本发明属于中药
技术领域：
，尤其涉及一种治疗髋骨性关节炎的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：骨性关节炎(Osteoarthritis，OA)是一种常见的慢性关节疾病，其主要病变是关节软骨的退行性变和继发性骨质增生，多发于中老年人，好发于负重较大的关节(如髋关节、膝关节、脊柱等等)；骨性关节炎的患病率随着年龄增长而增加，我国骨性关节炎的发病率约为10%。髋骨性关节炎(HipOsteoarthritis)是骨性关节炎中的具体病种之一，其主要临床表现为髋部疼痛，重者髋关节屈曲内收，代偿性腰椎前凸，下背部疼痛，甚至不能行走。由于髋骨性关节炎可对患者的生活质量造成不良影响，甚至致残，故对髋骨性关节炎进行临床研究很有必要。有关骨性关节炎的发病机制仍未完全明了，其发生机制可能与衰老、炎症、细胞因子异常、肥胖、创伤、关节过度使用、遗传、代谢障碍等相关。骨性关节炎的发病率呈逐渐上升态势，且与年龄呈正相关趋势，其也有一定的致残率，故此，关于骨性关节炎的治疗意义重要而深远。目前现代医学对骨性关节炎的治疗无根治办法，其主要治疗方法有:一般治疗(如:健康教育、体育医疗)、局部药物治疗(各种非甾体类抗炎药的乳胶剂、膏剂、贴剂、擦剂等)、全身镇痛药物(如:对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药、阿片类镇痛剂等)、改善病情类药物及软骨保护剂(如:氨基葡萄糖、双醋瑞因、硫酸软骨素、多西环素、双磷酸盐、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D等)、关节腔注射、外科治疗等。上述现代医学的治疗方法由于可能存在价格贵、较多潜在毒副作用或风险(如:胃肠道不良反应、肝肾损害、心血管病风险等)以及疗效不稳定等缺憾而不易被患者完全接受；中医药学是我国的宝贵医学财富，广大患者渴望中医药方法能有效治疗骨性关节炎这类疾病，所以从中医药领域探讨治疗骨性关节炎的药物及治法很有意义。髋骨性关节炎可归属中医“骨痹”、“痿证”等范畴。本研究组通过临床观察，总结出髋骨性关节炎的发病机制可能是:患者禀赋薄弱，或年老或久病大病后，致精气亏虚，肾气不足，骨骼失充；精气亏损，腠理空虚，骨节失密，风寒湿邪内侵而致寒凝气血瘀滞，筋脉失和，关节痹阻，而成骨痹；骨质增生乃归于肾精、肾气不足，骨骼不能充养而致骨骼不正常增生，如有外邪侵入或损伤，可导致增生更加明显；肾精不足，不能化生骨髓精血，骨不能获得充养而引起骨骼软弱乏力，可致腰膝酸软、难以耐受长久站立；脾居中焦，主运化、升清和统血，主四肢肌肉，脾为后天之本、气血生化之源，脾虚，运化作用减弱，一方面会影响肾精肝血之补充，使筋骨血脉失于调养，另一方面会导致水湿不化，湿浊内聚，痰饮内生，流于四肢关节，引起关节疼痛、重着、晨僵等症，再者脾虚可致肌肉痿软乏力、直接影响肢体关节活动。因此，髋骨性关节炎的主要病机特点是气虚血瘀，属本虚标实之证，与脾肾相关，治疗方法当主要以补气活血为法。飞蛾树：为槭树科槭属植物长裂葛萝槭AcergrosseriPaxvar.hersii（Rehd.）Rehd.［A.hersiiRehd.］的嫩枝和果实。9-10月采收果实，晒干；6-7月采收嫩枝，晒干。【性味】苦；咸；平。【功能主治】止咳；敛疮。主新久咳嗽；鹅口疮。【原形态】长裂葛萝槭落叶乔木，高达8m。树皮淡褐色，光滑；当年生枝绿色或紫绿色，多年生枝灰黄色或灰褐色，叶对生；叶柄长2-3cm，细瘦，无毛；叶片纸质，卵形，长7-9cm，宽5-6cm，边缘具密而尖锐的重锯齿，先端锐尖，基部近于心脏形，常较深的3裂，中央裂片较大，三角状卵形，上面深绿色，无毛；下面淡绿色，嫩时在叶脉基部被淡黄色丛毛，老则脱落；基出脉3条，侧脉羽状。花单性，雌雄异株，常成细瘦下垂的总状花序；萼片5；花瓣5；雄蕊8，无毛，在雌花中不发育；花盘位于雄蕊内侧；子房紫色，在雄花中不发育。花梗长3-4mm。翅果幼时淡紫色，熟后黄褐色；小坚果微扁平，翅连同小坚果长2.5-2.9cm，宽约5mm，张开成钝角或近于水平。花期4月，果期9月。收载于中药大辞典。胡麻叶：本品为胡麻科胡麻属植物脂麻SesamumindicumDC.的叶。【性味】甘，寒。【功能主治】治风寒湿痹，崩中，吐血，阴部湿痒。【化学成份】干燥的叶含脂麻甙0.3％。【药理作用】叶含胶质，加入水中可形成粘浆剂，腹泻和痢疾病人用作饮料有缓和刺激作用。【原植物形态】一年生草本，高达1米。茎直立，四棱形，全株被毛。单叶对生或上部叶互生；卵形、长圆形或披针形，长3～10厘米，上部的常为披针形，近全缘，中部的有齿缺，下部的常掌状3裂；叶柄长1.5～5厘米。花单生或2～3朵生于叶腋；有柄；萼片5裂，裂片披针形，长约6毫米；花冠管状，长2.5～3厘米，被柔毛，白色，常杂有淡紫红色或黄色；雄蕊4，2强，花药黄色，基着，呈矢形，花丝扁平呈薄纸质；雌蕊1，子房圆锥形，早期呈假4室，成熟后为2室，密被白柔毛，花柱线形，柱头2裂，呈薄纸质。蒴果四棱，也有六棱八棱的，长圆筒状，长约2.5厘米，黑褐色；具短柄，密被白色柔毛，花萼宿存。种子多数，卵形，先端微突尖，黑色、白色或淡黄色。花期6～8月。果期8～9月。收载于中药大辞典。褐毛风毛菊：本品为菊科植物褐毛风毛菊SaussureabrunneopilosaH.-M.、禾叶风毛菊SaussureagramineaDunn.的干燥地上部分。夏秋花期采收，洗净，稍晾，切段，揉搓出香气，阴干。【性味】苦，凉。【功能与主治】清热凉血。用于肝炎，胆囊炎，黄疸，胃肠炎，感冒发热及内脏出血。【性状】本品长短不等。茎圆柱形，中空，红棕色至黄褐色，直径2～4mm，有纵沟，被密或稀疏的白色绒毛，有的带黄棕色鞘状残叶柄。叶绿色，条形，边缘向背面反卷，长0.5～6cm，宽约1mm，背面密被白色绒毛。头状花序,直径0.8～1.2cm,总苞数层,被白色长柔毛,外层卵状披针形,内层条状,紫红色，花冠长约16mm，先端5裂，基部联合成管状。瘦果圆柱形，棕褐色，具纵棱，先端冠毛浅褐色，外层短，糙毛状，内层长，羽毛状。气清香，味苦。收载于卫生部颁藏药标准（第一册），标准编号：WS3-BC-0121-95。万年藓：本品为万年藓科万年藓属植物万年藓Climaciumdendroides（Hedw.）Web.etMohr［LeskeadendroidesHedw.］的植物体。春、夏季采收，洗净，晒干。【性味】苦；寒。【功能主治】清热除湿；舒筋活络。主风湿劳伤；筋骨疼痛。【化学成份】含β-谷甾醇(β-sitosterol)，豆甾醇(stigmasterol)，麦角甾醇(ergosterol)，菜油甾醇(campesterol)，环鸦片甾烯醇(cyclolaudenol)，31-去甲环鸦片甾烯醇(31-norcyclolaudenol)，以及金属元素铁、锰、锌、铜等。【原植物形态】植物体粗大呈树形，地下茎匍匐横生，具假根及膜质鳞状小叶。地上茎直立，多分枝，高达15-20cm，分枝密布绿色鳞毛。茎上部的叶及分枝基部的叶片呈宽卵状三角形或卵状披针形，基部略下延。中肋单一，达于叶尖前终止，叶片上部细胞狭菱形，叶角部细胞圆形，无色半透明。分枝上部的叶片较小，狭长披针形，叶缘锯齿达于中部。雌雄异株。蒴柄细长，长2-4cm，红色；孢蒴直立，长柱形，多出；蒴盖高圆雌形；蒴帽兜形，包盖全孢蒴。收载于中药大辞典。远志苷Ⅱ（SeneginⅡ）：CAS号34366-31-9，分子式C70H104O32，分子量1457.56。【生物活性】抗肿瘤；镇咳剂(祛痰)。【成分来源】美远志Polygalasenega。1个原料药化学结构：远志苷Ⅱ（SeneginⅡ）。技术实现要素：本发明的目的是克服
背景技术：
的不足，提供一种有效治疗髋骨性关节炎的药物组合物及其制备方法。本发明是采用如下技术方案实现的：制成该治疗髋骨性关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：胡麻叶715-720重量份褐毛风毛菊615-630重量份远志苷Ⅱ12-14重量份飞蛾树200-208重量份万年藓324-328重量份。优选的用于治疗髋骨性关节炎的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成：胡麻叶718重量份褐毛风毛菊625重量份远志苷Ⅱ13重量份飞蛾树205重量份万年藓326重量份。一种治疗髋骨性关节炎的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种治疗髋骨性关节炎的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的治疗髋骨性关节炎药物。一种治疗髋骨性关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：胡麻叶715-720重量份褐毛风毛菊615-630重量份远志苷Ⅱ12-14重量份飞蛾树200-208重量份万年藓324-328重量份；制备方法：（1）按原料药配比取胡麻叶、褐毛风毛菊、远志苷Ⅱ、飞蛾树、万年藓，混匀，用重量百分比浓度39%乙醇作为溶剂，在37℃温浸提取，提取次数为11次，每次提取时间为22小时，每次溶剂用量为原料药总重量的53倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.06，滤过，药液通过DA201大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度23%乙醇溶液洗脱DA201大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度23%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度69%乙醇作为溶剂，加热回流提取27次，每次提取时间为0.1小时，每次溶剂用量为药渣A重量的42倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.14，滤过，药液通过LK06大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度82%乙醇溶液洗脱LK06大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度82%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。优选的一种治疗髋骨性关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：胡麻叶718重量份褐毛风毛菊625重量份远志苷Ⅱ13重量份飞蛾树205重量份万年藓326重量份；制备方法：（1）按原料药配比取胡麻叶、褐毛风毛菊、远志苷Ⅱ、飞蛾树、万年藓，混匀，用重量百分比浓度39%乙醇作为溶剂，在37℃温浸提取，提取次数为11次，每次提取时间为22小时，每次溶剂用量为原料药总重量的53倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.06，滤过，药液通过DA201大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度23%乙醇溶液洗脱DA201大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度23%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度69%乙醇作为溶剂，加热回流提取27次，每次提取时间为0.1小时，每次溶剂用量为药渣A重量的42倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.14，滤过，药液通过LK06大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度82%乙醇溶液洗脱LK06大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度82%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。一种治疗髋骨性关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种治疗髋骨性关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成治疗髋骨性关节炎药物。药物组合物治疗髋骨性关节炎疗效显著。具体实施方式实施例1：治疗髋骨性关节炎的药物组合物及其制备方法治疗髋骨性关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：胡麻叶718g褐毛风毛菊625g远志苷Ⅱ13g飞蛾树205g万年藓326g；制备方法：（1）按原料药配比取胡麻叶、褐毛风毛菊、远志苷Ⅱ、飞蛾树、万年藓，混匀，用重量百分比浓度39%乙醇作为溶剂，在37℃温浸提取，提取次数为11次，每次提取时间为22小时，每次溶剂用量为原料药总重量的53倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.06，滤过，药液通过DA201大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度23%乙醇溶液洗脱DA201大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度23%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度69%乙醇作为溶剂，加热回流提取27次，每次提取时间为0.1小时，每次溶剂用量为药渣A重量的42倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.14，滤过，药液通过LK06大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度82%乙醇溶液洗脱LK06大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度82%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例2：治疗髋骨性关节炎的药物组合物及其制备方法治疗髋骨性关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：胡麻叶715g褐毛风毛菊630g远志苷Ⅱ12g飞蛾树208g万年藓324g；制备方法：（1）按原料药配比取胡麻叶、褐毛风毛菊、远志苷Ⅱ、飞蛾树、万年藓，混匀，用重量百分比浓度39%乙醇作为溶剂，在37℃温浸提取，提取次数为11次，每次提取时间为22小时，每次溶剂用量为原料药总重量的53倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.06，滤过，药液通过DA201大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度23%乙醇溶液洗脱DA201大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度23%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度69%乙醇作为溶剂，加热回流提取27次，每次提取时间为0.1小时，每次溶剂用量为药渣A重量的42倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.14，滤过，药液通过LK06大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度82%乙醇溶液洗脱LK06大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度82%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例3：治疗髋骨性关节炎的药物组合物及其制备方法治疗髋骨性关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：胡麻叶720g褐毛风毛菊615g远志苷Ⅱ14g飞蛾树200g万年藓328g；制备方法：（1）按原料药配比取胡麻叶、褐毛风毛菊、远志苷Ⅱ、飞蛾树、万年藓，混匀，用重量百分比浓度39%乙醇作为溶剂，在37℃温浸提取，提取次数为11次，每次提取时间为22小时，每次溶剂用量为原料药总重量的53倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.06，滤过，药液通过DA201大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度23%乙醇溶液洗脱DA201大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度23%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度69%乙醇作为溶剂，加热回流提取27次，每次提取时间为0.1小时，每次溶剂用量为药渣A重量的42倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.14，滤过，药液通过LK06大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度82%乙醇溶液洗脱LK06大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度82%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例4：片剂的制备取实施例1药物组合物244g，加入淀粉187g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素152g，硬脂酸镁4g，混匀，压制成1280片，即得药物组合物片剂。实施例5：胶囊的制备取实施例2药物组合物333g，加入淀粉168g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊1200粒，即得药物组合物胶囊。实施例6：滴丸的制备称取聚乙二醇6000180g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3药物组合物10.4g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为5℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为2.3cm，滴速以每分46滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得药物组合物滴丸。实验例1：治疗髋骨性关节炎的试验研究1对象与方法1.1研究对象1.1.1诊断标准及主要入选标准髋骨性关节炎诊断标准参照美国风湿病学会1995年提出的诊断标准(临床及放射学标准)，即:（1）近1个月反复髋关节疼痛；（2）血沉≤20mm/h；（3）X线片示骨赘形成，髋臼缘增生；（4）X线片示髋关节间隙狭窄。满足（1）+（2）+（3）条或（1）+（2）+（4）条或（1）+（3）+（4）条者可诊断髋骨性关节炎。本研究纳入18～80岁、符合髋骨性关节炎诊断标准、且签署进入研究知情同意书的患者。1.1.2主要排除标准不符合病例入选标准者；合并心脑血管、造血系统、肝脏、内分泌系统、肾脏等严重原发性疾病及精神病患者；过敏体质及对多药过敏者；妊娠哺乳或正计划妊娠的妇女；病情危重，难以对新药的安全性和有效性作出确切评价者。1.2治疗方法两组患者均进行健康教育，即:需要将髋骨性关节炎的基本知识向患者及其家属详细告知，让患者及其家属认识到疾病是一个慢性过程和需要长期治疗，以积极配合医护人员的治疗，同时应关注治疗过程中可能出现的不良反应并及时告知医务人员。两组患者均进行休息与康复训练，即:消除和避免致病因素，减轻关节负荷，如减肥、避免损伤、使用手杖、适当休息等。应循序渐进由患者主动进行髋关节功能的康复训练，对保持和改善关节活动范围有益。对照组和治疗组均进行上述健康教育、休息与康复训练。对照组给予以下药物治疗:美洛昔康片(国药准字:H20020217):7.5mg/次，1次/日，饭后服用。治疗组给予药物组合物:实施例1药物组合物，每次0.8g口服，每日2次，饭后服用。两组均以2个月为1个疗程，试验期间两组均停用任何其他治疗髋骨性关节炎的药物或治疗方法，两组均连续治疗2个月，并于1疗程结束后分别评估各组临床疗效。1.3评价标准1.3.1疗效评估指标（1）临床症状、体征状况主要有髋关节疼痛、髋活动受限、晨僵、乏力、刺痛、胫软膝酸，在计算中医证候积分时，上述症状轻、中、重三级分别按1分、2分、3分进行评分。（2）实验室指标主要指标包括红细胞沉降率(Westergren’s法)、C反应蛋白(单向免疫扩散法)等。1.3.2不良反应观察仔细观察两组患者在治疗过程中及治疗后有无心功能受损、肺功能受损、皮疹、肝肾损害、胃肠道不适、造血功能受损等方面的不良反应发生，并作相应处理。1.3.3疗效判断标准临床控制:疼痛等症状消失，关节活动正常。显效:疼痛等症状消失，关节活动不受限。有效:疼痛等症状基本消除，关节活动轻度受限。无效:疼痛等症状与关节活动无明显改善。1.4统计学处理采用SPSS18.0统计软件包，计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验，P＜0.05被认为差异有统计学意义。2结果2.1一般资料及临床情况本研究于2012年3月-2014年3月在本市医院风湿免疫科病房和门诊进行，根据研究计划共入选42例髋骨性关节炎患者，随机分入对照组和治疗组各21例。对照组女11例，男10例，最小年龄33岁，最大年龄66岁，平均年龄(45.26±11.54)岁，最小病程12个月，最大病程68个月，平均病程(43.12±10.42)个月；治疗组女11例，男10例，最小年龄32岁，最大年龄66岁，平均年龄(44.41±10.62)岁，最小病程11个月，最大病程75个月，平均病程(44.26±10.65)个月。两组在年龄、性别、病程上的差异无统计学意义(P＞0.05)，两组具有可比性。所有患者均自愿签署治疗知情同意书，并如期复诊。2.2两组临床总有效率的比较表1显示，两组治疗后总有效率比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)，说明治疗组的临床疗效优于对照组。表1两组治疗后总有效率的比较例(%)］组别例数临床控制显效有效无效总有效率/%对照组21355861.90治疗组21676290.48*注:与对照组比较，*P＜0.05。2.3两组治疗前后各临床症状、体征改善状况的比较结果显示，两组治疗前各临床症状积分差异无统计学意义(P＞0.05)，两组治疗后各临床症状均有显著性改善(P＜0.05)，而且治疗组治疗后临床症状改善明显优于对照组(P＜0.05)。2.4两组治疗前后红细胞沉降率和C反应蛋白变化的比较结果显示，两组治疗前红细胞沉降率、C反应蛋白的差异无统计学意义(P＞0.05)，两组治疗后红细胞沉降率、C反应蛋白均有显著性改善(P＜0.05)，而且治疗组治疗后红细胞沉降率、C反应蛋白改善程度显著好于对照组(P＜0.05)。C反应蛋白改善程度显著好于对照组(P＜0.05)。2.5不良反应两组患者治疗前后在心功能、肺功能、肝肾功能、造血功能等方面均无异常。对照组有2例出现口干和便秘，有1例出现胃脘隐痛不适及血压轻度升高，上述不适均行对症处理后逐渐好转或消失。治疗组无不良反应。当前第1页1 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