400～700℃，得到的显影标记体表面为富氧层，富氧层为钽的氧化物，厚度介于100～1000nm。本发明最终通过xrd和测量电阻的方式验证表面膜的有效性，确定处理工艺。

显影标记是否能在体内显影成功还需确定其尺寸规格、放置方式及数量。本发明采用在降解支架上设置预留孔，在预留孔内埋入显影标记，标记体留在预留孔内的放置方式；通过比较不同厚度，外径大小一致；外径大小不同，厚度一致；外径大小不同，厚度一致，但热处理工艺不同的三种类样品的显影效果确定显影标记尺寸规格；经论证，本发明采用的显影标记一律薄于支架径向网丝厚度，以保证支架植入过程中标记处无凸起，使显影标记在临床上具有更好的操作安全性。为了使显影标记在临床上具有更好的多角度可视性，本发明采用在支架端部一点或多点交叉放置方式。这种新型显影标记，可使支架在x射线下准确定位，显影标记的添加不影响支架各项指标，不带来附加风险，简单易行，可操作性强，具有实用价值。

本发明的优点及有益效果是：

1、本发明采用生物相容性和显影效果均表现良好的钽作为制作显影标记的材料，通过表面处理，在不降低其x射线显影性和提高其生物相容性同时，完全避免了由于不同金属接触(显影点与可降解金属支架)腐蚀带来的电偶腐蚀效应。

2、本发明制备出多种尺寸规格的显影标记放置在不同规格的降解支架预留孔位置，在支架植入后，随着植入部位血管功能的逐步重建与自我修复，显影标记的侧面和上下表面分别被网丝和血管紧紧束缚住，并且在显影点和支架的表面可以有药物涂层包覆。该显影标记能够承受长时间的血管收缩运动和血流冲刷而不脱落，具有良好的医用安全性和简单的实际可操作性。

3、本发明在显影材料的表面进行氧化处理，在提高显影标记生物相容性同时，从根本上解决了由于显影标记与金属降解支架接触电位差引起的电偶腐蚀效应，可以更加安全、简单、有效的可用于不同类型材料降解支架的显影。本发明所涉及的显影标记可以用于任何类型材料的可降解支架，包括高分子聚合物和金属可 降解支架。

附图说明

图1为本发明不同规格显影标记实物图。

图2为本发明不同规格显影标记体外实验显影效果图。

图3为实施例2中镁合金可降解支架展开及显影标记安放位置示意图。

图4为本发明为az31镁合金可降解支架系统标记后的体内显影效果图。

具体实施方式

在具体实施过程中，本发明能使降解支架在x光下显影的标记及其制备方法，具体如下：

标记体原材料为钽，原材料钽的纯度应该在99.9wt％以上。经氧化处理后，显影标记表面形成致密的、生物相容性更好的高阻富氧层。氧化处理温度选择为400～700℃，氧化时间根据显影点数量而定。氧化处理后，显影标记表面不能在10x放大镜下观察到白色粉末状物质，可用xrd衍射方法判定表面层物质种类，采用的表面处理工艺得到的显影标记中不能检测到ta2o5。

其中，显影标记是一种具有更好生物相容性的高阻标记物，在与其他金属接触时，标记体始终处于钝化状态。因此，从根本上解决了由于标记体与金属类降解支架接触发生的电偶腐蚀效应。

其中，可在降解支架上设置多个预留孔，在预留孔内埋入该显影标记，标记体留在预留孔内。预留孔位置应位于支架两端连接筋上，预留孔数量及位置以实际操作中全方位、多视角观察无显影障碍为基本准则。建议在使用不同类型支架时应根据支架长短、粗细以及服役部位等情况考虑显影标记放置数量及位置。

其中，显影标记的极限尺寸(大小和厚度)选择应根据单点显影效果。本发明的优选显影标记大小应大于0.2mm，厚度应大于0.05mm，以保证实际临床中的显影效果为肉眼可观察。

其中，显影标记大小和厚度的实际使用尺寸选择应根据支架网丝厚度和结构设计所需来确定。显影标记厚度应略小于支架网丝厚度，以保证显影点上下表面不突出支架内外表面，支架在血管内输送过程中显影标记不对管壁造成刮划。显影标记大小应考虑支架压握后显影标记处没有明显的轴向凸起，以避免影响支架通过病变的能力。

以下结合具体实施例对上述方案作进一步的说明。应该声明的是，这些实施 例仅用于说明本发明而不限于本发明的范围。凡是基于本发明的，以钽为原材料进行的研究方案(做同等变化和改进的行为)，均应属于本发明保护范围。

实施例1：

本实施例中，其显影标记在医用x射线下的体外显影效果参考图1～2。图1所示下半部分四种显影体表面处理温度(从左至右)分别为300℃、400℃、700℃和800℃。标记材料的厚度为0.040mm。四种条件的显影标记在医用x射线的显影效果均表现良好(见图2)。对其电阻的测试结果显示除300℃样品电阻较小外，其他三个样品的电阻值均为无穷大。在对上述四个样品进行xrd分析，结果表明800℃样品含有大量的ta5o2。实为表面白色粉末状物质(见图2，肉眼可见)。400℃和700℃区间内获得的显影标记材料是本发明更优的选择。不同厚度的显影标记直径均为0.2mm，其显影效果见图2上半部分，在厚度0.054mm～0.108mm的范围内，直径0.2mm的显影标记均清晰可见。根据上述结果，显影标记的尺寸设计需考虑三个维度的尺寸。

本发明优选直径0.2mm，厚度0.04mm的尺寸作为显影标记的下限尺寸，表面氧化处理温度控制在400℃～700℃之间。显影标记体原材料表面为富氧层，富氧层为钽的氧化物，厚度介于100～1000nm。

实施例2：

本实施例中，其显影标记在医用x射线下的大动物体内实验显影效果参考图4。本实施例使用实验动物猪的髂动脉作为实验血管，支架加工方法和显影标记制作过程如实施例1中所述。不同之处在于，本实施中的支架表面要进行药物涂层的喷涂处理。支架网丝厚度为0.130mm，显影标记位直径0.38mm的圆片，其厚度介于0.095～0.105mm之间。本实施例中，显影标记的富氧层平均厚度约为350nm。

为了对比显影效果，本实施例验证了两种位置添加显影标记的显影效果。一种是在支架的两端分别仅设置一个预留孔。经过两预留孔且与支架轴线平行的直线组成的平面经过支架横截面圆心(见图3实心点位置)。另一种是在支架两端分别设置两个显影标记预留孔，每端两预留孔圆心连线为穿过支架截面圆心的直线，两条连线在空间上的夹角为90°，四个显影点在空间上呈现十字交叉状态(见图3空心点位置)。

两种安放位置支架的预留孔径均为0.40mm，显影标记采用手工添加的方式 放置到已经喷完药物涂层支架的预留孔内。最后经压握(球囊扩张系统输送)、封装和灭菌制备成完整的医用介入可降解支架系统。本实施例的两种支架系统在植入过程中，输送过程顺畅，未出现支架显影标记翘起变形的现象。两个月后的随访造影检查中，在x射线的影像屏幕上均可以清晰准确定位支架所在位置(见图4)。