本发明属于药学领域，具体地说，涉及一种埃索美拉唑镁肠溶微丸。
背景技术：
埃索美拉唑是奥美拉唑的S－异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。奥美拉唑的R-异构体和S-异构体具有相似的药效学特性。埃索美拉唑为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+－ATP酶（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。
埃索美拉唑镁肠溶片的适应症为：胃食管反流性疾病(GERD)－糜烂性反流性食管炎的治疗－已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗－胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且－愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡－防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。
埃索美拉唑镁的结构式为：
埃索美拉唑镁具有光、湿、热等不稳定性，在进行加速试验时，通过对产生的杂质进行分析，发现杂质主要成分为主药的氧化杂质，因此在制备和储存过程中，埃索美拉唑镁对氧也具有敏感性；由于埃索美拉唑镁在酸性或中性环境下不稳定，一般在制备肠溶微丸时，加入酸碱调节剂，将其pH控制在碱性环境下，以提高其稳定性，但是含药层中加入酸碱调节剂会导致粘合剂使用量增加。
专利CN201510509446.1提供了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸及其制备方法，将埃索美拉唑镁制备成肠溶微丸，再将微丸填充入胃溶胶囊制备而成。本发明的肠溶微丸由空白丸芯、载药层、二层隔离层、肠溶层和薄膜衣层组成，为保证药物的稳定性，在空白丸芯中加入碱性物料；在载药层中加入碱性稳定剂和抗氧剂；在二层隔离层中分别加入碱性较高和碱性较低的调节剂。为保证溶出效果在肠溶层中加入表面活性剂，同时在外层包制薄膜衣层提高产品的稳定性。通过微丸的处方工艺优化，提高了产品的稳定性，提高了工艺的通顺性，提高了工作效率，缩短了包衣时间，减少了人力物力的消耗，降低了生产成本，但是，实验发现，抗氧化剂特丁基对苯二酚（TBHQ）、叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、2，6-二叔丁基化羟基甲苯（BHT）在水中的溶解性较差，而且叔丁基对羟基茴香醚（BHA）在弱碱性条件下易被破坏,以上三种抗氧化剂在制备埃索美拉唑镁微丸的过程中，使用非常不便甚至无效；由于乙二胺四乙酸钠和乙二胺四乙酸钠钙均具有络合金属离子的能力，实验发现，组分中加入乙二胺四乙酸钠或乙二胺四乙酸钠钙后，使微丸中埃索美拉唑镁的含量降低；由于硫代硫酸钠具有见光易分解的特性，实验发现，组合物中加入硫代硫酸钠抗氧化效果比较差，可能是由于其在埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备过程中硫代硫酸钠自身发生了分解，无法满足抗氧化要求。
甲硫氨酸是组成蛋白质的20种氨基酸中的一种，是哺乳动物的必需氨基酸和生酮氨基酸，医药方面，可作为氨基酸输液和复合氨基酸的主要成分，还可用于合成药用维生素，利用其抗脂肪肝的作用，可用于生产保肝制剂；在食品方面，用于食品的氨基酸强化及食品保健品的加工；甲硫氨酸能阻断自由基的连锁反应，具有抗氧化的作用。
本发明人经过大量的试验，发现将甲硫氨酸加入埃索美拉唑镁肠溶微丸的含药层组分中，使该微丸中埃索美拉唑镁具有了良好的抗氧化能力；同时意外的发现在组分中加入甲硫氨酸，甲硫氨酸与埃索美拉唑镁能产生协同作用，具有良好的治疗复合性溃疡的效果，而且组分中加入甲硫氨酸，能够降低粘合剂的使用量；该制备工艺重复性好，适于工业生产，从而完成了本发明。
有鉴于此特提出本发明。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种稳定性高、粘合剂使用量少、对复合性溃疡具有良好治疗效果的埃索美拉唑镁肠溶微丸。
一种埃索美拉唑镁肠溶微丸，所述埃索美拉唑镁肠溶微丸从内到外依次为空白丸芯、含药层、隔离层、肠溶层，所述含药层中加入甲硫氨酸。
甲硫氨酸具有抗氧化性，通过在含药层中加入甲硫氨酸，能够有效提高主药的抗氧化能力，提高稳定性；同时与含药层不添加甲硫氨酸的肠溶微丸相比，加入甲硫氨酸后，能够降低粘合剂的使用量，降低生产成本；甲硫氨酸与埃索美拉唑镁具有协同作用，对治疗复合性溃疡的效果更好。
所述含药层中埃索美拉唑镁与甲硫氨酸的重量份数比例为10-12:1。
控制埃索美拉唑镁与甲硫氨酸的重量份数比例为10-12:1，抗氧化效果及治疗复合性溃疡的效果更好。
所述含药层包含以下重量份数的组分：空白丸芯200-800份、埃索美拉唑镁30-110份、粘合剂10-40份、酸碱调节剂5-10份、甲硫氨酸3-10份、水200-750份；优选，空白丸芯400份、埃索美拉唑镁60份、粘合剂15份、酸碱调节剂8份、甲硫氨酸5份、水500份。
所述的隔离层包含以下重量份数的组分：埃索美拉唑镁含药层基丸200-800份、粘合剂18-70份、酸碱调节剂5-10份、增塑剂3-10份、遮光剂3-8份、水250-900份；优选，埃索美拉唑镁含药层基丸400份、粘合剂35份、酸碱调节剂8份、增塑剂3.5份、遮光剂5份、水450份；
所述的肠溶层：埃索美拉唑镁隔离层基丸200-800份、增塑剂7.5-30、抗粘剂35-150、成膜剂200-800份、水250-1000份；优选,埃索美拉唑镁隔离层基丸400份、增塑剂15、抗粘剂75、成膜剂500份、水500份。
按照上述组分含量加入甲硫氨酸，有效提高主药的稳定性，降低粘合剂使用量，同时在治疗复合性溃疡的方面，效果良好。
所述酸碱调节剂选自无水亚硫酸钠、磷酸钠或氢氧化钙中的一种或多种，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、甲基纤维素中的一种或多种。
所述的增塑剂为聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯中的一种或多种；所述的遮光剂为滑石粉、二氧化钛中的一种或两种的混合物；所述成膜剂为聚丙烯酸树脂乳胶液、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯（1:1）共聚物、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或几种的混合物。
空白丸芯的直径为600-650μm。
采用以上组分制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸，控制空白丸芯在该粒径下，埃索美拉唑镁的溶出和释放效果更好。
一种制备所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸的方法，所述制备方法步骤如下：
（1）埃索美拉唑镁含药层基丸的制备：
A、将粘合剂撒入到适量的水中，配制成粘合剂水溶液，备用；
B、将酸碱调节剂和甲硫氨酸加入剩余水中，搅拌至澄清后，加入到步骤A配制的粘合剂溶液中，搅拌混合后备用；
C、最后向步骤B制得的混合溶液中加入埃索美拉唑镁得到含药层包衣液；开启流化床，投入空白丸芯到流化床中进行包衣操作，直至含药包衣液喷完，干燥，收料，得到埃索美拉唑镁含药层基丸；
（2）埃索美拉唑镁隔离层基丸的制备：
A、将粘合剂撒入到适量的水中，配制成粘合剂水溶液，再向溶液中加入增塑剂、遮光剂，得到混合溶液备用；
B、将酸碱调节剂撒入剩余水中，搅拌均匀澄清，备用；
C、将步骤A、B制得的混合水溶液混合，制成隔离层包衣液，开启流化床，投入埃索美拉唑镁含药层基丸到流化床中进行包衣操作，直至隔离层包衣液喷完，干燥，收料，得到埃索美拉唑镁隔离层基丸；
(3)埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备
将增塑剂、抗粘剂撒入水中，充分搅拌均匀，再在混合溶液中加入成膜剂得到肠溶层包衣液，开启流化床，投入埃索美拉唑镁隔离层基丸到流化床中，进行包衣操作，直至肠溶层包衣液喷完,干燥，收料，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸。
在所述埃索美拉唑镁含药层基丸的制备中，步骤B为将酸碱调节剂撒入剩余水中，搅拌均匀澄清后再向其中加入甲硫氨酸搅拌至澄清，将所得混合溶液加入到步骤A配制的粘合剂溶液中，搅拌混合后备用。
先将酸碱调节剂撒入剩余水中，再将甲硫氨酸加入，甲硫氨酸的溶解速度更快，节约制备时间。
进行流化床包衣，包衣参数为：物料温度25-45℃，进风温度45-60℃，雾化气压0.18-0.22MPa，喷液频率40～120r/min，干燥参数为设定物料温度25-40℃，继续干燥15-30min，出料，称重。
该包衣及干燥条件，更有利于本配方的埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备和干燥。
采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：（1）甲硫氨酸具有良好的抗氧化活性和热稳定性，在流化床包衣过程中不会发生分解；水中溶解性好，使用方便；通过在埃索美拉唑镁肠溶微丸的含药层中加入甲硫氨酸，提高了埃索美拉唑镁的抗氧化能力，增强了其稳定性；而且甲硫氨酸是人体必需氨基酸，组分中未参与氧化还原反应的甲硫氨酸还可以被人体吸收，用于合成蛋白质，对身体无任何毒负作用；（2）含药层组分中加入甲硫氨酸，能够降低含药层中粘合剂的使用量，降低成本；（3）通过在埃索美拉唑镁肠溶微丸中加入甲硫氨酸，意外的发现甲硫氨酸能够与埃索美拉唑镁发挥协同作用，对治疗复合性溃疡方面效果非常好。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
一种埃索美拉唑镁肠溶微丸，埃索美拉唑镁肠溶微丸从内到外依次为空白丸芯、含药层、隔离层、肠溶层。
实施例一：
按照如下配方制备埃索美拉唑镁肠溶微丸。
空白丸芯：蔗糖微丸400g（直径为600-650μm）
含药层：埃索美拉唑镁60g、羟丙基甲基纤维素30g、无水亚硫酸钠2.5g、磷酸钠5.5g、甲硫氨酸5g、水500g；
隔离层：埃索美拉唑镁含药层基丸400g、羟丙基甲基纤维素35g、无水亚硫酸钠3g、磷酸钠5g、聚乙二醇3.5g、二氧化钛5g、水450g；
肠溶层：埃索美拉唑镁隔离层基丸400g、丙二醇15g、药用滑石粉75g、聚丙烯酸树脂乳胶液500g、水500g。
本实施例的埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法步骤如下：
（1）埃索美拉唑镁含药层基丸的制备：
A、将羟丙基甲基纤维素撒入到适量的水中，配制成羟丙基甲基纤维素水溶液，备用；
B、将无水亚硫酸钠和磷酸钠撒入剩余水中，搅拌均匀澄清再向其中加入甲硫氨酸搅拌至澄清，将所得混合溶液加入到步骤A配制的羟丙基甲基纤维素溶液中，搅拌混合后备用；
C、最后向步骤B制得的混合溶液中加入埃索美拉唑镁得到含药层包衣液；开启流化床，投入蔗糖微丸丸芯到流化床中进行包衣操作，直至含药包衣液喷完，干燥，收料，得到埃索美拉唑镁含药层基丸；
（2）埃索美拉唑镁隔离层基丸的制备：
A、将羟丙基甲基纤维素撒入到适量的水中，配制成羟丙基甲基纤维素水溶液，再向溶液中加入聚乙二醇和二氧化钛，得到混合溶液备用；
B、将无水亚硫酸钠、磷酸钠撒入剩余水中，搅拌均匀澄清，备用；
C、将步骤A、B制得的混合水溶液混合，制成隔离层包衣液，开启流化床，投入埃索美拉唑镁含药层基丸到流化床中进行包衣操作，直至隔离层包衣液喷完，干燥，收料，得到埃索美拉唑镁隔离层基丸；
（3）埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备
将丙二醇和药用滑石粉撒入水中，充分搅拌均匀，再在混合溶液中加入聚丙烯酸树脂乳胶液得到肠溶层包衣液，开启流化床，投入埃索美拉唑镁隔离层基丸到流化床中，进行包衣操作，直至肠溶层包衣液喷完,干燥，收料，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸。
进行流化床包衣，包衣参数为：物料温度35℃，进风温度50℃，雾化气压0.2MPa，喷液频率80r/min，包衣液喷完后，设定物料温度30℃，继续干燥30min，出料，称重。
实施例二：
按照如下配方制备埃索美拉唑镁肠溶微丸。
空白丸芯：蔗糖微丸400g（直径为600-650μm）
含药层：埃索美拉唑镁60g、羟丙基甲基纤维素15g、无水亚硫酸钠2.5g、磷酸钠5.5g、甲硫氨酸5g、水500g；
隔离层：埃索美拉唑镁含药层基丸400g、羟丙基甲基纤维素35g、无水亚硫酸钠3g、磷酸钠5g、聚乙二醇3.5g、二氧化钛5g、水450g；
肠溶层：埃索美拉唑镁隔离层基丸400g、丙二醇15g、药用滑石粉75g、聚丙烯酸树脂乳胶液500g、水500g。
本实施例的埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法按照实施例一所述的方法及条件制备。
实施例三：
按照如下配方制备埃索美拉唑镁肠溶微丸。
空白丸芯：糊精微丸200g（直径为600-650μm）
含药层：埃索美拉唑镁30g、聚维酮K3010g、无水亚硫酸钠2.5g、磷酸钠2.5g、甲硫氨酸3g、水200g；
隔离层：埃索美拉唑镁含药层基丸200g、聚维酮K3018g、无水亚硫酸钠2.5g、磷酸钠2.5g、丙二醇3g、药用滑石粉3g、水250g；
肠溶层：埃索美拉唑镁隔离层基丸200g、丙二醇7.5g、药用滑石粉35g、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯200g、水250g。
本实施例的埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法按照实施例一所述的方法制备。
其中进行流化床包衣，包衣参数为：物料温度25℃，进风温度45℃，雾化气压0.18MPa，喷液频率40r/min；干燥参数为设定物料温度25℃，继续干燥30min，出料，称重。
实施例四：
按照如下配方制备埃索美拉唑镁肠溶微丸。
空白丸芯：淀微晶纤维素微丸800g（直径为600-650μm）
含药层：埃索美拉唑镁110g、甲基纤维素40g、无水亚硫酸钠4g、磷酸钠6g、甲硫氨酸10g、水750g；
隔离层：埃索美拉唑镁含药层基丸800g、甲基纤维素70g、无水亚硫酸钠5g、磷酸钠5g、柠檬酸三丁酯10g、二氧化钛8g、水900g；
肠溶层：埃索美拉唑镁隔离层基丸800g、丙二醇30g、药用滑石粉150g、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯（1:1）共聚物的30%分散体800g、水1000；
本实施例的埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法按照实施例一所述的方法制备。
流化床包衣，包衣参数为：物料温度45℃，进风温度60℃，雾化气压0.22MPa，喷液频率120r/min；干燥参数为设定物料温度40℃，继续干燥15min，出料，称重。
对比例1：对比例1与实施例一的区别在于含药层中不加入甲硫氨酸。
对比例2：对比例2为专利CN201510509446.1的实施例一中制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸，不进行薄膜衣制备和装胶囊。
实验例1：稳定性考察
在加速试验中（高温、高湿、光照条件下）其氧化反应更易发生，主药降解快速，埃索美拉唑镁氧化后的氧化产物为主要杂质，说明在埃索美拉唑镁微丸的制备和储存过程中，埃索美拉唑镁具有氧不稳定性，本实验例用于考察本发明所制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸与不加甲硫氨酸的埃索美拉唑镁肠溶微丸的稳定性比较。
取适量对比例和实施例一制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸，不含包装材料的情况下，于高温60℃、高湿RH92.5%、光照4500lx条件下分别裸露放置0天、5天、10天后检查其主药含量，其结果参见表1。
表1
由表1可以看出，在含药层中加入甲硫氨酸制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸与不含甲硫氨酸的埃索美拉唑镁肠溶微丸进行比较，在高温、高湿、光照条件下，含有甲硫氨酸的埃索美拉唑镁肠溶微丸中的埃索美拉唑镁的降解速率明显下降，说明相同条件下，加入甲硫氨酸能够有效提高微丸中埃索美拉唑镁的稳定性；实施例一与对比例2的比较显示，加入甲硫氨酸的埃索美拉唑镁肠溶微丸稳定性较对比例2的埃索美拉唑镁肠溶微丸的稳定性更好。
实验例2：稳定性考察（有关物质含量测定）
取适量对比例和实施例一制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸，不含包装材料的情况下，于高温60℃、高湿RH92.5%、光照4500lx条件下分别裸露放置0天、5天、10天后，分别检查其有关物质，如表2所示。
表2
从表2的实验数据可以得出，将在含药层中加入甲硫氨酸制成埃索美拉唑镁肠溶微丸和不加甲硫氨酸的埃索美拉唑镁肠溶微丸（对比例1）置于高温60℃、高湿RH92.5%、光照4500lx条件分别裸露放置0天、5天、10天后，对比例1中单杂和总杂的含量明显高于组分中加入甲硫氨酸的实施例一中的单杂和总杂的含量，因此加入甲硫氨酸能够明显提高埃索美拉唑镁的稳定性；与对比例2相比，加入甲硫氨酸的埃索美拉唑镁肠溶微丸在进行高温、高湿和光照实验后，所产生的单杂和总杂的含量明显少于对比例2，埃索美拉唑镁肠溶微丸的含药层中加入甲硫氨酸使其稳定性更好。
实验例3：降低粘合剂使用量实验
埃索美拉唑镁在酸性和中性条件下不稳定，加入酸碱调节剂，能够有效提高埃索美拉唑镁的稳定性，但是加入酸碱调节剂后，使得粘合剂用量较大，本实验例用于考察加入甲硫氨酸对粘合剂加入量的影响。
取适量实施例一和实施例二中制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸，不含包装材料的情况下，于高温60℃、高湿RH92.5%、光照4500lx条件下分别裸露放置0天、5天、10天后检查其主药含量变化（其结果参见表3）。
表3
通过表3的结果可以看出，加入甲硫氨酸，减少羟丙基甲基纤维素的使用量制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸，埃索美拉唑镁含量及稳定性没有降低，反而略有升高，因此组分中加入甲硫氨酸，能够降低羟丙基甲基纤维素的使用量，降低成本,同时能够提高溶出速率。
实验例4：不同组分含量的埃索美拉唑镁肠溶微丸稳定性比较
取适量实施例一、实施例三、实施例四制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸，不含包装材料的情况下，于高温60℃、高湿RH92.5%、光照4500lx条件下分别裸露放置0天、5天、10天后检查其主药含量变化，测定结果见表4。
表4
实验例5：不同组分含量的埃索美拉唑镁肠溶微丸的酸释放度和缓冲溶液释放度等比较
取适量实施例一、实施例三、实施例四制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸，对其性状、酸释放度及缓冲溶液释放度等进行测定，缓冲液中释放度照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录XD第二法），酸中释放度测定法（中国药典2010年版二部附录XD第二法），结果如表5。
表5
由表4-5可见，实施例一、实施例三、实施例四工艺处方经分析对比可以满足提高稳定性的要求，同时药物酸释放度和缓冲溶液释放度符合质量标准要求，该埃索美拉唑镁肠溶微丸稳定性高，适合工业生产。
以上有关物质及含量测定按照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录VD）测定。
试验例6:
1.材料与方法：大鼠胃溃疡模型的制备：采用改良Okabe乙酸涂抹法制备胃溃疡模型，80只雄性Wistar大鼠，体重在200士20g。禁食16h，2％戊巴比妥麻醉，剑突下腹正中切口开腹，将胃置于无菌玻片上，用内径4mm的玻管按在胃小弯角切迹下方约5mm处(避开血管)，向玻管内注人体积分数为1的乙酸1ml，持续60s，移开玻管，将大网膜覆盖乙酸涂抹面，将胃还纳入腹腔，缝合腹壁，术后禁食24h，不禁饮，3d成模。
2.分组及给药方法：大鼠平均分为四组，空白对照组(A组)、观察组(B组)、对比例1(C组)、对比例2(D组)。各组大鼠成模后均每天灌胃1次，空白对照组(A组)给予0.9％氯化钠溶液(2m1)；观察组(B组)给予实施例一制备的含有甲硫氨酸的埃索美拉唑镁肠溶微丸（10 mg·kg-1·d-1，用2mL 0.9％氯化钠溶液送服)；对比例1(C组)给予对比例1制备的不含有甲硫氨酸的埃索美拉唑镁肠溶微丸（10mg·kg-1·d-1，用2mL 0.9％氯化钠溶液送服)；对比例2(D组)给予对比例2的埃索美拉唑镁肠溶微丸（10mg·kg-1·d-1，用2mL 0.9％氯化钠溶液送服）。
3.取材：各组大鼠分2批，分别于连续给药7天和14天时，禁食24h后断颈处死，取胃溃疡标本，甲醛固定。另取部分溃疡周边组织，液氮保存。
4.测定溃疡指数并观察愈合情况：标本甲醛固定1h后，测定溃疡指数并进行溃疡指数分级，标本甲醛固定24h后，常规脱水、石蜡包埋、切片、HE染色，光镜观察组织病理情况。
上述测定溃疡指数并进行溃疡指数分级参考文献《A method for experimental,penetrating gastric and duodenal ulcers in rats》。
5.免疫组化法检测胃黏膜组织中表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR)表达情况：组织切片经EGF、EGFR多克隆抗体（武汉博士德生物工程有限公司）SP法免疫组化染色、DAB显色后光镜下观察，阳性细胞核膜、胞质均染棕黄色。每张切片由同一观察者随意选取5个高倍视野(×400)，测定阳性细胞所占面积百分比并取均值。
6.酶联免疫粘附试验(ELISA)法检测胃黏膜组织中前列腺素(PG)E2含量：取液氮冻存大鼠胃黏膜组织，匀浆、离心、取上清，根据ELISA试剂盒(美国R&D Systems公司)说明书步骤操作，测定PGE2含量。
7.统计学处理：计量资料以表示，采用SPSS 13.0统计分析软件进行重复测量方差分析和两两比较LSD检验，P<0.05为差异有统计学意义。
二、结果：
1.溃疡指数及溃疡愈合情况：各组小弯侧均见一溃疡，但B、C、D组均较A组改善(P<0.05)。治疗第7天和第14天，B组溃疡指数最低(P<0.05)，A组最高(P<0.05)。A组第14天时溃疡指数较第7天时显著降低(P<0．05)，说明该溃疡模型有自愈倾向（见表6）。
表6各组大鼠胃溃疡指数比较（n=10，）
2.各组大鼠胃黏膜EGF和EGFR表达：各组大鼠胃黏膜全层均有EGF和EGFR表达，以靠近溃疡边缘的黏膜层表达水平最高，随时间变化，表达水平呈下降趋势(P<O．05)。B组EGF和EGFR表达水平最高,组间差异均有统计学意义(P值均<0.05)（见表7）
表7各组大鼠胃溃疡阻止表皮生长因子及其受体的表达水平
通过实验可以看出，含药层中加入甲硫氨酸，甲硫氨酸与埃索美拉唑镁能够发挥协同作用，促进表皮生长因子和表皮生长因子受体表达水平的提高，由于粘膜上皮的增殖和迁移使溃疡重新上皮化主要依赖于表皮生长因子和表皮生长因子受体，表皮生长因子和表皮生长因子受体水平提高进而提高溃疡的愈合。
3.各组大鼠胃溃疡周边组织中PGE2含量：各组灌胃治疗第7天大鼠胃溃疡周边组织中PGE2含量均高于第14天(P值均<0.05)。A、B、C、D组的组间差异均有统计学意义(P值均<0.05)（见表8）。
表8各组大鼠胃粘膜前列腺素E2含量（n=10，）
实验发现，含药层中加入甲硫氨酸，由于甲硫氨酸的空间构象恰好埃索美拉唑镁空间结构相匹配,使埃索美拉唑镁将甲硫氨酸携带至溃疡部位，甲硫氨酸与埃索美拉唑镁能够发挥协同作用，使大鼠胃粘膜前列腺素E2的含量大大提高，由于PGE2能够抑制胃酸分泌，减少粘膜损害，修复已损的胃黏膜，进而加快胃溃疡的治愈，减少溃疡复发。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。