本发明涉及一种注射用青蒿琥酯冻干粉针及其制备方法。
背景技术：
青蒿素被已经被世界卫生组织(who)认定为最完全有效的抗疟药，青蒿琥酯为青蒿素的衍生物之一，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂，但是几乎不溶于水，由于其具有特殊的过氧基团，对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解，从而影响了临床应用。
青蒿琥酯为青蒿素的衍生物。对疟原虫红内期有强大且快速的杀灭作用，能迅速控制临床发作及症状。青蒿素的作用机制尚不十分清楚，主要是干扰疟原虫的表膜一线粒体功能。青蒿素通过影响疟原虫红内期的超微结构，使其膜系结构发生变化。由于对食物泡膜的作用，阻断了疟原虫的营养摄取，当疟原虫损失大量胞浆和营养物质，而又得不到补充，因而很快死亡。其作用方式是通过其内过氧化物(双氧)桥，经血红蛋白分解后产生的游离铁所介导，产生不稳定的有机自由基及/或其他亲电子的中介物，然后与疟原虫的蛋白质形成共价加合物，而使疟原虫死亡。
现有注射用青蒿琥酯为无菌粉分装、存在装量差异不稳定、稳定性不好、必须使用专用溶剂、规模化生产成本高。
1.无菌分装过程中存在很多不足之处：装量差异：药粉因吸潮而粘性增加，导致流动性下降，此外药粉的物理性质如晶型、粒度、堆密度等因素也影响装量差异，以致装量差异不合要求。
2.澄明度问题：采用无菌分装工艺，由于未经配液及过滤等一些列处理，往往使粉末溶解后出现毛毛、小点、以致澄明度不合要求
3.吸潮问题：药物在分装过程中容易吸潮变质。
4.易分解问题：青蒿琥酯的特殊过氧基团对热、潮以及还原型物质的影响而分解，在分装过程中青蒿琥酯在空气中的暴露时间较长，产品的质量存在隐患。
5.使用不便问题：因青蒿琥酯不溶于水，现有无菌分装产品必须使用碳酸氢钠注射液来作专用溶剂溶解，溶解后产生二氧化碳存在严重的用药安全。
技术实现要素：
本发明主要使用包合技术解决青蒿琥酯不溶于水、提高其在临床使用中的稳定性，使用包合技术提高青蒿琥酯的溶解度、活性物质的生物利用度，减少药物的治疗剂量、降低药物的毒副作用、降低药物的不良反应，适应药物的吸收部位的特点，满足药物的使用要求。达到复溶性好、溶解性好、使用更安全、方便的目的。
本发明的目的是针对上述现有技术的不足，现有注射用青蒿琥酯为无菌粉分装、存在装量差异不稳定、稳定性不好、必须使用专用溶剂、规模化生产成本高。
本发明提供了注射用青蒿琥酯冻干粉针，其特征在于，所述注射用青蒿琥酯冻干粉针包含青蒿琥酯、包合剂、有机溶剂、微量碱、赋形剂和注射用水。
所述注射用青蒿琥酯冻干粉针中原料按质量的配比为：
青蒿琥酯：4％～4.5％；
包合剂：20％～70％
有机溶剂：10％～30％
微量碱：0.1％～1.5％
赋形剂：5％～15％
注射用水：10％～20％
本发明还提供了注射用青蒿琥酯冻干粉针的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)制备青蒿琥酯与包合剂的包合物：
i)将包合剂和赋形剂加入到注射用水中，通过恒温磁力搅拌至完全溶解，加入微量碱调节ph值至5.5-7.0，形成溶液a；
ii)将青蒿琥酯加入到有机溶剂中，形成澄清溶液b；
iii)将a溶液温度降至5℃-30℃以下,将b溶液加入到a溶液中，通过恒温磁力搅拌至完全包合，得到澄清包合溶液，经孔径0.22μm的微孔滤膜过滤，得到溶液c；
iv)根据c溶液体积比例和青蒿琥酯的含量要求进行灌装至西林瓶，半压塞；
2)将青蒿琥酯与环糊精的包合物冷冻干燥；
3)成品：压塞、出箱、轧盖、灯检、包装。
青蒿琥酯制成冻干粉针后，可以弥补无菌分装的不足之处，冻干粉针是当前药品生产的发展方向。
本发明的注射用青蒿琥酯冻干粉针与现有技术相比具有以下突出的有益效果：
(一)改变了使用方法，复溶时用注射用水、氯化钠注射液、葡萄糖注射液等常规溶剂即可，无需使用专用溶剂，使用更安全。
(二)药品复溶性好。所得产品质地疏松，加水后迅速溶解并恢复原药液的特性。
(三)改善制剂的保存期，冻干粉针剂是在低温、真空条件下制得，药液在充氮气后密封，避免药品氧化分解、变质，可长期保存。
(四)产品剂量准确，外观优良。配制溶液后定量灌注，比粉体直接分装准确。
(五)容易实现无菌操作。药物配制和灌装容易实现无菌化生产，实行药液的无菌过滤处理，有效去除细菌及杂物。
(六)改善生产环境，避免有害粉尘。
(七)有效降低生产成本。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了注射用青蒿琥酯冻干粉针，其特征在于，所述注射用青蒿琥酯冻干粉针包含青蒿琥酯、包合剂、有机溶剂、微量碱、赋形剂和注射用水。
所述注射用青蒿琥酯冻干粉针中原料按质量的配比为：
青蒿琥酯：4％～4.5％；
包合剂：20％～70％
有机溶剂：10％～30％
微量碱：0.1％～1.5％
赋形剂：5％～15％
注射用水：10％～20％。
所述包合剂为β环糊精、羟丙基β环糊精、磺丁基β环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2,6-二甲氧基-β-环糊精的一种或者几种。
所述青蒿琥酯和所述包合剂的质量比约为：1:5～1:17。
优选地，所述微量碱为碳酸氢钠或氢氧化钠。
优选地，所述微量碱基于注射用青蒿琥酯冻干粉针的浓度为：0.1％～1.5％。
所述赋形剂为木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、聚维酮、聚乙二醇4000其中的一种或者几种。
基于注射用青蒿琥酯冻干粉针，所述包合剂的质量比约为50％，所述赋形剂的质量比约为5％-10％。最佳地，所述包合剂的质量比约为50％，所述赋形剂的质量比约为5％-10％。
所述有机溶剂为乙醇、丙二醇或甘油等中的一种或多种。
本发明还提供了注射用青蒿琥酯冻干粉针的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)制备青蒿琥酯与包合剂的包合物：
i)将包合剂和赋形剂加入到注射用水中，通过恒温磁力搅拌至完全溶解，加入微量碱调节ph值至5.5-7.0，形成溶液a；
ii)将青蒿琥酯加入到有机溶剂中，形成澄清溶液b；
iii)将a溶液温度降至5℃-30℃以下,将b溶液加入到a溶液中，通过恒温磁力搅拌至完全包合，得到澄清包合溶液，经孔径0.22μm的微孔滤膜过滤，得到溶液c；
iv)根据溶液体积比例和青蒿琥酯的含量要求灌装至西林瓶，半压塞；
2)将青蒿琥酯与环糊精的包合物冷冻干燥：
3)i)预冻：将装有药液的容器装入冷冻干燥机内，开启制冷机，将隔板温度降至-30～-50℃，保温约2～4h
4)ii)升华：开启冷凝设定隔板温度为-10～-25℃并开启隔板加热，制品开始升华，真空度控制范围为20～30pa，升华速率控制0.8mm/h～1.8mm/h,直至升华结束；升华时长15～25h
5)iii)干燥：升华结束后，将隔板温度设置到(-5～-15℃)保温1h-3h,然后将隔板温度设置到5～10℃，保温(1-3h)，最后将隔板温度设置到35～45℃，保温(4～6h)，干燥结束。
6)成品：压塞、出箱、轧盖、灯检、包装。
实施例
参照说明书以具体实施例对本发明的替米考星原位凝胶缓释注射液及其制备方法作以下详细地说明，但不对本发明保护范围构成限制。如无特别说明，下述所用各成分的比例均为重量比。
实施例1
制备青蒿琥酯与hp-b-cd的包合物：
取羟丙基β环糊精75g和15g甘露醇，加入到30℃左右注射用水20ml中，通过恒温磁力搅拌至完全溶解(时长大约20分钟)，加入0.315gnahco3调节ph值至6.5，形成溶液a；
取青蒿琥酯3g加入18ml乙醇溶液中，形成澄清溶液b；
将a溶液温度降至10℃以下,将b溶液加入a溶液中，通过恒温磁力搅拌至完全包合(保持溶液温度10℃，搅拌至得到澄清包合溶液，包合时间大约15分钟)，得到澄清溶液，经ф0.22um的微孔滤膜过滤，得到溶液c(根据实际测量得到溶液体积，定容后溶液体积约为：170ml)；
根据溶液体积比例和青蒿琥酯的含量要求灌至西林瓶，每瓶约为3.4ml左右(根据实际测算体积)半压塞，
冷冻干燥：
将装有药液的管制瓶装入冷冻干燥机内；
预冻：开启制冷机制冷，将隔板温度降至-40℃，保温约2小时；
升华：开启冷凝器制冷，温度达到-55℃时，开启真空泵，抽真空。真空度数值达到20pa后，设定隔板温度为-15℃并开启隔板加热，制品开始升华，真空度控制范围在20-30pa，升华速率控制在1mm/h，直至升华结束；
干燥：升华结束后，将隔板温度设置到-5℃,保温1h，然后将隔板温度设置到5℃，保温1h，最后将隔板温度设置到40℃，保温4h，干燥结束；
成品：压塞、出箱、轧盖、灯检、包装。
实施例2：
制备青蒿琥酯与hp-b-cd的包合物：
取羟丙基β环糊精80g和12g甘露醇，加入到30℃左右注射用水15ml中，通过恒温磁力搅拌至完全溶解(时长大约20分钟)，加入0.295gnahco3调节ph值至6.5，形成溶液a；
取青蒿琥酯3g加入到20ml乙醇溶液(75％)中，形成澄清溶液b；
将a溶液温度降至10℃以下，将b溶液加入a溶液中，通过恒温磁力搅拌至完全包合(保持溶液温度10℃，搅拌至得到澄清包合溶液，包合时间大约15分钟)，得到澄清溶液，经ф0.22um的微孔滤膜过滤，得到溶液c；
根据c溶液体积比例和青蒿琥酯的含量要求灌装；每瓶约为3.6ml左右(根据实际测算体积)半压塞，
冷冻干燥：
将装有药液的管制瓶摆入冷冻干燥机内；
预冻：开启制冷机制冷，将隔板温度降至-40℃，保温约2小时；
升华：开启冷凝器制冷，温度达到-55℃时，开启真空泵，抽真空。真空度数值达到20pa后，设定隔板温度为-15℃并开启隔板加热，制品开始升华，真空度控制范围为20-30pa，升华速率控制在1mm/h，直至升华结束；
干燥：升华结束后，将隔板温度设置到-5℃,保温1h,然后将隔板温度设置到5℃，保温1h，最后将隔板温度设置到40℃，保温4h，干燥结束，
成品：压塞、出箱、轧盖、灯检、包装。