本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种盐酸厄洛替尼组合物片剂及其制备方法。
背景技术：
近半个世纪以来，肺癌的发病率及死亡率均在逐年增加，20世纪初肺癌还是比较少见的疾病，到20世纪末肺癌已占恶性肿瘤死亡的首位。根据世界卫生组织(WHO)定期公布的资料显示，肺癌的发病率和死亡率在世界各国均呈明显上升趋势，尤其是工业发达的国家。全球每年有200多万新增肺癌患者,死亡100多万；我国每年新增肺癌患者50多万,死亡30多万。目前肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因，占全部恶性肿瘤死亡的22.7％，且发病率和死亡率仍在继续迅速上升。
肺癌被称为“静悄悄的杀手”，早期、中期发病很难发现，一旦发现便已到晚期，所有的医疗手段均无明显效果。在美国，肺癌是造成生命价值损失最高的癌症，而且肺癌是所有癌症中经济负担增长最快的。肺癌死亡率从20世纪70年代中期至90年代初期的20年间增加了近1.5倍，是所有恶性肿瘤中升幅最高的。2010年美国肺癌和支气管癌的发病例估计有222,500例(男性116,750例，女性105,770例)，死亡157,300例(男性86,200例，女性71,100例)。
中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心候任主任委员、广东省人民医院吴一龙教授指出，据2012年发布的有关2009年我国肿瘤发病率和死亡率的统计数据显示，整体人群肺癌的发病率为53.57/10万，死亡率为45.57/10万。其中男性的肺癌发病率为70.4/10万，死亡率为61.0/10万，发病率和死亡率分列男性肿瘤首位；女性的肺癌发病率为36.34/10万，死亡率为29.77/10万，发病率和死亡率分列女性肿瘤第二位和第一位。我国每年新增的肺癌病人约50万，加上原来的在治病人，每年在治的病人数至少在60万以上。来自第六届中国肺癌南北高峰论坛(2013年11月北京召开)的数据显示，目前我国肺癌发病率每年增长26.9％，如不及时采取有效控制措施，预计到2025年，我国肺癌病人将达到100万，成为世界第一肺癌大国。
肺癌的发生是一个多因素、多阶段的过程，吸烟、暴露于环境烟雾、室内外空气污染、饮食习惯、饮酒、呼吸道疾病史、肿瘤家族史等与肺癌均有关。
肺癌作为全球范围发病率和病死率最高的恶性肿瘤一直备受关注。近十年来，随着戒烟和生活习惯的改变，男性肺癌的发病率逐渐达到平台，甚至开始出现下降趋势，但女性肺癌的发病率出现快速上升，其发病高峰预计出现在2020年，这种增长趋势被称为一个“时代的流行”。
上世纪五六十年代，化疗药出现。“宁可错杀三千，不能放过一个”，化疗药在杀死肿瘤细胞的同时，良性细胞也被大量杀死，副作用极大。许多病人不是死于癌症，而是死于化疗。
从上世纪末到本世纪初，大量肿瘤细胞生物学和分子生物学研究结果表明，肿瘤细胞表面存在一些特定基因受体表达。这为研制靶向抗癌药提供了新的思路—通过干扰或阻断受体蛋白表达途径来影响肿瘤细胞的活动过程，达到治疗目的。在这种策略指导下，研发上市了一系列小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
许多研究证明了应用于血管内皮生长因子(VEGF)家族及受体的抗血管生成制剂的临床疗效，这些研究结果促进了VEGF抑制剂的发展。自20世纪90年代以来，靶向治疗渐渐进入人们视野，表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一种跨膜的酪氨酸激酶受体，在NSCLC中高表达。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)给晚期NSCLC治疗带来新的选择。
在过去的10年时间里，随着基础医学的研究进展，一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，肿瘤领域的药物研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的分子靶向药物开发，并陆续有新产品上市。分子靶向药物的临床应用改变了部分肺癌的治疗效果，是迄今抗肺癌药物治疗最受瞩目的领域。但是，目前上市的任意一种分子靶向药物仅仅对小部分人群有效，多数肿瘤患者未能获益。
目前，抗肿瘤靶向药物主要是单克隆抗体药物、小分子药物和细胞凋亡诱导药物。尽管抗肿瘤靶向药物与普通抗肿瘤药物一样，同样面临专利到期的压力，然而，抗肿瘤药物远未满足差异化治疗的市场需求，从而成为药品市场中不可小觑的重要推动力。随着国内外用药市场的逐渐接轨以及国民医疗消费水平的提高，靶向抗肿瘤药在国内样本医院市场也表现出强劲增长的态势。抗肿瘤小分子靶向药物具有作用靶点明确、疗效较好、副作用相对较低的特点，对于治疗期间具有基因突变的癌症病人的生存期和生存质量都具有非常大的作用，现已成为临床用药的未来趋势和备受瞩目的品种。而且，WHO针对肿瘤的定义已经发生了改变，即肿瘤是一种长期的慢性疾病。这使未来的肿瘤治疗发生了翻天覆地的变化。因此，能够使病人大大提高生存质量的分子靶向药物就被越来越广大的患者接受。
厄洛替尼(Erlotinib)是基因泰克、罗氏和OSI制药公司联合开发的一种小分子抗癌药物。2004年11月和2005年9月分别通过美国FDA和欧洲EMEA审批，现已在全球七、八十个国家上市。该药是一种口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂。Ⅱ期临床试验结果报道，厄洛替尼单药治疗晚期NSCLC缓解率为10％-30％。一项大样本的Ⅲ期临床试验，入选者均为含铂方案化疗失败的晚期NSCLC患者，厄洛替尼与安慰剂比较，中位生存期、1年生存率、缓解率、中位无进展期、中位疾病缓解期均优于安慰机组(p∠0.001)。据美国Montefiore医学中心介绍，厄洛替尼具有口服剂量小、血浆药物暴露浓度高和半衰期短的特点，每日重复给药不会导致药物累积。
盐酸厄洛替尼极微溶于水，微溶于甲醇，几乎不溶于乙腈、丙酮、乙酸乙酯和正己烷。按生物药剂学分类标准，盐酸厄洛替尼属于Ⅱ类，即高渗透、低溶解型药物，药物的体外溶出是影响制剂生物利用度的关键因素，因此增加药物溶解度、改善药物溶出尤为重要。另外，盐酸厄洛替尼稳定性较差，尤其对湿、热稳定性较差，而且采用湿法制粒工艺制备的片剂难以崩解，因此现有技术中常采用将药物微粉化，然后用干法制粒的工艺进行片剂的制备。然而，药物微粉化后易于重新聚集，影响混合均匀性；增加生产成本；粉尘较大，且为剧毒药物，不利于劳动保护。干法制粒工艺效率较低，制备的颗粒不均匀，颗粒流动性差，且物料经两次压制后会进一步降低药物的溶出。
CN103784411A公开了一种盐酸厄洛替尼药用组合物及其制备方法，将原料药以分散介质聚乙二醇形成固体分散体，再配以填充剂、崩解剂和润滑剂，采用药学上可接受的制备方法制粒、压片或者装入胶囊。该发明一定程度上提高了药物的溶出度，但由于制剂规格较大，制备固体分散体后制备的片剂较大，不易于服用；采用熔融法制备固体分散体影响了制剂的稳定性；聚乙二醇熔点较低，压片过程中易出现粘冲现象；聚乙二醇含水量较高，导致制剂存储过程中有关物质增加较快。
CN103705477A公开了一种盐酸厄洛替尼片，含有占处方总重量2～12％的二氧化硅，能促进溶出。但大量使用二氧化硅，制剂易于吸湿，影响的稳定性。
技术实现要素：
本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种盐酸厄洛替尼组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括：盐酸厄洛替尼晶体20～38％、预交化淀粉30～50％、硫酸钙25～45％、乙基纤维素1～5％、β-环糊精6～12％、吐温0.2～3％、交联羧甲基淀粉钠5～10％、硬脂富马酸钠0.5～1.5％、微粉硅胶0.2～2％。
优选的是，所述片剂的成分按重量百分比计包括：盐酸厄洛替尼晶体25％、预交化淀粉30％、硫酸钙25％、乙基纤维素2％、β-环糊精10％、吐温0.5％、交联羧甲基淀粉钠5％、硬脂富马酸钠1.5％、微粉硅胶1％。
优选的是，所述乙基纤维素由魔芋葡甘聚糖替代；所述交联羧甲基淀粉钠由羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠替代。
一种上述的盐酸厄洛替尼组合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将盐酸厄洛替尼晶体与预交化淀粉、硫酸钙、交联羧甲基淀粉钠在300～500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100～200目的筛网，得到100～200目的混合物颗粒；
步骤二、将乙基纤维素、β-环糊精、吐温加入体积比为1:2～4的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60～80℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过40～60目的筛网，得到40～60目的干颗粒；所述乙基纤维素与体积比为1:2～4的纯化水和乙醇的重量比为1:2～4；
步骤三、向所述40～60目的干颗粒中加入硬脂富马酸钠和微粉硅胶，搅拌均匀，得到混合物；
步骤四、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到盐酸厄洛替尼组合物片剂。
优选的是，所述制粒液体加入混合物颗粒中的方式为：将制粒液体输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将制粒液体从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有的混合物颗粒的接收装置中，其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对混合颗粒进行搅拌；高压电源的输出电压为8～15kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为10～15cm、制粒液体的流速为5～10mL/h不锈钢喷头的内径为0.5～1.2mm。
优选的是，所述压片的硬度在5-8kgf。
优选的是，所述包衣使所述压片增重2-4wt％；所述包衣采用的包衣液为15wt％的OpadryII的水溶液。
优选的是，所述盐酸厄洛替尼晶体的制备方法为：将重量比为1:4～6的盐酸厄洛替尼粗品和聚甲基丙烯酸甲酯加入到二甲基亚砜溶液中，加热搅拌至完全溶解，得到混合物溶液，将混合物溶液输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将混合物溶液从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有50～60℃的体积比为1:1～3的甲醇和水的接收装置中，喷射完成后，搅拌2～4小时，过滤，将滤液在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以5～10℃/小时降温至-5～5℃，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到盐酸厄洛替尼晶体；其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对甲醇和水进行搅拌；在喷射完成后，搅拌的过程中施加超声，所述超声的功率调节范围在800～1500W，超声频率在25～50KHz；喷射过程的环境温度为50～60℃、高压电源的输出电压为3～8kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为10～15cm、混合物溶液的流速为2～5mL/h、不锈钢喷头的内径为0.8～1.2mm。
优选的是，所述二甲基亚砜与盐酸厄洛替尼粗品的重量比为5～10:1。
优选的是，所述接收装置中设置的搅拌器的搅拌速度为300～500r/min。
本发明至少包括以下有益效果：
(1)本发明盐酸厄洛替尼组合物片剂的制备工艺路线稳定，简单易于操作，设定的工艺参数可有效控制各步反应，样品检验结果显示盐酸厄洛替尼原料药晶型稳定，纯度较好，可以满足终产品的质量要求。对本发明盐酸厄洛替尼的性状、鉴别、有关物质检查及含量测定等进行了系统试验，最终确定各相应的质量标准及相应的质量指标。对本发明盐酸厄洛替尼的稳定性进行了考察，加速条件下放置6个月，在长期试验条件下放置12个月，三批样品的外观性状、干燥失重、有关物质、含量基本没变化，可以保证临床使用期间药物的品质。本品合成生产工艺简洁、稳定、可行，适用于大批量生产；质量可控，稳定性较好。
(2)本发明通过高压电喷方法对盐酸厄洛替尼粗品进行处理，并通过结晶条件的精细控制，制备出了一种盐酸厄洛替尼晶体，该盐酸厄洛替尼晶体杂质含量低且稳定性好，为制剂的制备带来了方便，该盐酸厄洛替尼晶体化合物制备的片剂较现有技术相比溶出度高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明：
图1为本发明主药盐酸厄洛替尼的制备过程中的氯代反应流程；
图2为本发明主药盐酸厄洛替尼的制备过程中的缩合反应；
图3为本发明主药盐酸厄洛替尼的制备中的精制得盐酸厄洛替尼成品的流程；
具体实施方式：
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
实施例1：
一种盐酸厄洛替尼组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括：盐酸厄洛替尼晶体25％、预交化淀粉30％、硫酸钙25％、乙基纤维素1％、β-环糊精10％、吐温2％、交联羧甲基淀粉钠5％、硬脂富马酸钠0.7％、微粉硅胶1.3％。
一种上述的盐酸厄洛替尼组合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将盐酸厄洛替尼晶体与预交化淀粉、硫酸钙、交联羧甲基淀粉钠在500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100目的筛网，得到100目的混合物颗粒；
步骤二、将乙基纤维素、β-环糊精、吐温加入体积比为1:2的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在80℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过40目的筛网，得到40目的干颗粒；所述乙基纤维素与体积比为1:2的纯化水和乙醇的重量比为1:2；
步骤三、向所述40目的干颗粒中加入硬脂富马酸钠和微粉硅胶，搅拌均匀，得到混合物；
步骤四、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到盐酸厄洛替尼组合物片剂；所述压片的硬度在5kgf；所述包衣使所述压片增重2wt％；所述包衣采用的包衣液为15wt％的OpadryII的水溶液。
实施例2：
一种盐酸厄洛替尼组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括：盐酸厄洛替尼晶体25％、预交化淀粉30％、硫酸钙25％、乙基纤维素2％、β-环糊精10％、吐温0.5％、交联羧甲基淀粉钠5％、硬脂富马酸钠1.5％、微粉硅胶1％。
一种上述的盐酸厄洛替尼组合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将盐酸厄洛替尼晶体与预交化淀粉、硫酸钙、交联羧甲基淀粉钠在300r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过200目的筛网，得到200目的混合物颗粒；
步骤二、将乙基纤维素、β-环糊精、吐温加入体积比为1:4的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将制粒液体从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有的混合物颗粒的接收装置中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过60目的筛网，得到60目的干颗粒；所述乙基纤维素与体积比为1:4的纯化水和乙醇的重量比为1:3；其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对混合颗粒进行搅拌；高压电源的输出电压为10kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为10cm、制粒液体的流速为5mL/h不锈钢喷头的内径为0.5mm；
步骤三、向所述60目的干颗粒中加入硬脂富马酸钠和微粉硅胶，搅拌均匀，得到混合物；
步骤四、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到盐酸厄洛替尼组合物片剂；所述压片的硬度在7kgf；所述包衣使所述压片增重3wt％；所述包衣采用的包衣液为15wt％的OpadryII的水溶液。
实施例3：
一种盐酸厄洛替尼组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括：盐酸厄洛替尼晶体30％、预交化淀粉30％、硫酸钙25％、乙基纤维素1％、β-环糊精6％、吐温1％、交联羧甲基淀粉钠5％、硬脂富马酸钠0.7％、微粉硅胶1.3％。
一种上述的盐酸厄洛替尼组合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将重量比为1:4的盐酸厄洛替尼粗品和聚甲基丙烯酸甲酯加入到二甲基亚砜溶液中，加热搅拌至完全溶解，得到混合物溶液，将混合物溶液输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将混合物溶液从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有50℃的体积比为1:1的甲醇和水的接收装置中，喷射完成后，搅拌2小时，过滤，将滤液在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以5℃/小时降温至-5℃，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到盐酸厄洛替尼晶体；其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对甲醇和水以500r/min进行搅拌；在喷射完成后，搅拌的过程中施加超声，所述超声的功率调节范围在800W，超声频率在25KHz；喷射过程的环境温度为60℃、高压电源的输出电压为3kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为15cm、混合物溶液的流速为5mL/h、不锈钢喷头的内径为1.2mm；
步骤二、将盐酸厄洛替尼晶体与预交化淀粉、硫酸钙、交联羧甲基淀粉钠在500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过200目的筛网，得到200目的混合物颗粒；
步骤三、将乙基纤维素、β-环糊精、吐温加入体积比为1:3的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在70℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过50目的筛网，得到50目的干颗粒；所述乙基纤维素与体积比为1:3的纯化水和乙醇的重量比为1:3；
步骤四、向所述50目的干颗粒中加入硬脂富马酸钠和微粉硅胶，搅拌均匀，得到混合物；
步骤五、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到盐酸厄洛替尼组合物片剂；所述压片的硬度在8kgf；所述包衣使所述压片增重3wt％；所述包衣采用的包衣液为15wt％的OpadryII的水溶液。
实施例4：
一种盐酸厄洛替尼组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括：盐酸厄洛替尼晶体20％、预交化淀粉37％、硫酸钙25％、乙基纤维素2％、β-环糊精7％、吐温1％、交联羧甲基淀粉钠6％、硬脂富马酸钠0.5％、微粉硅胶1.5％。
一种上述的盐酸厄洛替尼组合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将重量比为1:5的盐酸厄洛替尼粗品和聚甲基丙烯酸甲酯加入到二甲基亚砜溶液中，加热搅拌至完全溶解，得到混合物溶液，将混合物溶液输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将混合物溶液从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有50℃的体积比为1:1的甲醇和水的接收装置中，喷射完成后，搅拌2小时，过滤，将滤液在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以5℃/小时降温至-5℃，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到盐酸厄洛替尼晶体；其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对甲醇和水以500r/min进行搅拌；在喷射完成后，搅拌的过程中施加超声，所述超声的功率调节范围在800W，超声频率在25KHz；喷射过程的环境温度为60℃、高压电源的输出电压为3kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为15cm、混合物溶液的流速为5mL/h、不锈钢喷头的内径为1.2mm；
步骤二、将盐酸厄洛替尼晶体与预交化淀粉、硫酸钙、交联羧甲基淀粉钠在500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过200目的筛网，得到200目的混合物颗粒；
步骤三、将乙基纤维素、β-环糊精、吐温加入体积比为1:3的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将制粒液体从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有的混合物颗粒的接收装置中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过60目的筛网，得到60目的干颗粒；所述乙基纤维素与体积比为1:3的纯化水和乙醇的重量比为1:3；其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对混合颗粒进行搅拌；高压电源的输出电压为10kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为10cm、制粒液体的流速为5mL/h不锈钢喷头的内径为0.5mm；
步骤四、向所述50目的干颗粒中加入硬脂富马酸钠和微粉硅胶，搅拌均匀，得到混合物；
步骤五、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到盐酸厄洛替尼组合物片剂；所述压片的硬度在8kgf；所述包衣使所述压片增重3wt％；所述包衣采用的包衣液为15wt％的OpadryII的水溶液。
实施例5：
一种盐酸厄洛替尼组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括：盐酸厄洛替尼晶体25％、预交化淀粉30％、硫酸钙25％、魔芋葡甘聚糖1％、β-环糊精10％、吐温2％、羧甲基纤维素钠5％、硬脂富马酸钠0.7％、微粉硅胶1.3％。
一种上述的盐酸厄洛替尼组合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将盐酸厄洛替尼晶体与预交化淀粉、硫酸钙、羧甲基纤维素钠在500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100目的筛网，得到100目的混合物颗粒；
步骤二、将魔芋葡甘聚糖、β-环糊精、吐温加入体积比为1:2的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在80℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过40目的筛网，得到40目的干颗粒；所述魔芋葡甘聚糖与体积比为1:2的纯化水和乙醇的重量比为1:2；
步骤三、向所述40目的干颗粒中加入硬脂富马酸钠和微粉硅胶，搅拌均匀，得到混合物；
步骤四、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到盐酸厄洛替尼组合物片剂；所述压片的硬度在5kgf；所述包衣使所述压片增重2wt％；所述包衣采用的包衣液为15wt％的OpadryII的水溶液。
实施例6：
一种盐酸厄洛替尼组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括：盐酸厄洛替尼晶体26％、预交化淀粉30％、硫酸钙26％、魔芋葡甘聚糖5％、β-环糊精6％、吐温1％、交联羧甲基纤维素钠5％、硬脂富马酸钠0.5％、微粉硅胶0.5％。
一种上述的盐酸厄洛替尼组合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将重量比为1:6的盐酸厄洛替尼粗品和聚甲基丙烯酸甲酯加入到二甲基亚砜溶液中，加热搅拌至完全溶解，得到混合物溶液，将混合物溶液输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将混合物溶液从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有50℃的体积比为1:1的甲醇和水的接收装置中，喷射完成后，搅拌2小时，过滤，将滤液在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以5℃/小时降温至-5℃，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到盐酸厄洛替尼晶体；其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对甲醇和水以500r/min进行搅拌；在喷射完成后，搅拌的过程中施加超声，所述超声的功率调节范围在800W，超声频率在25KHz；喷射过程的环境温度为60℃、高压电源的输出电压为5kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为12cm、混合物溶液的流速为5mL/h、不锈钢喷头的内径为1.2mm；
步骤二、将盐酸厄洛替尼晶体与预交化淀粉、硫酸钙、交联羧甲基纤维素钠在400r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100目的筛网，得到100目的混合物颗粒；
步骤三、将魔芋葡甘聚糖、β-环糊精、吐温加入体积比为1:3的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将制粒液体从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有的混合物颗粒的接收装置中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过60目的筛网，得到60目的干颗粒；所述魔芋葡甘聚糖与体积比为1:3的纯化水和乙醇的重量比为1:3；其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对混合颗粒进行搅拌；高压电源的输出电压为12kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为10cm、制粒液体的流速为5mL/h不锈钢喷头的内径为0.5mm；
步骤四、向所述50目的干颗粒中加入硬脂富马酸钠和微粉硅胶，搅拌均匀，得到混合物；
步骤五、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到盐酸厄洛替尼组合物片剂；所述压片的硬度在7kgf；所述包衣使所述压片增重4wt％；所述包衣采用的包衣液为15wt％的OpadryII的水溶液。
在本发明中，主药盐酸厄洛替尼的制备过程有三个反应步骤：
(1)氯代反应，如图1所示，起始原料1为6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮；
(2)缩合反应，如图2所示；
(3)精制得盐酸厄洛替尼成品，如图3所示。
在本发明中，采用高压电喷技术对盐酸厄洛替尼粗品进行处理，将盐酸厄洛替尼粗品与聚甲基丙烯酸甲酯混合，并通过电喷技术以液滴的形式喷射到甲醇和水的溶液中形成微球，聚甲基丙烯酸甲酯能够结合盐酸厄洛替尼粗品中的杂质，过滤除去聚甲基丙烯酸甲酯微球，滤液中含有盐酸厄洛替尼，滤液降温后得到盐酸厄洛替尼晶体。
在本发明中，采用高压电喷技术对制粒液体进行喷射，在高压电场的作用下，制粒液体以喷雾的形式与混合物颗粒混合，采用这种方式，使制粒液体与混合物颗粒的混合更加的均匀，且制备的颗粒粒度均匀。
在本发明中，预交化淀粉和硫酸钙作为填充剂；乙基纤维素作为黏合剂；交联羧甲基淀粉钠作为崩解剂；硬脂富马酸钠作为润滑剂；β-环糊精作为增溶剂；微粉硅胶作为助流剂；吐温作为表面活性剂。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。