本发明一种药物的制备方法，特别涉及到一种他克莫司混悬型滴眼液及其制备方法。
背景技术：
：他克莫司(Tacrolimus)又名FK506，是1985年从链霉菌属中分离出的发酵产物，由日本藤泽公司研究开发，为一种强力的新型免疫抑制剂。2008年日本批准千寿制药株式会社生产的他克莫司滴眼液用于治疗春季角膜炎。2013年进入国内，适用于抗过敏治疗效果不明显的春季角膜炎患者。滴眼剂由药物与适宜辅料制成的供人眼内的无菌液体制剂，分为溶液、混悬液或乳状液。药典规定眼用制剂均需无菌要求，同时对于混悬型滴眼液，为提高患者顺应性，眼用混悬液粒径必须控制50μm以下，且粒径越小越有利于药物本身的吸收速度及程度，进而提高药物的生物利用度。混悬型液体制剂的粒度解决方案一般是干法研磨、湿法研磨、反溶剂重结晶法。干法研磨主要是原料药通过气流粉碎、球磨机粉碎达到所需要的粒度，湿法研磨是在制剂制备过程中通原料药与一定的溶液混合，经过胶体磨研磨、高压均质机研磨、珠磨机研磨，反溶剂重结晶法是原料先溶解于易溶溶剂中再加入不溶的溶剂中使原料药重新析出的方法。但对于粒度要求高的制剂，无论选择什么方法，难度都比较大。他克莫司易溶于丙酮、乙酸乙酯、乙醇，几乎不溶于水，其滴眼液中他克莫司主要以微粒形式混悬于水溶性介质中，其粒径控制要求严格，粒度分布的D90要求控制在2.1μm以下，控制难度极大。对于粒度的解决方法，现有的文献多是先把他克莫司溶解于有机溶剂中，再加入到含水介质中以此析出微小的他克莫司颗粒。由于有机溶剂会对眼球产生刺激，所以使用该种办法的制备工艺会在后面增加一步去除有机溶剂的工序，该工序耗时较长，对设备要求较高。另外，他克莫司在高温中不稳定，无法在滴眼液制备结束后进行湿热灭菌，同时由于是混悬剂也不能通过过滤除菌，所以滴眼液的制备时间大部分只能在无菌车间中进行到结束。如何缩短滴眼液的配置时间，减少滴眼液的染菌风险，保障他克莫司滴眼液的无菌要求，也是他克莫司滴眼液开发的难点。鉴于技术难度较大，目前国内暂无国产他克莫司滴眼液上市；鉴于此，开发一种能适用于放大生产的他克莫司滴眼液制备方法，能有效缓解国内用药紧张，降低药品价格。技术实现要素：本发明的目的在于公开一种他克莫司混悬型滴眼液及其制备方法。本发明所采取的技术方案是：一种他克莫司混悬型滴眼液，其特征在于，所述滴眼液由他克莫司、高分子聚合物、氯化钠、苯扎氯铵、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、水组成。优选的，他克莫司混悬型滴眼液中，以质量比计算，他克莫司含量是0.08％～0.12％，高分子聚合物含量是0.1％～0.6％，氯化钠含量是0.6％～0.9％，苯扎氯铵的含量为0.1％～0.2％，磷酸二氢钠含量为0.05％～0.2％，磷酸氢二钠含量为0.005％～0.2％。优选的，高分子聚合物为聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚维酮中的至少一种。进一步优选的，高分子聚合物的分子量为100000～200000。一种克莫司混悬型滴眼液的制备方法，包含以下步骤：(1)将他克莫司原料辐照灭菌；(2)将高分子聚合物加入水中加热溶解，调整pH；(3)将氯化钠、苯扎氯铵溶于水中，湿热灭菌；(4)他克莫司与步骤(2)的溶液混合成混悬液，珠磨机中加入研珠，他克莫司混悬液加入研磨机研磨；(5)步骤(3)的溶液与研磨后的他克莫司混悬液混合，分装。优选的，加热溶解时，pH为4.5～5.5。优选的，高分子聚合物的分子量为100000～200000。优选的，高分子聚合物为聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚维酮中的至少一种。优选的，研磨转速1800转/分～2000转/分，研磨时间20min～40min进一步优选的，研珠的直径大小为：0.5mm～0.9mm。本发明的有益效果是：该技术方案的他克莫司制剂，具有粒度小，粒径分布均匀的特点；其所采取的制备方法，操作简便，易于机械化大规模生产。具体实施方式下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。实施例11.处方2.制备工艺：(1)他克莫司原料辐照灭菌，转移至无菌车间；(2)聚乙烯醇加入注射用水中加热溶解，加入磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，调整pH值为5±0.5，过滤除菌至无菌车间；(3)氯化钠、苯扎氯铵溶解于注射用水，121℃20分钟湿热灭菌；(4)他克莫司与步骤(3)的溶液混合成混悬液，珠磨机中加入0.9mm的研珠，他克莫司混悬液加入研磨机研磨20分钟；(5)步骤(3)的溶液与研磨后的他克莫司混悬液混合；(6)总混后的他克莫司混悬液灌封于无菌塑料瓶中，每支5ml。实施例2按照实施例1的方法制备混悬液，具体配方如下：实施例3按照实施例1的方法制备混悬液，具体配方如下：成分用量他克莫司10g聚维酮30g苯扎氯铵1g磷酸二氢钠1g磷酸氢二钠45g氯化钠90g注射用水加至10L实施例4按照实施例1的方法制备混悬液，具体配方如下：实施例5按照实施例1的方法制备混悬液，具体配方如下：实施例6按照实施例1的方法制备混悬液，具体配方如下：对比例1按照实施例1的方法制备混悬液，具体配方如下：对比例2按照实施例1的方法制备混悬液，具体配方如下：试验例1：比较对比例1～2与实施例1～3制备出的他克莫司滴眼液的粒度分布。粒度分布的测定仪器为激光粒度分析仪(厂家：贝克曼，型号：LS13320)，测定方法为湿法测定，介质为纯水。从粒度分布的结果上看，对比例1为使用表面活性剂，粒度最大；对比例3中使用纤维素类助悬剂，粒径其次；实施例1,2,3说明聚合物的分子量在100000～200000，得到的粒度分布较佳。试验例2考察实施例4，实施例5，实施例6的加速(40℃±2℃、RH20％±5％)稳定性，并在同一条件下与市售制剂(规格：0.1％，厂家：千寿制药株式会社)作对比。数据显示实施例4，实施例5，实施例6粒度分布明显优于市售制剂，其他指标与市售制剂基本一致。6个月加速试验后的度分布数据依然优于市售制剂，其他指标与市售制剂基本一致。说明按照本发明方法使用珠磨机研磨制备的产品质量可控、稳定，且优于目前进口市售制剂的质量。当前第1页1 2 3