本发明属于医药领域，涉及一种抗高血压药物肼屈嗪的新剂型，特别涉及一种肼屈嗪纳米乳抗高血压药物。
技术背景
肼屈嗪(Hydralazine)又名肼苯哒嗪，是一种直接作用于动脉和小动脉平滑肌的抗高血压药。它通过舒张血管平滑肌，使外周阻力降低，从而达到降低血压的目的。肼屈嗪具有中等强度的降血压作用，其特点为：舒张压下降较显著，并能增加肾血流量。其降压作用于用药后30～40分钟开始出现。降压作用主要是使小动脉扩张，外周总阻力降低，以致血压下降。现多用于肾型高血压及舒张压较高的病人。肼屈嗪的作用机制尚未完全阐明。可能的作用机制包括：干扰第二信使三磷酸肌醇作用，限制平滑肌细胞肌浆网的钙离子释放；作为一氧化氮供体；激活缺氧诱导激活因子。
现在市场上已有如肼屈嗪片剂等的降压药物，虽然口服后能从胃肠道吸收，但吸收不完全，另外药物的溶出速率慢，生物利用度极差，再加上肼屈嗪作用缓慢，使得肼屈嗪的药效无法得到利用。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于能将一种能高效降压的水溶性药物肼屈嗪制备成纳米乳剂，并且药物分布均匀、稳定性好、渗透性高、溶解度好、生物利用度高的肼屈嗪纳米乳抗高血压药物。
实现上述发明目的的技术方案是：一种肼屈嗪纳米乳抗高血压药物，其特征在于该药的粒径介于25.9～70.2nm之间，平均粒径为48.8nm，其原料及各原料质量百分比为：
肼屈嗪 1％～18％
表面活性剂 25％～45％
助表面活性剂 0～20％
其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为 100％。
所述的表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物，这些表面活性剂对人体低毒、安全、无刺激。
所述的助表面活性剂为无水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。
本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB)，使得油水界面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半径很小膜的形成，扩大纳米乳的乳区面积。
本发明的一种肼屈嗪纳米乳通过口服给药，减少药物在体内的首过效应，促进胃肠道吸收，提高了药物的治疗能力。
本发明的肼屈嗪纳米乳与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明的肼屈嗪抗高血压纳米乳的药物粒径在25.9～70.2nm之间，平均粒径为48.8nm，加入表面活性剂和助表面活性剂，用溶解有肼屈嗪的蒸馏水滴定到均匀、透明的纳米乳体系。形成的纳米乳含肼屈嗪达6％以上。
2.本发明的肼屈嗪抗高血压纳米乳分布均匀，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，具有良好的流动性，服用方便。
3.本发明的肼屈嗪抗高血压纳米乳给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，增强药效、减少药物的用量和使用次数。
4.本发明的肼屈嗪抗高血压纳米乳药效稳定，耗能低。
5.本发明制成纳米乳后可制成口服液直接服用、也可经胶囊包封或经冻干粉技术等处理。
具体实施方式
发明人给出具体制备方法实施例及使用药效试验来进一步说明本发明药物的效果。
试验例1本发明肼屈嗪纳米乳抗高血压药物粒径大小分析
本发明药物经透射电子显微镜检测，液滴呈类球形，分散性好，无粘连。经马尔文粒度分析仪检测其直径分布在25.9～70.2nm之间，平均粒径为48.8nm。
试验例2本发明肼屈嗪纳米乳抗高血压药物稳定性分析
通过以下离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等观察本发明肼屈嗪纳米乳抗高血压药物的稳定性，观察本发明是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
1.高速离心试验
取适量制备好的本发明肼屈嗪纳米乳抗高血压药物于离心管中，以15 000r/min的转速离心10min，离心试验后，本发明肼屈嗪纳米乳抗高血压药物依然保持离心前的澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
2.光稳定性试验
将适量制备好的肼屈嗪纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照条件下10d，分别于1d、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。结果表明肼屈嗪纳米乳抗高血压药物每份样品均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
3.温度稳定性试验
将适量制备好的肼屈嗪纳米乳抗高血压药物装入透明度好的无色玻璃瓶中，密封，放置于4℃、室温(25℃)和40℃三中温度条件下留样考察各30d，每隔5d取样观察。结果表明，肼屈嗪纳米乳抗高血压药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
4.长期稳定性试验
将3批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内，置于(25±2)℃、相对湿度(60±5)％条件下12个月，分别于0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，并参考文献统计分析方法，计算肼屈嗪纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下，肼屈嗪纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象；体系中的肼屈嗪含量随时间延长而逐渐降低，其含量-时间变化曲线提供的线性回归方程，计算出肼屈嗪纳米乳抗高血压药物的有效期为31.15个月(以时间短者为标准)。
试验例3大鼠尾部测压法测定肼屈嗪纳米乳抗高血压药物的药效(与市售肼屈嗪片对比)
SHR大鼠40只随机分为4组，每组10只，分别设为肼屈嗪片组，肼屈嗪纳米乳组和阳性空白组，前两组分别给予肼屈嗪片混悬液和肼屈嗪纳米乳各15mg/kg·d，溶于饮水中给药，1次/d，连续12周。WKY大鼠10只为正常对照组，SHR大鼠10只阳性对照组不给药物，正常饮水。
测量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为6周时(即用药前)测压1次，鼠龄7周(用药后1周)测压1次，以后每隔一周测1次血压，直到实验结束。结果见表1。
表1各组大鼠SBP的比较(x±s，n＝10)
结果显示，肼屈嗪纳米乳与阳性对照组、肼屈嗪片组比较，差异均极显著，表明肼屈嗪不但能显著降低阳性大鼠的血压，而且降压效果与市售肼屈嗪片相比效果更为显著。
试验例4毒性试验
1.毒理研究项目及结论：
本发明药物严格按照新药非临床安全性评价方法与市售肼屈嗪片剂对比进行了急性毒性试验，重复给药毒性试验、遗传毒性试验(包括Ames试验、小鼠骨髓微核试验、体外培养哺乳动物细胞染色体突变试验)、生殖毒性试验(一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验、围产期毒性试验)、致癌试验、免疫毒性试验和局部刺激性试验，试验结果如下。
本发明药物对小鼠急性毒性实验结论：与市售肼屈嗪片剂对比，肼屈嗪纳米乳未出现计量内不良反应及死亡。
本发明药物的Ames试验、小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验等遗传毒性试验的结果均为阴性。
大鼠30d喂养本发明产品的结果表明：与市售肼屈嗪片剂对比，在试验期内，肼屈嗪纳米乳计量内各实验组动物生长发育良好，体重、摄食量、血常规、血生化、脏器系数等指标均在正常范围内，病理组织学检查亦未见异常。
本发明药物长期毒性实验结论：与市售肼屈嗪片剂对比，在试验期内，肼屈嗪纳米乳计量内，本药品在连续灌胃给药三个月未见大鼠不良反应，各项检查指标均在正常范围内，病理检查其主要脏器及靶器官均未见该药引起的中毒性病理改变。
试验例5药物动力学
本发明肼屈嗪纳米乳口服后30分钟显效。1小时达高峰，t1/2为2小时，降压作用可持续15小时。
实施例1
EL40 32g和乙醇4g在室温(25℃)条件下搅拌均匀，然后向其中缓慢滴入溶解有肼屈嗪的蒸馏水。随着蒸馏水量的增加，体系黏稠度增大，当加入蒸馏水的量使体系由油包水变为水包油型纳米乳时，体系粘稠度从最粘稠的状态变稀，此时产生的即是无色透明的肼屈嗪纳米乳，此时加入蒸馏水的量为58g、肼屈嗪为6g。此比例即为肼屈嗪抗高血压纳米乳的最优配比。
以下实施例步骤同实施例1：
实施例2
EL40 35g，1，2-丙二醇5g，蒸馏水55g、肼屈嗪5g。
实施例3
RH40 40g，丙三醇5g，蒸馏水50.5g、肼屈嗪4.5g。
实施例4
RH40 30g，乙醇15g，蒸馏水50g、肼屈嗪5g。
实施例5
吐温80 40g，丙三醇15g，蒸馏水41.5g，肼屈嗪3.5g。
实施例6
吐温80 25g，PEG400 20g，蒸馏水50g、肼屈嗪5g。
实施例7
EL40 20g，span80 10g，蒸馏水69g，肼屈嗪1g。
实施例8
RH40 25g，span80 5g，蒸馏水63g，1，2-丙二醇5g，肼屈嗪2g。
实施例9
吐温80 20g，span80 10g，蒸馏水60g，聚乙二醇400 5g，肼屈嗪5g。
实施例10
泊洛沙姆188 20g，span80 5g，丙三醇5g，蒸馏水52g，肼屈嗪18g。
实施例11
EL40 25g，蒸馏水64g，聚乙二醇400 5g，丙三醇5g，肼屈嗪1g。