本发明涉及药物控释制剂
技术领域：
，特别涉及一种苦参素渗透泵控释片，同时还涉及其制备方法。
背景技术：
：苦参素，别名氧化苦参碱、菲克甘特，来源于苦豆子。苦豆子是一种生长在我国西北地区的豆科槐属植物，据《神农本草经》载，苦豆子具有清热、利湿、祛风、杀虫、解毒等功效。苦参素的有效成份为氧化苦参碱和少量的氧化槐果碱。近年来对苦参素的药理和临床的研究中发现，其具有抗病毒、降压、抗心率失常等多种药理作用，特别是对慢性肝炎的治疗已取得良好的疗效，且不良反应较少。对于慢性肝炎的治疗，西药主要是采用干扰素药和核苷类似药，中药的苦参素被认为是有很好的抗肝炎病毒作用和改善肝功能作用，目前成为临床上广泛应用的一类产品。对于不能耐受或不愿意接受干扰素和核苷类治疗、又具有抗病毒适应症的患者，使用苦参素联合免疫调节药物具有较好的疗效。近几年氧化苦参碱在治疗病毒性肝炎方面的研究发现，氧化苦参碱具有直接抗乙型肝炎病毒作用，能抑制胶原活动度和防治肝纤维化，可阻断肝细胞异常凋亡，氧化苦参碱对实验性小鼠肝衰竭具有保护作用。氧化苦参碱治疗慢性肝炎的临床实践也取得良好疗效，有白细胞及血小板降低的慢性乙肝患者，经过氧化苦参碱治疗后，1/3患者白细胞和血小板恢复正常，或有不同程度提高，同时发现氧化苦参碱治疗组血清型胶原及透明质酸水平较治疗前均有显著下降，表明氧化苦参碱治疗慢性肝炎的同时具有抑制胶原活动度和肝纤维化作用。总体上说，氧化苦参碱有抑制HCV增殖、抗肝纤维化和调节宿主免疫的作用。公开号为CN1480137A的专利申请中公开了一种苦参素渗透泵型控释制剂及其制备方法，该制剂具有24小时的控释作用，控释片由苦参素、稀释剂、渗透促进剂、润滑剂、粘合剂等组成，该苦参素控释片每片片重为580mg，由于苦参素原料为高溶解性、高渗透性成分，在其处方中未添加稳定剂，在体外释放度试验中很容易发生突释现象；同时在半透膜上采用的打孔方式为机械打孔，片间的孔径差异较大，难以实现规模化生产。公开号为CN101584676A的专利申请公开了一种苦参素缓释片及其制备方法，该缓释片具有16小时的缓释作用，主要由苦参素、乳糖、微晶纤维素、聚维酮K-30乙醇溶液、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁、胃溶型包膜包衣粉组成，该缓释片在0-2小时释放30％左右，6小时释放60％左右，12小时释放80％左右，16小时释放90％左右，具有一定的缓释特性，但前期释放较快，未能实现药物的稳定恒速释放，即零级释放特征，患者仍需一日服药2次。基于上述原因，有必要提供一种苦参素控释制剂，使药物释放稳定，避免出现突释现象，并且可以近恒速释药，增加释药可控性，使药物的利用度更高。技术实现要素：本发明主要解决的技术问题是提供一种苦参素渗透泵控释片，在20小时内均保持良好的零级释药，最终累计释放量均超过70％，部分最终累计释放量超过80％，可临床用于慢性乙型病毒性肝炎的治疗。本发明解决的技术问题还在于提供一种苦参素渗透泵控释片的制备方法。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种苦参素渗透泵控释片，所述苦参素渗透泵控释片由素片和包裹在所述素片外的防潮保护膜组成，所述素片由片芯和包裹在所述片芯外的半透膜组成，所述半透膜上设置有一个释药孔；所述片芯由以下重量百分比含量的原料组成：苦参素40.00％～60.00％，氯化钠15.00％～25.00％，乳糖20.00％～30.00％，羟丙基甲基纤维素2.00％-5.00％，聚乙烯吡咯烷酮1.00％～3.50％，硬脂酸镁0.50％～2.00％；所述片芯的重量为350.00～450.00mg。可选的，制备所述半透膜的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：醋酸纤维素3.50％～3.80％、聚乙二醇-40000.25％～0.27％、邻苯二甲酸二乙酯0.35％～0.38％、水2.18％～2.34％、丙酮93.37％～93.56％。可选的，制备所述防潮保护膜的防潮包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：IV号丙烯酸树脂7.0％～8.0％、滑石粉1.3％～1.5％、硬脂酸镁1.3％～1.5％、无水乙醇89.0％～90.4％。优选的，所述苦参素渗透泵控释片中苦参素的含量为180～210mg。所述半透膜上设置的释药孔通过激光打孔而成，孔径大小为0.5mm。优选的，所述片芯由以下重量百分比含量的原料组成：苦参素50.00％、氯化钠20.00％、乳糖24.00％、羟丙基甲基纤维素3.75％、聚乙烯吡咯烷酮1.25％、硬脂酸镁1.00％。进一步优选的，所述片芯的重量为400.00mg。一种苦参素渗透泵控释片的制备方法，包括步骤：(1)制备片芯按以下重量百分比含量组成称取原料：苦参素40.00％～60.00％，氯化钠15.00％～25.00％，乳糖20.00％～30.00％，羟丙基甲基纤维素2.00％-5.00％，聚乙烯吡咯烷酮1.00％～3.50％，硬脂酸镁0.50％～2.00％；苦参素过200目筛，氯化钠、乳糖、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过100目筛；苦参素、氯化钠、乳糖、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮混合，过100目筛2次，混合均匀后，再加入适量的药用无水乙醇作润湿剂搅拌制成软材，过30目筛制粒，得到湿颗粒，所述湿颗粒在40℃烘箱内放置干燥5h，用20目筛整粒，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合均匀，得到干颗粒，用压片机压片，压片冲模为直径10mm孔径的冲模，称取片芯处方量的干颗粒，进行压片操作，制得片芯，所述片芯的重量为350.00～450.00mg；(2)半透膜包衣配制半透膜包衣液：制备半透膜的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：醋酸纤维素3.50％～3.80％、聚乙二醇-40000.25％～0.27％、邻苯二甲酸二乙酯0.35％～0.38％、水2.18％～2.34％、丙酮93.37％～93.56％；半透膜包衣操作在包衣锅内进行，包衣工艺参数为：进风温度40～45℃，主机转速8～12r/min，进风转速1100r/min，排风转速1800r/min，蠕动泵转速8.0～11.0r/min，雾化压力0.1MPa，包衣操作完成后于40℃烘箱内放置5h；(3)激光打孔采用激光打孔机，打孔孔径大小为0.5mm；(4)防潮保护膜包衣配制防潮包衣液：制备防潮保护膜的防潮包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：IV号丙烯酸树脂7.0％～8.0％、滑石粉1.3％～1.5％、硬脂酸镁1.3％～1.5％、无水乙醇89.0％～90.4％；防潮包衣操作在包衣锅内进行，包衣工艺参数为：进风温度47～53℃，主机转速8～12r/min，进风转速1100r/min，排风转速1800r/min，蠕动泵转速2.0～3.0r/min，雾化压力0.15MPa，包衣操作完成后于40℃烘箱内放置5h，即得苦参素渗透泵控释片。优选的，所述片芯由以下重量百分比含量的原料组成：苦参素50.00％、氯化钠20.00％、乳糖24.00％、羟丙基甲基纤维素3.75％、聚乙烯吡咯烷酮1.25％、硬脂酸镁1.00％。进一步优选的，所述片芯的重量为400.00mg。在研究过程中，申请人通过单因素试验考察了苦参素渗透泵控释片处方中辅料选择及其比例、包衣液成分选择及其配比等关键因素，最终得出了复配合理的苦参素渗透泵控释片处方，可使药物在24h内近恒速释放。本发明的有益效果是：本发明提供的苦参素渗透泵控释片，向人体提供苦参素，服用后可持续稳定释放20小时，每小时释放量约为总含量的4.0％～5.0％，可控性更强，利用度更高。在24h内近恒速释放药物，通过近恒速的药物释放过程，在体内抑制胶原活动度和防治肝纤维化，从而起到抗乙型肝炎病毒的作用，有效避免了药物血药浓度的峰谷现象，减轻了药物的毒副反应，减少了患者的服药次数，患者仅需每日服用一次，容易按时服药，大大提高了患者的依从性，适应了临床发展的需要。本发明提供的苦参素渗透泵控释片，在患者服用后，控释片外层的防潮保护膜在胃液中迅速崩解，消化道中的水分子透过半透膜进入片芯，使片芯逐步溶解，从而产生了渗透压差，将溶解液连同药物通过半透膜上的释药孔推出进入胃肠道，由于苦参素在肠道不同部位(十二指肠、空肠、回肠及结肠)中的吸收无显著性差异，因此药物在体内不同部位近恒速释放后可被有效吸收。经试验证明，本发明提供的苦参素渗透泵控释片在20小时内均保持良好的零级释药，最终累计释放量均超过70％，部分最终累计释放量超过80％，可临床用于慢性乙型病毒性肝炎的治疗。附图说明图1是本发明实施例1-6提供的苦参素渗透泵控释片的结构示意图；图2是本发明实施例1-6提供的苦参素渗透泵控释片的释药曲线对比图；图3是分别由片芯处方1-片芯处方3制得的苦参素渗透泵控释片的释放曲线图；图4是分别由片芯处方4-片芯处方6制得的苦参素渗透泵控释片的释放曲线图；图5是分别由片芯处方7、片芯处方8制得的苦参素渗透泵控释片的释放曲线图；图6是分别由片芯处方9-片芯处方11制得的苦参素渗透泵控释片的释放曲线图；图7是分别由片芯处方12-片芯处方14制得的苦参素渗透泵控释片的释放曲线图；图8是分别由半透膜包衣液处方1、半透膜包衣液处方2制得的苦参素渗透泵控释片的释放曲线图；图9是分别由半透膜包衣液处方3、半透膜包衣液处方4制得的苦参素渗透泵控释片的释放曲线图；图10是分别由半透膜包衣液处方5-半透膜包衣液处方7制得的苦参素渗透泵控释片的释放曲线图；图11是未进行防潮包衣的苦参素渗透泵控释片和防潮包衣后的苦参素渗透泵控释片体外释放度对比图。具体实施方式下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。实施例1见图1所示，一种苦参素渗透泵控释片，由素片和包裹在素片外的防潮保护膜4组成，素片由片芯2和包裹在片芯2外的半透膜3组成，半透膜3上设置有一个释药孔1；释药孔1通过激光打孔而成，孔径大小为0.5mm。片芯2由以下重量百分比含量的原料组成：苦参素40.00％、氯化钠21.00％、乳糖30.00％、羟丙基甲基纤维素5.00％、聚乙烯吡咯烷酮3.50％、硬脂酸镁0.50％；片芯的重量为450.00mg。制备半透膜3的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：醋酸纤维素3.50％、聚乙二醇-40000.25％、邻苯二甲酸二乙酯0.35％、水2.34％、丙酮93.56％。制备防潮保护膜4的防潮包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：IV号丙烯酸树脂7.0％、滑石粉1.3％、硬脂酸镁1.3％、无水乙醇90.4％。本实施例苦参素渗透泵控释片的制备方法，包括步骤：(1)制备片芯按以上重量百分比含量组成称取各原料，苦参素过200目筛，氯化钠、乳糖、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过100目筛；苦参素、氯化钠、乳糖、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮混合，过100目筛2次，混合均匀后，再加入适量的药用无水乙醇作润湿剂搅拌制成软材，过30目筛制粒，得到湿颗粒，湿颗粒在40℃烘箱内放置干燥5h，用20目筛整粒，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合均匀，得到干颗粒，用压片机压片，压片冲模为直径10mm孔径的冲模，称取片芯处方量的干颗粒，进行压片操作，制得片芯，片芯的重量为450.00mg；(2)半透膜包衣按照本实施例半透膜包衣液的组成配制好半透膜包衣液，然后进行包衣工序，半透膜包衣操作在包衣锅内进行，包衣工艺参数为：进风温度45℃，主机转速12r/min，进风转速1100r/min，排风转速1800r/min，蠕动泵转速11.0r/min，雾化压力0.1MPa，包衣操作完成后于40℃烘箱内放置5h；(3)激光打孔采用激光打孔机，打孔孔径大小为0.5mm；(4)防潮保护膜包衣按照本实施例防潮包衣液的组成配制好防潮包衣液，然后进行包衣工序，防潮包衣操作在包衣锅内进行，包衣工艺参数为：进风温度47℃，主机转速8r/min，进风转速1100r/min，排风转速1800r/min，蠕动泵转速2.0r/min，雾化压力0.15MPa，包衣操作完成后于40℃烘箱内放置5h，即得苦参素渗透泵控释片。实施例2见图1所示，一种苦参素渗透泵控释片，由素片和包裹在素片外的防潮保护膜4组成，素片由片芯2和包裹在片芯2外的半透膜3组成，半透膜3上设置有一个释药孔1；释药孔1通过激光打孔而成，孔径大小为0.5mm。片芯2由以下重量百分比含量的原料组成：苦参素40.00％、氯化钠25.00％、乳糖26.00％、羟丙基甲基纤维素4.75％、聚乙烯吡咯烷酮2.75％、硬脂酸镁1.50％；片芯的重量为450.00mg。制备半透膜3的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：醋酸纤维素3.50％、聚乙二醇-40000.25％、邻苯二甲酸二乙酯0.35％、水2.34％、丙酮93.56％。制备防潮保护膜4的防潮包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：IV号丙烯酸树脂7.0％、滑石粉1.3％、硬脂酸镁1.3％、无水乙醇90.4％。实施例3见图1所示，一种苦参素渗透泵控释片，由素片和包裹在素片外的防潮保护膜4组成，素片由片芯2和包裹在片芯2外的半透膜3组成，半透膜3上设置有一个释药孔1；释药孔1通过激光打孔而成，孔径大小为0.5mm。片芯2由以下重量百分比含量的原料组成：苦参素60.00％、氯化钠15.00％、乳糖20.00％、羟丙基甲基纤维素2.75％、聚乙烯吡咯烷酮1.25％、硬脂酸镁1.00％；片芯的重量为350.00mg。制备半透膜3的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：醋酸纤维素3.80％、聚乙二醇-40000.27％、邻苯二甲酸二乙酯0.38％、水2.18％、丙酮93.37％。制备防潮保护膜4的防潮包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：IV号丙烯酸树脂8.0％、滑石粉1.5％、硬脂酸镁1.5％、无水乙醇89.0％。实施例4见图1所示，一种苦参素渗透泵控释片，由素片和包裹在素片外的防潮保护膜4组成，素片由片芯2和包裹在片芯2外的半透膜3组成，半透膜3上设置有一个释药孔1；释药孔1通过激光打孔而成，孔径大小为0.5mm。片芯2由以下重量百分比含量的原料组成：苦参素60.00％、氯化钠15.00％、乳糖20.00％、羟丙基甲基纤维素2.00％、聚乙烯吡咯烷酮1.00％、硬脂酸镁2.00％；片芯的重量为350.00mg。制备半透膜3的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：醋酸纤维素3.80％、聚乙二醇-40000.27％、邻苯二甲酸二乙酯0.38％、水2.18％、丙酮93.37％。制备防潮保护膜4的防潮包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：IV号丙烯酸树脂8.0％、滑石粉1.5％、硬脂酸镁1.5％、无水乙醇89.0％。实施例5见图1所示，一种苦参素渗透泵控释片，由素片和包裹在素片外的防潮保护膜4组成，素片由片芯2和包裹在片芯2外的半透膜3组成，半透膜3上设置有一个释药孔1；释药孔1通过激光打孔而成，孔径大小为0.5mm。片芯2由以下重量百分比含量的原料组成：苦参素50.00％、氯化钠20.00％、乳糖24.00％、羟丙基甲基纤维素3.75％、聚乙烯吡咯烷酮1.25％、硬脂酸镁1.00％；片芯的重量为400.00mg。制备半透膜3的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：醋酸纤维素3.60％、聚乙二醇-40000.26％、邻苯二甲酸二乙酯0.36％、水2.23％、丙酮93.55％。制备防潮保护膜4的防潮包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：IV号丙烯酸树脂7.5％、滑石粉1.4％、硬脂酸镁1.4％、无水乙醇89.7％。实施例6见图1所示，一种苦参素渗透泵控释片，由素片和包裹在素片外的防潮保护膜4组成，素片由片芯2和包裹在片芯2外的半透膜3组成，半透膜3上设置有一个释药孔1；释药孔1通过激光打孔而成，孔径大小为0.5mm。片芯2由以下重量百分比含量的原料组成：苦参素50.00％、氯化钠18.00％、乳糖27.00％、羟丙基甲基纤维素2.50％、聚乙烯吡咯烷酮1.50％、硬脂酸镁1.00％；片芯的重量为400.00mg。制备半透膜3的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：醋酸纤维素3.60％、聚乙二醇-40000.26％、邻苯二甲酸二乙酯0.36％、水2.23％、丙酮93.55％。制备防潮保护膜4的防潮包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：IV号丙烯酸树脂7.5％、滑石粉1.4％、硬脂酸镁1.4％、无水乙醇89.7％。实施例2-实施例6提供的苦参素渗透泵控释片的制备方法可参照实施例1进行，其中参数进风温度、主机转速、蠕动泵转速可在要求的范围内进行调整选择，均可实施。试验例1、实施例1-6提供的苦参素渗透泵控释片效果试验对本发明实施例1-6提供的苦参素渗透泵控释片进行了药物释放试验，得到的曲线对比图见图2所示。由图2可以看出，各实施例苦参素渗透泵控释片在20小时内均保持良好的零级释药，最终累计释放量均超过70％，实施例5、实施例6的最终累计释放量超过80％。服用后可持续稳定释放20小时，每小时释放量约为总含量的4.0％～5.0％，可控性更强，利用度更高。本发明实施例1-6提供的苦参素渗透泵控释片完全符合质量控制要求，其体外释放度测定参照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)和溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)进行测定，要求2小时释放度为5％～15％，6小时释放度为20％～30％，12小时释放度为45％～65％，20小时释放度为70％～85％，24小时释放度不得低于80％。通过近恒速的药物释放过程，在体内抑制胶原活动度和防治肝纤维化，从而起到抗乙型肝炎病毒的作用，有效避免了药物血药浓度的峰谷现象，减轻了药物的毒副反应，减少了患者的服药次数，患者仅需每日服用一次，容易按时服药，大大提高了患者的依从性，适应了临床发展的需要。2、片芯处方、半透膜包衣液处方及防潮包衣液处方筛选试验2.1片芯处方筛选首先需要说明，片芯处方筛选过程中，半透膜包衣液处方均为：醋酸纤维素3.50％、聚乙二醇-40000.25％、邻苯二甲酸二乙酯0.35％、水2.34％、丙酮93.56％；防潮包衣液处方均为：IV号丙烯酸树脂7.5％、滑石粉1.4％、硬脂酸镁1.4％、无水乙醇89.7％；以上均为重量百分比含量。均以体外释放曲线的最终累计释放度及线性模拟系数R2为考察目标。2.1.1片芯中渗透活性成分的筛选在片芯处方中分别单独选用乳糖、甘露醇、氯化钠，选用羟丙基甲基纤维素(HPMC-K4M)作为阻滞剂，选用硬脂酸镁作为润滑剂进行制粒压片，具体处方见表1。分别由片芯处方1-片芯处方3制得的苦参素渗透泵控释片的释放曲线如图3所示。表1片芯处方1-3原辅料名称处方1/mg处方2/mg处方3/mg苦参素200200200氯化钠180--乳糖-180-甘露醇--180HPMC-K4M161616硬脂酸镁444合计400400400根据图3的释放结果可知，选用氯化钠、乳糖为渗透泵活性成分的苦参素渗透泵控释片释放曲线基本一致，而选用甘露醇为渗透泵活性成分的苦参素渗透泵控释片释放较快，12h已释放完全，为了调整压片填充量及硬度大小，可选择氯化钠与乳糖配合使用进行调试。2.1.2片芯中渗透活性成分氯化钠和乳糖比例的筛选通过查阅相关文献资料，在易溶性成分制备成渗透泵控释片的渗透活性成分含量应为片芯总重的35％～55％，本次处方设计的渗透活性成分总量以45％(180mg)为准，进行氯化钠与乳糖不同比例的考察，具体处方见表2。分别由片芯处方4-片芯处方6制得的苦参素渗透泵控释片的释放曲线如图4所示。表2片芯处方4-6原辅料名称处方4/mg处方5/mg处方6/mg苦参素200200200氯化钠6090120乳糖1209060HPMC-K4M161616硬脂酸镁444合计400400400根据图4的释放结果可知，处方4中乳糖与氯化钠比例为2∶1时，释放线性较好，但释放度较后两个处方稍微偏低，但仍在可接受范围内(大于80％)；而处方6中乳糖与氯化钠的比例为1∶2时，释放度较好，但24h内的线性相关系数R2则不太理想；相比较而言，当乳糖与氯化钠比例为1∶1时，释放度与线性均符合预期。因此，氯化钠与乳糖的比例范围应该选择为1∶1～1∶2之间。2.1.3片芯中阻滞剂成分的筛选分别选用羟丙基甲基纤维素(HPMC-K4M)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)，选用氯化钠(18.0％)、乳糖(27.0％)为渗透活性成分，选用硬脂酸镁作为润滑剂进行制粒压片，具体处方见表3。分别由片芯处方7、片芯处方8制得的苦参素渗透泵控释片的释放曲线如图5所示。表3片芯处方7-8根据图5的释放结果可知，选用HPMC-K4M作为阻滞剂的处方总体释放度低于后者，在压片时的硬度偏小，容易发生顶裂现象，但其线性相关系数R2为0.9867，线性较好；而选用PVP-K30作为阻滞剂的处方总体释放度高于前者，但在体外释放度试验时发现有部分处方片在6h发生了突释，从而提高了总体累计释放度；经查阅相关文献，易溶性主药制成缓控释制剂时较易发生突释现象。经过我们的试验研究发现，加入适量的HPMC-K4M作为阻滞剂可有效防止处方突释，而PVP-K30虽然阻滞作用较HPMC-K4M弱，但在制粒过程中有效充当了粘合剂的作用，因此两者缺一不可。进一步的，还可适当调试两者比例进行考察。2.1.4片芯中阻滞剂成分HPMC-K4M与PVP-K30比例的筛选通过查阅相关文献资料，在易溶性成分制备成渗透泵控释片的阻滞稳定剂含量应不超过片芯总重的10％，本次处方设计的阻滞剂总量以4％(16mg)为准，进行HPMC-K4M与PVP-K30不同比例的考察，具体处方见表4。分别由片芯处方9-片芯处方11制得的苦参素渗透泵控释片的释放曲线如图6所示。表4片芯处方9-11根据图6的释放结果可知，处方9与处方10的释放曲线基本一致，其释放度与线性相关系数R2也在预期范围内，但处方11则出现了突释现象，因此其释放曲线呈现出局部释放度过高并在20h已释放完全的现象。由此可知，片芯处方中HPMC-K4M与PVP-K30的比例应该控制在5∶3～3∶1范围内。2.1.5片芯中润滑剂的筛选片芯处方中分别选用硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉作为润滑剂，选用氯化钠(18.0％)、乳糖(27.0％)为渗透活性成分，选用HPMC-K4M(3.75％)、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K30(1.25％)为粘合剂，具体处方见表5。分别由片芯处方12-片芯处方14制得的苦参素渗透泵控释片的释放曲线如图7所示。表5片芯处方12-14根据图7的释放结果可知，分别选用三种润滑剂的苦参素渗透泵控释片的释放曲线基本相同，在总混后测定其休止角也无显著差异，为了节省生产成本，选用硬脂酸镁作为润滑剂。2.2半透膜包衣液处方筛选首先需要说明，半透膜包衣液处方筛选过程中，片芯处方均为：苦参素49.00％、氯化钠18.00％、乳糖27.00％、羟丙基甲基纤维素3.75％、聚乙烯吡咯烷酮1.25％、硬脂酸镁1.00％，以上均为重量百分比含量；片芯的重量为400.00mg。防潮包衣液处方均为：IV号丙烯酸树脂7.5％、滑石粉1.4％、硬脂酸镁1.4％、无水乙醇89.7％。均以体外释放曲线的最终累计释放度及线性模拟系数R2为考察目标。2.2.1半透膜包衣液中致孔剂的筛选半透膜包衣液中致孔剂分别选用聚乙二醇-1500(PEG1500)、聚乙二醇-4000(PEG4000)，用醋酸纤维素(CA)为成膜材料，并加入增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(DEP)，具体处方见表6。分别由半透膜包衣液处方1、半透膜包衣液处方2制得的苦参素渗透泵控释片的释放曲线如图8所示。表6半透膜包衣液处方1-2原辅料名称处方1处方2CA22.9g22.9gPEG40002.80g-PEG1500-2.80gDEP2.29g2.29g丙酮750mL750mL水10mL10mL根据图8的释放结果可知，选用PEG4000为致孔剂进行薄膜包衣的处方总体释放度要高于后者，可能是其具有更好的亲水作用，致孔作用更好，而且PEG1500在使用过程中发现其容易软化，称量时不方便，因而选用PEG4000作为致孔剂。2.2.2半透膜包衣液中增塑剂的筛选本次筛选半透膜包衣液处方中一个添加邻苯二甲酸二乙酯(DEP)，另一个则不添加DEP，两者均用醋酸纤维素(CA)为成膜材料，加入致孔剂PEG4000，具体处方见表7。分别由半透膜包衣液处方3、半透膜包衣液处方4制得的苦参素渗透泵控释片的释放曲线如图9所示。表7半透膜包衣液处方3-4原辅料名称处方3处方4CA22.9g22.9gPEG40002.80g2.80gDEP2.29g-丙酮750mL750mL水10mL10mL根据图9的释放结果可知，半透膜包衣液中添加增塑剂DEP的处方释放线性R2为0.9784，而未添加增塑剂DEP的处方释放线性R2为0.9217，因此添加增塑剂后能有效改善释放线性，使其释放更接近零级释放，因此半透膜包衣液处方中选择添加少量DEP作为增塑剂。2.2.3半透膜包衣液中致孔剂用量的筛选通过查询相关文献，薄膜包衣中的致孔剂常用剂量固体含量百分比为6.0％～20.0％(折合成总含量百分比约0.20％～0.60％)。本次筛选选用固体含量百分比6.0％、10.0％以及15.0％分别进行薄膜包衣(折合成总含量百分比分别为0.20％、0.25％和0.30％)，用醋酸纤维素(CA)为成膜材料，并加入增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(DEP)，具体处方见表8。分别由半透膜包衣液处方5-半透膜包衣液处方7制得的苦参素渗透泵控释片的释放曲线如图10所示。表8半透膜包衣液处方5-7原辅料名称处方5处方6处方7CA24.02g22.91g22.51gPEG40001.68g2.80g4.20gDEP2.29g2.29g2.29g丙酮750mL750mL750mL水10mL10mL10mL根据图10的释放结果可知，半透膜包衣液中致孔剂PEG4000的固体含量百分比对体外释放度具有较大的影响，当PEG4000的固体含量百分比为6％时，总体释放度明显低于前者，主要是由于其含量较低，致孔作用偏弱；而当PEG4000的固体含量百分比为15％时，总体释放偏快，12～16h已基本释放完全，无法达到24h零级释放的作用；相比较而言，当PEG4000的固体含量百分比为10％时，总体释放与释放线性均较好。因此通过比较，选择EG4000的固体含量百分比为10％(折合成总含量百分比约为0.25％)是较好的。2.3防潮包衣液处方筛选防潮包衣液处方选用：IV号丙烯酸树脂7.0％～8.0％、滑石粉1.3％～1.5％、硬脂酸镁1.3％～1.5％、无水乙醇89.0％～90.4％；包衣参数为：进风温度47～53℃，主机转速8～12r/min，进风转速1100r/min，排风转速1800r/min，蠕动泵转速2.0～3.0r/min，雾化压力0.15MPa，经过实际包衣操作，对成品片进行观察，其表面色泽均匀，具有较好的防潮湿性能，与未进行防潮包衣的处方进行体外释放度对比，其释放曲线对比图见图11所示。根据图11的释放结果可知，防潮包衣后苦参素控释片的体外释放曲线并未受到影响，两条释放曲线基本保持一致，说明该防潮包衣处方可使片剂外观保持美观，兼具防潮性能而不影响其释放。该苦参素渗透泵控释片通过在药物片芯外预先包裹一层半透膜包衣层，并在半透膜包衣层上进行激光打孔，最后在薄膜衣上包裹一层防潮包衣层，从而防止片芯吸湿失效。在该控释片进入体内后，首先防潮包衣层直接被溶解消化掉，体液通过半透膜薄膜包衣的小孔以及半透膜进入片芯，片芯中的氯化钠与乳糖水溶性极好，从而使片内的渗透压明显高于片外，这种渗透压差所产生的推动力使药物能够持续稳定地从小孔中释放出来，通过单因素考察处方中的辅料比例、包衣液的配比等关键因素，最终可使药物在24h内近恒速释放。上述对实施例的描述是为了便于该
技术领域：
的普通技术人员能够理解和应用本案技术，熟悉本领域的人员显然可轻易对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其它实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本案不限于以上实施例，本领域的技术人员根据本案的揭示，对于本案做出的改进和修改都应该在本案的保护范围内。当前第1页1 2 3