本发明涉及医药制剂领域，更具体的，涉及一种磷酸奥司他韦分散型胶囊及其制备方法。
背景技术：
：磷酸奥司他韦，化学名为(-)-(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐。化学结构式如下：由瑞士罗氏公司研发推出，磷酸奥司他韦具有很强的抑制神经氨酸酶的活性，对A、B型流感病毒均有效，其性质和制备方法等信息公开于WO1998007685A1和WO1996026933A1中。磷酸奥司他韦目前上市的剂型有颗粒剂、胶囊剂、和干混悬剂等。颗粒剂或干混悬剂适合于临用前配制成液体制剂，便于老人、小孩以及不适合吞咽人群服用。但是磷酸奥司他韦是一种苦味特别大的药物，因此其药物组合物难以下咽。中国专利CN101389323B公开了一种药物组合物，其含有赋形剂以及磷酸奥司他韦，其中该赋形剂选自在25℃、相对湿度70％下平衡水分含量为1重量％以下的糖和糖醇的一种以上，且该糖和糖醇中所含的葡萄糖和甘露糖的含量分别为0.01重量％以下。为了抑制该药物组合物的苦味，所述发明中还加入了大量的甜味剂(如蔗糖或甜叶菊提取物)以掩盖苦味。中国专利CN1820774B公开了一种磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法，所述颗粒剂包含1.97～19.8重量％的磷酸奥司他韦，75.0～97.5重量％的稀释剂，0.1～5.0重量％的粘合剂，以及1.0～5.0重量％的食用香精、甜味剂和/或食用色素。技术实现要素：发明概述上述所述的现有技术中，公开的实施例中使用了蔗糖、甜叶菊提取物和糖精钠等甜味剂，然而这些公开的甜味剂与磷酸奥司他韦组合使用后，尽管其能够掩盖磷酸奥司他韦的苦味，但是其会影响处方中磷酸奥司他韦的稳定性，导致磷酸奥司他韦组合物中杂质增长迅速，不利于药物的长期保存和安全使用。本发明提供一种磷酸奥司他韦分散型胶囊，所述胶囊有别于普通的口服胶囊，所述磷酸奥司他韦分散型胶囊，可将胶囊内容物加入到流体食物中(果汁、牛奶、果酱等)一同服下，可很好的解决儿童给药的难题。然而磷酸奥司他韦具有很大的苦味，直接与流体食物混合服用对儿童而言难以接受。因此需要加入适当的掩味剂，同时要保证所述磷酸奥司他韦分散型胶囊的稳定性。因此，寻求一种口感良好、便于携带和稳定性优良的磷酸奥司他韦方便于儿童使用的处方是值得期待的。本发明人在经过对磷酸奥司他韦晶型充分的研究后，经过多次实验摸索，发现一种口感良好、便于携带和稳定性优良的磷酸奥司他韦分散型胶囊。由于分散型胶囊主要是通过把胶囊内的药物与流体食物混合给儿童使用，因此对所述分散型胶囊进行掩味是非常必须的。非常意外地，本发明发现在使用三氯蔗糖或阿斯巴甜作为甜味剂时，可以有效的矫正磷酸奥司他韦分散型胶囊的口味，同时具有优良的稳定性。在此，本发明一方面提供一种磷酸奥司他韦分散型胶囊；另一方面提供一种制备所述磷酸奥司他韦分散型胶囊的制备方法。术语定义本发明中“％”，除另有说明外均指质量百分比。本发明中“RRT”，出另有说明外是指色谱分析检测中的相对保留时间。本发明中“v/v”，出另有说明外是指体积比。本发明中所涉及的具体数值是指该数值±5％。发明详述本发明提供一种磷酸奥司他韦分散型胶囊，所述胶囊包含磷酸奥司他韦、甜味剂和其他药学可接受的辅料，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖或阿斯巴甜。本发明还提供一种磷酸奥司他韦分散型胶囊，所述胶囊包含磷酸奥司他韦、甜味剂和其他药学可接受的辅料，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。其中所述的磷酸奥司他韦的含量是5.0％～45.0％，所述的甜味剂的含量是0.1％～5.0％。其中所述的磷酸奥司他韦含量是30mg、45mg或75mg，按奥司他韦计。其中所述的药学可接受的辅料可以是填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂和食用香精中的一种或几种。其中所述的填充剂可以是但不限于乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、玉米淀粉、糊精、麦芽糖糊精、预胶化淀粉、蔗糖和明胶中的一种或几种。其中优选山梨醇、麦芽糖醇或甘露醇中的一种或几种。其中所述的粘合剂可以是但不限于甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。其中优选羟丙基甲基纤维素或聚维酮。其中所述的崩解剂可以是但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉和低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。其中优选交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮。其中所述的助流剂可以是但不限于胶体二氧化硅或滑石粉或其混合物。其中所述的润滑剂可以是但不限于硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、蔗糖硬脂酸酯、氢化植物油、硬脂酸、胶体二氧化硅、滑石粉和聚乙二醇6000中的一种或几种。其中优选硬脂酸富马酸钠。其中所述的pH调节剂可以是但不限于柠檬酸及其水合物与其药学可接受的盐的混合物、柠檬酸二氢碱金属盐、乳酸钠或琥珀酸钠，优选一水合柠檬酸与柠檬酸钠组合。其中所述的食用香精可以是但不限于水蜜桃香精、甜橙香精、草莓香精、奶油香精、苹果香精、菠萝香精和香蕉香精中的一种或几种。其中优选水蜜桃香精或甜橙香精。在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦分散型胶囊，包含10.0％～40.0％磷酸奥司他韦，0.5％～5.0％的甜味剂以及其他药学上可接受辅料，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖或阿斯巴甜。在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦分散型胶囊，包含10.0％～40.0％磷酸奥司他韦，0.5％～5.0％的甜味剂以及其他药学上可接受辅料，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦分散型胶囊，包含10.0％～40.0％的磷酸奥司他韦，45.0％～85.0％的填充剂，0％～5.0％的崩解剂，1.0％～4.0％的粘合剂，0.5％～5.0％的甜味剂，0.5％～5.0％的pH调节剂，0.5％～2.0％的润滑剂，0.2％～2.0％的助流剂，还可以进一步包含0.1％～1.0％的食用香精，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖或阿斯巴甜。在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦分散型胶囊，包含10.0％～40.0％的磷酸奥司他韦，45.0％～85.0％的填充剂，0％～5.0％的崩解剂，1.0％～4.0％的粘合剂，0.5％～5.0％的甜味剂，0.5％～5.0％的pH调节剂，0.5％～2.0％的润滑剂，0.2％～2.0％的助流剂，还可以进一步包含0.1％～1.0％的食用香精，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦分散型胶囊，包含10.0％～40.0％的磷酸奥司他韦，45.0％～85.0％的填充剂，0％～5.0％的崩解剂，1.0％～4.0％的粘合剂，0.5％～5.0％的甜味剂，0.5％～5.0％的pH调节剂，0.5％～2.0％的润滑剂，0.2％～2.0％的助流剂，还可以进一步包含0.1％～1.0％的食用香精；其中所述的填充剂是甘露醇、山梨醇和麦芽糖醇中的一种或几种，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，粘合剂是聚维酮或羟丙甲基纤维素，甜味剂是三氯蔗糖或阿斯巴甜，pH调节剂是一水柠檬酸和柠檬酸钠的混合物，润滑剂是硬脂酸富马酸钠，助流剂是滑石粉或胶体二氧化硅，食用香精是水蜜桃香精或甜橙香精。在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦分散型胶囊，包含10.0％～40.0％的磷酸奥司他韦，45.0％～85.0％的填充剂，0％～5.0％的崩解剂，1.0％～4.0％的粘合剂，0.5％～5.0％的甜味剂，0.5％～5.0％的pH调节剂，0.5％～2.0％的润滑剂，0.2％～2.0％的助流剂，还可以进一步包含0.1％～1.0％的食用香精；其中所述的填充剂是甘露醇、山梨醇和麦芽糖醇中的一种或几种，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，粘合剂是聚维酮或羟丙甲基纤维素，甜味剂是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物，pH调节剂是一水柠檬酸和柠檬酸钠的混合物，润滑剂是硬脂酸富马酸钠，助流剂是滑石粉或胶体二氧化硅，食用香精是水蜜桃香精或甜橙香精。在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦分散型胶囊，包含10.0％～40.0％的磷酸奥司他韦，45.0％～85.0％的填充剂，0％～5.0％的交联羧甲基纤维素钠，1.0％～4.0％聚维酮，0.5％～3.0％的三氯蔗糖，0.5％～5.0％的一水柠檬酸及柠檬酸钠混合物，0.5％～2.0％的硬脂酸富马酸钠，0.2％～2.0％的滑石粉和0.1％～1.0％的水蜜桃香精；其中所述的填充剂是山梨醇、甘露醇和麦芽糖醇中的一种或多种。在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦分散型胶囊，包含10.0％～40.0％的磷酸奥司他韦，45.0％～85.0％的山梨醇和麦芽糖醇，0％～5.0％的交联聚维酮，1.0％～4.0％羟丙甲基纤维素，1.0％～3.0％的阿斯巴甜，0.5％～5.0％的一水柠檬酸及柠檬酸钠混合物，0.5％～2.0％的硬脂酸富马酸钠，0.2％～2.0％的胶体二氧化硅和0.1％～1.0％的水蜜桃香精。另一方面，本发明还提供了一种制备所述的磷酸奥司他韦分散型胶囊的制备方法，所述方法包括以下步骤：a)分别将磷酸奥司他韦、填充剂、崩解剂、粘合剂和pH调节剂加入到制粒锅中预混均匀，制得预混合物；b)将甜味剂溶解于纯化水中制备制粒液，所述纯化水占预混合物的17.0％～23.0％；c)将制粒液加入到预混合物中进行湿法制粒，并进行干燥和过筛整粒，获得干燥颗粒；d)然后向干燥颗粒中加入润滑剂和助流剂，混合均匀，制备成胶囊。其中，所述制备方法的d)步骤，还可以向干燥颗粒中加入食用香精或者加入甜味剂和香精，混合均匀，制备成胶囊。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。实施例1制剂处方：制备方法制备批量为1.5kg，按75mg规格计为6000粒。按处方量分别加入磷酸奥司他韦、山梨醇、麦芽糖醇、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、一水合柠檬酸、柠檬酸钠加入制粒锅中预混均匀。将处方比例的三氯蔗糖溶于占预混物17％-23％的水中，得制粒液，采用蠕动泵加入制粒液进行制粒；采用流化床干燥，然后过筛网整粒。在干燥颗粒中，加入滑石粉、硬脂酸富马酸钠和水蜜桃香精，混合均匀。将总混颗粒填充于胶囊壳中，75mg规格填充250mg总混颗粒，45mg规格填充150mg总混颗粒，30mg规格填充100mg总混颗粒，即得到分散型胶囊。实施例2制剂处方：成分含量磷酸奥司他韦39.40％山梨醇24.40％麦芽糖醇24.40％交联聚维酮2.00％柠檬酸钠3.00％一水合柠檬酸1.00％羟丙甲基纤维素2.00％阿斯巴甜2.00％滑石粉0.50％硬脂酸富马酸钠1.00％水蜜桃香精0.30％参考实施例1的制备方法进行制备实施例3制剂处方：参考实施例1的制备方法进行制备实施例4制剂处方：成分含量磷酸奥司他韦39.40％甘露醇45.30％交联羧甲基纤维素钠2.00％柠檬酸钠4.00％一水合柠檬酸0.80％三氯蔗糖5.00％聚维酮2.00％滑石粉0.50％硬脂酸富马酸钠1.00％参考实施例1的制备方法进行制备实施例5制剂处方：参考实施例1的制备方法进行制备实施例6制剂处方：成分含量磷酸奥司他韦14.78％山梨醇34.71％麦芽糖醇34.71％交联聚维酮5.00％柠檬酸钠1.00％一水合柠檬酸0.30％三氯蔗糖0.50％聚维酮4.00％滑石粉2.00％硬脂酸富马酸钠2.00％水蜜桃香精1.00％参考实施例1的制备方法进行制备实施例7制剂处方：参考实施例1的制备方法进行制备实施例8制剂处方：成分含量磷酸奥司他韦9.85％山梨醇80.55％交联聚维酮3.00％柠檬酸钠0.60％一水合柠檬酸0.20％聚维酮3.00％阿斯巴甜1.00％滑石粉0.50％硬脂酸富马酸钠1.00％甜橙香精0.30％参考实施例1的制备方法进行制备实施例9制剂处方：成分含量磷酸奥司他韦39.40％甘露醇45.30％交联羧甲基纤维素钠2.00％柠檬酸钠4.00％一水合柠檬酸1.00％三氯蔗糖4.00％聚维酮2.00％滑石粉0.50％硬脂酸富马酸钠1.30％水蜜桃香精0.50％参考实施例1的制备方法进行制备实施例10制剂处方：成分含量磷酸奥司他韦39.40％甘露醇45.80％交联羧甲基纤维素钠2.00％柠檬酸钠4.00％一水合柠檬酸1.00％三氯蔗糖2.00％阿斯巴甜2.00％聚维酮2.00％滑石粉0.50％硬脂酸富马酸钠1.00％水蜜桃香精0.30％参考实施例1的制备方法进行制备对比例1制剂处方：成分含量磷酸奥司他韦39.40％山梨醇23.40％麦芽糖醇23.40％交联羧甲基纤维素钠3.00％柠檬酸钠3.00％一水合柠檬酸1.00％糖精钠3.00％聚维酮2.00％胶体二氧化硅0.50％硬脂酸富马酸钠1.00％水蜜桃香精0.30％参考实施例1的制备方法进行制备对比例2制剂处方：参考实施例1的制备方法进行制备对比例3制剂处方：成分含量磷酸奥司他韦39.40％山梨醇23.40％麦芽糖醇23.40％交联羧甲基纤维素钠3.00％柠檬酸钠3.00％一水合柠檬酸1.00％甜菊素3.00％聚维酮2.00％胶体二氧化硅0.50％硬脂酸富马酸钠1.00％水蜜桃香精0.30％参考实施例1的制备方法进行制备实验例1将上述实施例1～10和对比例1～3所得磷酸奥司他韦分散型胶囊进行按照中国药典2010版附录XIX原料药与药物制剂稳定性指导原则进行稳定性实验考查，实验条件如下：样品封装于PVC/PVDC-AL铝塑泡罩包装中；在温度40℃，相对湿度75％；于0天、第3个月和第6个月后抽检，考察样品的杂质情况。分析检测条件：色谱柱：WatersXbridgeC8，5μm，4.6mm×250mm检测波长：207nm柱温：50℃流速：1.2mL/min进样量：20μL运行时间：约35min后运行：3min。梯度：时间(min)流动相A，v/v流动相B，v/v流动相C，v/v07515105.07515105.160301035603010流动相A：称取磷酸二氢钾6.80g，溶解于1L超纯水中，混匀，用氢氧化钾调节pH至6.0，用0.45μm水系滤膜过滤，超声即得。流动相B：甲醇流动相C：乙腈加速稳定性下数据汇总如下：实施例1、实施例3～7、和实施例9，更换了填充剂的种类、比例，调整了原料药的处方比例；调整了pH调节剂的比例；调整了甜味剂的处方比例；以及考察了香精对处方的影响。结果显示，在加速条件6个月后，采用三氯蔗糖为甜味剂的处方，磷酸奥司他韦分散型胶囊的杂质稳定性良好，三氯蔗糖和原料药相容性良好，带来了其他甜味剂意想不到的结果。实施例2和实施例8，采用阿斯巴甜为甜味剂，两处方调整了原料药、甜味剂的处方比例，结果显示，以阿斯巴甜为甜味剂的处方，磷酸奥司他韦分散型胶囊的杂质稳定性也很好。实施例10，采用阿斯巴甜和三氯蔗糖两种甜味剂联用的加入方式，结果显示两种甜味剂联用，磷酸奥司他韦分散型胶囊稳定性也很好。对比例1，采用糖精钠为甜味剂，加速6个月稳定性较差，RRT＝1.43的杂质，在加速6月时达0.28％，相比于实施例1～10的磷酸奥司他韦分散型胶囊，杂质增长过快，杂质稳定性差。对比例2，采用安赛蜜为甜味剂，加速6个月稳定性差，加速条件下RRT＝0.19和RRT＝1.43的杂质增长速度很快，其中加速6月时RRT＝1.43的杂质为1.48％。采用安赛蜜为甜味剂，相比于实施例1～10的磷酸奥司他韦分散型胶囊，杂质增长过快，稳定性风险很高。对比例3，采用甜菊素为甜味剂，加速6个月稳定性差，加速条件下RRT＝0.19和RRT＝1.43的杂质增长速度较快，其中加速6月时RRT＝1.43的杂质为0.69％。采用甜菊素为甜味剂，相比于实施例1～10的磷酸奥司他韦分散型胶囊，杂质增长过快，稳定性风险高。实验例2通过评估口感的方式，评估实施例3～5、7～8和实施例10所制备获得磷酸奥司他韦分散型胶囊的掩味效果，具体方法如下：将实施例3～5、7～8和实施例10所制备获得磷酸奥司他韦分散型胶囊，加入到200mL牛奶中，测试牛奶口味，招募25名志愿者，每位志愿者分6天服用不同处方的牛奶，每位志愿者服用牛奶的顺序随机排列。对受试者调查结果如下：经口感考察可知，实施例1～10提供的磷酸奥司他韦分散型胶囊可以非常有效的矫正磷酸奥司他韦的苦味，容易被受试者接受。综上实施例所述，本发明提供的磷酸奥司他韦分散型胶囊具有良好的口感，相比于采用三氯蔗糖或阿斯巴甜以外甜味剂的对比例获得的参比制剂具有在保存过程中，杂质比较稳定等进步性，对药物的保存和用药的安全都有很好的作用。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本
发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。当前第1页1 2 3