本发明提供一种盐酸昂丹司琼的新药物剂型，具体地说，提供一种昂丹司琼无水吞服颗粒。本发明的昂丹司琼无水吞服颗粒在口腔中刺激唾液分泌有利于快速吞服，并且整个过程中保证制剂口感良好，实现无水吞服的技术特点，提高患者服用的依从性。
背景技术：
：昂丹司琼是选择性的5‐ht3受体拮抗剂，用于癌症化疗引起的恶心和呕吐、放射治疗和手术后的恶心和/或呕吐的预防性治疗。现有昂丹司琼的制剂主要为普通片、口腔崩解片和注射液。常规工艺为将昂丹司琼原辅料制粒压片或将原料药配制溶液制备成注射剂。采用常规工艺制备口服片剂无法有效的解决原料药昂丹司琼味道苦麻的特性，使患者服用产生不便。将昂丹司琼制备成注射剂解决了口服口感的问题，但注射剂的生产成本和贮存条件要求较高，并且该剂型的给药途径和方法对患者服用产生较大痛苦与不便。技术实现要素：本发明提供一种昂丹司琼新型药物制剂，以解决昂丹司琼口服制剂所存在的适应性问题。本发明技术方案如下：本发明提供了一种昂丹司琼无水吞服颗粒，包括昂丹司琼颗粒和矫味颗粒，其特征在于所述的昂丹司琼颗粒由内至外依次为丸芯、含药层、隔离层和顺滑层。上述所述的昂丹司琼无水吞服颗粒，其中，所述的丸芯选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯等上述所述的昂丹司琼无水吞服颗粒，其中，所述的含药层包括昂丹司琼或其盐(优选盐酸昂丹司琼)、粘合剂(例如选自羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲基纤维素等)、抗粘剂(例如滑石粉、二氧化钛等)上述所述的昂丹司琼无水吞服颗粒，其中，所述的隔离层包括粘合剂(例如选自羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲基纤维素等)、抗粘剂(例如滑石粉、二氧化钛等)上述所述的昂丹司琼无水吞服颗粒，其中，所述的顺滑层包括粘合剂(例如选自尤特奇、羟丙基纤维素、聚维酮)、顺滑剂(例如选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素等)、缓冲剂(例如选自碳酸氢钠、碳酸氢钙等)、抗粘剂(例如滑石粉、二氧化钛等)。上述所述的昂丹司琼无水吞服颗粒，其中，优选地，隔离层包衣增重为5％-10％；优选地，顺滑层包衣增重为7％-15％。上述所述的昂丹司琼无水吞服颗粒，其中，所述的矫味颗粒包括矫味剂(例如选自山梨醇、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠等)、甜味剂(例如选自阿斯巴甜、三氯蔗糖等)、酸味剂(例如选自柠檬酸、苹果酸、果酸等)、辅助甜味剂(例如选自橙味香精等水果香精)、助流剂(例如选自滑石粉、二氧化硅等)。上述所述的昂丹司琼无水吞服颗粒，其中，所述的昂丹司琼颗粒和所述的矫味颗粒采用双通道灌装的方式进行灌装。作为本发明另一目的，还提供上述所述的昂丹司琼无水吞服颗粒的制备方法，其包括如下步骤：(1)丸芯上药：将所述的含药层原辅料用溶剂配制成含药混悬液，进行丸芯上药，制得含药丸芯；(2)隔离层包制：将所述的隔离层辅料用溶剂配制成隔离层包衣混悬液，对步骤(1)所制得的含药丸芯进行隔离层包制，制得隔离层包制的含药丸芯；(3)顺滑层包制：将所述的顺滑层辅料用溶剂配制成顺滑层包衣混悬液，对步骤(2)所制得的隔离层包制的含药丸芯进行顺滑层包制，制得昂丹司琼颗粒；(4)矫味颗粒制备：将水果香精外的其他矫味辅料混合，湿法制粒，干燥后与水果香精混合制得矫味颗粒；(5)灌装：步骤(3)所制得的昂丹司琼颗粒和步骤(4)所制得的矫味颗粒采用双通道灌装的方式进行灌装，得到昂丹司琼无水吞服颗粒。上述所述的方法，其中所述的丸芯上药、隔离层包制或顺滑层包制采用流化床。本发明上述所述的昂丹司琼无水吞服颗粒，单位制剂中，昂丹司琼含量为1.8％‐2.3％，优选1.8％‐2％上述所述的丸芯，优选直径为0.4‐0.7mm，更优选为0.6‐0.7mm；丸芯重量，为20％‐30％，优选为20％‐25％上述所述的昂丹司琼无水吞服颗粒，含药层包衣增重为18％‐23％，优选为19％‐22％上述所述的昂丹司琼无水吞服颗粒，隔离层中辅料配比用量为3％‐10％，优选为5％‐10％；上述所述的昂丹司琼无水吞服颗粒，顺滑层中辅料配比用量为5％‐15％，优选为7％‐15％；上述所述的昂丹司琼无水吞服颗粒，所述的昂丹司琼颗粒和矫味颗粒的配比用量为1:3，优选为1:2；本发明制备所述的昂丹司琼无水吞服颗粒方法中，丸芯上药、隔离层包制或者顺滑层包制中含药混悬液或包衣混悬液的配制中，所用溶剂可以为水或乙醇溶液，优选为乙醇溶液本发明制备所述的昂丹司琼无水吞服颗粒方法中，丸芯上药、隔离层包制或者顺滑层包制中，优选采用流化床上药或者包衣工艺，优选地，物料温度控制在35℃‐50℃，优选为35℃‐45℃本发明制备所述的昂丹司琼无水吞服颗粒方法中，丸芯上药、隔离层包制或者顺滑层包制中，优选取20-30目筛之间丸芯或者颗粒备用。本发明制备所述的昂丹司琼无水吞服颗粒方法中，优选采用湿法制粒工艺制得矫味颗粒，溶剂可以为水或乙醇溶液，优选为纯化水；制粒后优选取20-30目筛之间颗粒，于温度为40℃-50℃、优选为45℃-50℃下干燥，然后加入水果香精混合，得到矫味颗粒组合物。本发明制备所述的昂丹司琼无水吞服颗粒方法中，优选采用双通道灌装的方式进行灌装成棒包。作为本发明一具体实施方式，提供一种昂丹司琼无水吞服颗粒及其制备方法如下：单位制剂中：1.丸芯上药——原辅料包括：盐酸昂丹司琼、羟丙基纤维素、滑石粉、乙醇配制成含药混悬液进行丸芯上药。含药混悬液配制：工序：采用流化床上药工艺，制备昂丹司琼上药丸芯，物料温度控制在35-40℃，制备后取20-30目筛之间丸芯备用，制得含药丸芯。2.隔离层包制——原辅料包括：羟丙甲基纤维素、滑石粉、纯化水，配制成隔离层混悬液进行隔离层包制。隔离层包衣混悬液配制：工序：采用流化床上药工艺，制备昂丹司琼上药丸芯，物料温度控制在40-45℃，制备后取20-30目筛之间丸芯备用，制得隔离层包制的含药丸芯。3.顺滑层包制——原辅料包括：尤特奇、滑石粉、卡波姆、碳酸氢钠、乙醇。配制顺滑层包衣混悬液进行顺滑层包制。工序：采用流化床上药工艺，制备昂丹司琼上药丸芯，物料温度控制在35-40℃，制备后取20-30目筛之间丸芯备用，制得昂丹司琼颗粒。4.矫味辅料颗粒制备——原辅料包括：山梨醇、麦芽糊精、柠檬酸、阿斯巴甜、羧甲基纤维素钠、水果香精、滑石粉原辅料处理：山梨醇过60目筛处理、柠檬酸粉碎过60目筛处理。工序：将山梨醇、柠檬酸、阿斯巴甜在湿法制粒机中混合5min、喷雾方式加人纯化水制粒，20目筛整粒、50℃干燥。加入适量橙味香精混合即得矫味香精组合物，制得矫味颗粒。5.灌装：步骤(3)所制得的昂丹司琼颗粒和步骤(4)所制得的矫味颗粒采用双通道灌装的方式进行灌装，得到昂丹司琼无水吞服颗粒。保证产品规格装量及样品的均一性。采用双通道灌装的方式进行灌装成棒包，服用时摇匀，倒入口中即可。该发明提供的昂丹司琼无水吞服颗粒，通过含药丸芯经过特定的隔离层和顺滑层的包制，解决了传统口服昂丹司琼制剂味道苦涩，并且方便患者入口吞服，并通过矫味颗粒组合物，对样品口感进行调和搭配，整个制剂实现无水吞服的技术特点，提高患者的适应性。本发明的昂丹司琼无水吞服颗粒剂，填补国内空白。通过特殊的配方及工艺，解决常规处方及工艺制备的昂丹司琼制剂服用不便生产成本高的问题，为服用者提供了更优的制剂选择，增加适用人群范围，改变传统剂型，使患者携带和服用更加方便。本发明的昂丹司琼无水吞服颗粒，不光解决了原料药昂丹司琼或其盐苦涩的味道，在口腔中通过唾液的润湿，顺滑层形成凝胶产生顺滑的效果，实现无水吞服的技术特点，解决了昂丹司琼常见制剂在服用过程中口感不适和服用不便的问题，而且还提高原料药的稳定性，解决了昂丹司琼或其盐制剂存在的昂丹司琼降解的问题，有效地减小有关物质的增长，保证制剂的稳定性和安全性。具体实施方式以下实施例或对比例是为了更好地解释或说明本发明的昂丹司琼无水吞服颗粒，但对本申请保护范围不构成限制或者约束。实施例1按6000单位制剂的量的昂丹司琼颗粒：制备工艺：1.丸芯上药——原辅料包括：盐酸昂丹司琼、羟丙基纤维素、滑石粉、乙醇配制成含药混悬液进行丸芯上药。含药混悬液配制：工序：采用流化床上药工艺，制备昂丹司琼上药丸芯，物料温度控制在35-40℃，制备后取20-30目筛之间丸芯备用，制得含药丸芯。2.隔离层包制——原辅料包括：羟丙甲基纤维素、滑石粉、纯化水，配制成隔离层混悬液进行隔离层包制。隔离层包衣混悬液配制：工序：采用流化床上药工艺，制备昂丹司琼上药丸芯，物料温度控制在40-45℃，制备后取20-30目筛之间丸芯备用，制得隔离层包制的含药丸芯。3.顺滑层包制——原辅料包括：尤特奇、滑石粉、卡波姆、碳酸氢钠、乙醇。配制顺滑层包衣混悬液进行顺滑层包制。工序：采用流化床上药工艺，制备昂丹司琼上药丸芯，物料温度控制在35-40℃，制备后取20-30目筛之间丸芯备用，制得昂丹司琼颗粒。矫味颗粒的组成：制备工艺：将辅料中除了香精和滑石粉的其它辅料在湿法制粒机中混合，采用喷雾的方式加入水为润湿剂搅拌制粒，20目筛整粒，50℃干燥，水分1％‐3％，20目筛整粒，加入香精和滑石粉混合矫味辅料颗粒制备完成。灌装：将制得的矫味颗粒和昂丹司琼颗粒，分别按1:1、2:1、3:1比例混合。采用双通道填装，即灌装时昂丹司琼颗粒和矫味颗粒按各自的装量分别装入铝袋中密封，灌装完成。服用前均瑶后倒入口中。结果:1.口感：随着矫味辅料加入比例的增加样品吞服效果明显提高。2.矫味颗粒和昂丹司琼颗粒的混合比例为2:1组口感更好，并且装量适中更便于生产放大。3.样品含量、溶出度、有关物质结果均满足要求。4.昂丹司琼颗粒和矫味颗粒混合方式，与直混方法导致样品混合均匀度无法到达要求相比，采用双通道灌装的工艺解决混合均匀度的问题，保证样品含量的稳定。实施例2隔离衣增重考察(4％、6％、10％)对样品溶出和有关物质的影响制备工艺同实施例1隔离衣增重考察样品溶出度结果：5min15min30min4％54.9％80.3％94.4％6％52.1％81.3％93.2％10％51.6％82.1％93.8％结论：隔离衣增重在4％-6％之间对样品的溶出度无明显影响。隔离衣增重不同对样品有关物质的增长趋势的影响，分别考察样品隔离衣增重4％、6％、10％，样品在40℃、75％rh条件下放置60天，分别在0天、15天、30天、60天，取样对比样品有关物质变化趋势。结果如下：结论:1.对比样品隔离衣不同增重范围，放置加速条件下有关物质变化趋势，随着样品隔离衣增重的增加，样品有关物质的变化有减慢的趋势，在6％‐10％之间样品有关物质较稳定，满足杂质限量要求。(杂质含量小于1％，单杂含量小于0.2％)2.样品隔离衣增重在4％‐6％之间，样品溶出和稳定性结果较好。实施例3顺滑层增重考察(7％、10％、15％)对样品溶出和有关物质的影响制备工艺同实施例1顺滑层增重考察样品溶出度结果：5min15min30min7％55.9％83.3％93.4％10％53.1％81.3％95.2％15％51.5％85.1％94.8％结论：1.样品顺滑层增重在7％-15％之间，对样品溶出度无明显影响。2.对比样品顺滑层增重在7％-15％之间，样品吞服口感，随着顺滑层增重的增加样品在口腔中顺滑感增加。3.样品顺滑层增重在7％-15％之间，样品溶出和吞服效果较好。对比例1采用湿法制粒工艺制备昂丹司琼颗粒。处方：名称用量盐酸昂丹司琼4.0g山梨醇200.0g麦芽糊精19d60.0g50％乙醇35.0g制备工艺：将盐酸昂丹司琼、山梨醇、麦芽糊精19d混合，加入50％乙醇湿法制粒，20目筛整粒。50℃烘箱干燥。结果：制备过程中无特殊气味，物料粉尘较大，干燥后物料颗粒较大，尝试苦麻，无法直接吞服。对比例2采用湿法制粒处方中加入甜味剂并且外混部分辅料处方：制备工艺：将盐酸昂丹司琼、山梨醇、麦芽糊精19d、阿斯巴甜在湿法制粒机中混合加入50％乙醇制软材，用20目筛整粒。干燥后控制水分在1％‐3％。用20目筛整粒。加入山梨醇、羧甲基纤维素钠、柠檬酸、水果香精，混合5min。结果：制备过程中，无异常，入口溶解较快，但是样品口感苦涩无法正常吞服，并且昂丹司琼在酸、碱、湿热条件下不稳定，制剂稳定性不好。对比例3采用挤出滚圆的方式制备载药丸芯，为解决药物的苦麻味道，将药物制备成含药质点，在质点外进行包衣处理，可以起到隔离药物在吞服过程中与味蕾接触，从而解决原料药吞服过程中苦麻的问题，并且可以提高口感能够有顺滑的效果，方便丸芯吞服下咽。处方：制备方法：1)物料制软材将原辅料在湿法制粒机中混合，以喷雾的方式加入水制备软材。2)挤出滚圆过程：采用螺杆挤出机挤出软材，抛丸参数：500rpm(90s)→1000rpm(60s)→1500rpm(120s)3)结果：物料制软材后为白色颗粒，在挤出过程中物料在螺杆的作用下产热，原药在湿热条件不稳定，因此挤出物料未粉红色，外观性状变化较大，对样品稳定性存在风险，测定样品有关物质新增3个杂质，总杂大于1％。对比例4采用丸芯上药工艺制备载药丸芯质点，在质点外包裹相关功能性辅料起到隔离掩味辅助吞服的作用处方：制备工艺：上药混悬液制备：采用流化床丸芯上药工艺制备昂丹司琼载药丸芯，丸芯取20‐30目之间。隔离衣混悬液制备：采用流化床包衣工艺制备隔离衣丸芯，丸芯取20‐30目之间。结论：1.各工序可正常操作，包裹隔离衣后对丸芯中原料药的苦麻味道的掩盖有一定效果。2.丸芯粘黏口腔，无法顺利吞服。当前第1页12