本发明涉及化学药物领域，具体涉及冰乙酸在三七总皂苷或其组合物采用冷冻干燥法制成疏松干燥物过程中的应用。
背景技术：
三七总皂苷冻干粉针冷冻干燥时间一般在30小时以上，最短的亦需要20小时左右。针对三七总皂苷冷冻干燥的详细研究未见有公开文献报道，以下是与冷冻干燥技术有关的一些中药、西药冻干粉针剂的制备工艺文献。
中国专利申请96101652.3涉及到一种用于治疗心脑血管疾病的特殊剂型的药物，但是并没有给出具体的冷冻方法及条件。
中国专利申请200610010988.5在其内容中写明，将过滤后的三七总皂苷提取液分装，送入冷冻真空干燥机，快速冷却至-36～-39℃，2-5小时，逐步缓慢升温至39-48℃(约需要23小时)，取出制品，轧盖、包装、检验，得到冻干粉针成品。
中国专利申请200910000859.1涉及一种三七总皂苷冻干粉及其制备方法，该专利中将三七总皂苷溶于75℃注射用水中，搅拌使其溶解，再加入氯化钠，溶解后加入甘露醇，搅拌至完全溶解，加入药用炭煮沸15分钟，过滤，滤液加注射用水至2000ml，调节pH值至6.5-7.0，取样检测合格后，精滤，用0.22μm滤器循环过滤，检测合格后，灌装，半压塞，送入冷冻真空干燥机，先快速冷至-37～39℃，保温0.5-2小时，然后逐步升温，升华干燥，至成品温度达到22-28℃，压塞，取出制品，轧盖。
中国专利申请200710065619.0中公开了冷冻干燥技术包括如下步骤：将三七总皂苷混合液送入冷冻真空干燥机，快速冷至-40℃，保持2-4小时，抽真空至约1Pa以下，逐步缓慢升温至30-40℃，保温2-4小时。
中国专利申请200710178553.6公开了冷冻干燥技术如下：以重量配比10：1取三七总皂苷粉及乳糖，加注射用水溶解，加0.5％活性炭脱色，分别以绢布、0.45μm和0.2μm的微孔滤膜进行过滤，滤液加注射用水至按三七总皂苷计0.20g/ml，调节pH值至5.5，0.2μm微孔滤膜过滤，分装，进行冷冻干燥，先快速冷却至-38℃，保温1小时，然后逐步升温，升华干燥，至成品温度达到25℃，冻干结束，全程15小时。
上述文献中公开的三七总皂苷冻干粉针的组成中加入了氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙等辅料，其冷冻干 燥过程均在20小时以上，甚至达到60小时。尽管专利申请200710178553.6虽然所用时间较短(14-19小时之间)，但因为其添加了乳糖作为冻干过程的支架剂，使最终成品除了三七总皂苷外还含有乳糖。
注射剂的安全性问题近年来暴露出很多问题，在注射剂中使用药物之外的辅料，会导致病患在治疗过程中不得不同时接受更多不必要的物质进入血液，为产生不良反应埋下了隐患；而在制备方法中，生产耗能大，周转时间长。
针对现有冷冻干燥方法中存在的问题，发明人经过大量的研究，最终提出了本发明。
技术实现要素：
本发明的目的是提供冰乙酸在三七总皂苷或其组合物采用非水冷冻干燥法制成疏松干燥物过程中的应用。
优选地，本发明所述的冰乙酸含水量不高于5％。
优选地，本发明所述的三七总皂苷或其组合物中，三七总皂苷含量为95％～100％。
本发明的另一目的是提供冰乙酸在三七总皂苷或其组合物采用非水冷冻干燥法制成疏松干燥物过程中的非水冷冻干燥步骤。
本发明所述非水冷冻干燥法包括非水配制与冷冻干燥两个步骤。
本发明所述的非水配制包括以下步骤：取三七总皂苷或其组合物加冰乙酸液使溶解，制成含三七总皂苷为0.5％～20％的溶液。
优选地，本发明所述非水配制时溶解温度为20℃～50℃。
本发明所述的冷冻干燥包括如下步骤：
1)预冻：将三七总皂苷或其组合物加冰乙酸使溶解制成0.5％～20％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.25h-1h内持续降温至5℃～-10℃，并维持该在温度0.5h-1h；
2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.25h-1h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-5℃～-30℃，并在此温度下维持0.5h-1h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为2Pa～50Pa，维持1.5-3h；
3)升华：维持真空度在2Pa～50Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-5℃～-30℃提升至10℃～-5℃，并保持在该温度1.5-3h；然后维持冻干柜内温度不变，调整真空度为50±30Pa，并保持3-5h；
4)解析：升华结束后，调整冻干柜内板层温度为20℃-40℃、真空度为35±20Pa，并在此条件下维持2h-5h；
5)冻干结束：当冻干柜内温度到达20℃且至少两支产品温度探头超过20℃后，调整冻干柜内的真空度至0.1Pa～3Pa并保持1～3h，结束冻干操作，打开柜门，出料。
本发明提供的冰乙酸在三七总皂苷或其组合物采用非水冷冻干燥法制成疏松干燥物过程中的应用具有以下优点：
1、本发明方法制备三七总皂苷冻干粉的冻干周期短。与现有冷冻干燥技术相比，原冻干时间需要30小时以上，本发明只需11～23小时即可达到相同的干燥效果，使原每1.5-2天只能生产一批提高为每天能生产一批，效率提高50％以上。另外，由于干燥时间缩短，能耗方面亦可节约50％以上的支出，有显著的经济效益和社会效益。
2、本发明产品含水量低，质量稳定。现有技术中三七总皂苷冻干粉针的含水量为3.0-5.5％，本发明提供的冻干粉针含水量为2％以下，甚至可以达到1％的含水量。且本发明所得产品保留了以水为溶媒所得的产品外观成型性好，即具有海绵状团状结构，无硬壳、萎缩、塌陷、灰散等现象的优点。
3、本发明在冻干过程中使用含水量不高于5％冰乙酸的目的是溶解三七总皂苷，并避免三七总皂苷在冷冻干燥过程中生成其他产物，从而解决了产品保存期间稳定差的问题。与常规有机溶剂应于冻干的目的不同，公开文献应用有机溶剂的原因是选用其易挥发的优点。目前未见冰乙酸在三七总皂苷冻干过程中的应用。
5、本发明提供的冻干粉制备方法，适合用于非水法冷冻干燥产品，所选用的有机溶媒毒性与乙醇相近，对冻干设备除注意防爆外，无其他特殊要求。按给出的冷冻干燥工艺，所得产品的有机溶媒残留总量不高于0.001％，且所得产品品相好，与水冻干品无明显差异。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的浓度百分数是溶质体积百分数，g/v表示溶液的溶质体积比。
实施例1：
称取三七总皂苷，按下述步骤操作：
1)预冻：将三七总皂苷加入含水量为5％的冰乙酸，在20℃下溶解制成0.5％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.25h内持续降温至5℃，并维持该在温 度0.5h；
2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.25h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-5℃，并在此温度下维持0.5h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为2Pa，维持1.5h；
3)升华：维持真空度在2Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-5℃提升至5℃，并保持在该温度1.5h；然后维持冻干柜内温度不变，调整真空度为20Pa，并保持3h；
4)解析：升华结束后，调整冻干柜内板层温度为20℃、真空度为15Pa，并在此条件下维持2h；
5)冻干结束：当冻干柜内温度到达20℃且至少两支产品温度探头超过20℃后，调整冻干柜内的真空度至0.1Pa并保持1h，结束冻干操作，打开柜门，出料。
以上操作重复三个批次。经检测，冰乙酸残留量为0.001％、0.001％、0.001％，三七总皂苷含量为95.0％、95.3％、95.1％
实施例2：
称取三七总皂苷，按下述步骤操作：
1)预冻：将三七总皂苷加入含水量为2％的冰乙酸，在30℃下溶解制成5％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.5h内持续降温至0℃，并维持该在温度0.75h；
2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.5h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-15℃，并在此温度下维持0.75h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为10Pa，维持2h；
3)升华：维持真空度在10Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-15℃提升至0℃，并保持在该温度2h；然后维持冻干柜内温度不变，调整真空度为50Pa，并保持4h；
4)解析：升华结束后，调整冻干柜内板层温度为30℃、真空度为35Pa，并在此条件下维持3h；
5)冻干结束：当冻干柜内温度到达30℃且至少两支产品温度探头超过30℃后，调整冻干柜内的真空度至1Pa并保持2h，结束冻干操作，打开柜门，出料。
以上操作重复三个批次。经检测，冰乙酸残留量为0.00096％、0.00089％、0.00092％，1,2-5,6二去水卫矛醇含量为98.0％、98.2％、98.5％。
实施例3：
称取三七总皂苷，按下述步骤操作：
1)预冻：将三七总皂苷加入无水冰乙酸，在40℃下溶解制成20％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在1h内持续降温至-5℃，并维持该在温度1h；
2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在1h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-30℃，并在此温度下维持1h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为50Pa，维持3h；
3)升华：维持真空度在50Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-30℃提升至-5℃，并保持在该温度3h；然后维持冻干柜内温度不变，调整真空度为80Pa，并保持5h；
4)解析：升华结束后，调整冻干柜内板层温度为40℃、真空度为55Pa，并在此条件下维持5h；
5)冻干结束：当冻干柜内温度到达40℃且至少两支产品温度探头超过40℃后，调整冻干柜内的真空度至3Pa并保持3h，结束冻干操作，打开柜门，出料。
以上操作重复三个批次。经检测，冰乙酸残留量为0.0006％、0.0008％、0.0009％，1,2-5,6二去水卫矛醇含量为96.0％、96.8％、96.7％。
实施例4：
称取三七总皂苷，按下述步骤操作：
1)预冻：将三七总皂苷与聚维酮(PVP)加入含水量为1％的冰乙酸中，在35℃下溶解制成含2％三七总皂苷的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.75h内持续降温至-10℃，并维持该在温度0.75h；
2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.75h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-30℃，并在此温度下维持0.75h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为20Pa，维持2.5h；
3)升华：维持真空度在20Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-30℃提升至-10℃，并保持在该温度2.5h；然后维持冻干柜内温度不变，调整真空度为65Pa，并保持4h；
4)解析：升华结束后，调整冻干柜内板层温度为30℃、真空度为45Pa，并在此条件下维持4h；
5)冻干结束：当冻干柜内温度到达30℃且至少两支产品温度探头超过30℃后，调整冻干柜内的真空度至2Pa并保持1.5h，结束冻干操作，打开柜门，出料。
以上操作重复三个批次。经检测，冰乙酸残留量为0.0007％、0.0008％、0.0009％，1,2-5,6二去水卫矛醇含量为100.0％、99.8％、99.7％。
对比例1：用水为溶剂制备三七总皂苷冻干粉
称取三七总皂苷，按下述步骤操作：
1)预冻：将三七总皂苷加入水中，在20℃下溶解制成0.5％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.25h内持续降温至5℃，并维持该在温度0.5h；
2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.25h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-5℃，并在此温度下维持0.5h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为2Pa，维持1.5；
3)升华：维持真空度在2Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-5℃提升至5℃，并保持在该温度1.5；然后维持冻干柜内温度不变，调整真空度为20Pa，并保持3；
4)解析：升华结束后，调整冻干柜内板层温度为20℃、真空度为15Pa，并在此条件下维持2h；
5)冻干结束：当冻干柜内温度到达20℃且至少两支产品温度探头超过20℃后，调整冻干柜内的真空度至0.1Pa并保持1h，结束冻干操作，打开柜门，出料。
以上操作重复三个批次。经检测，含水量为1.30％、1.32％、1.34％，1,2-5,6二去水卫矛醇含量为95.0％、95.2％、95.7％。
对比例2：调整不同冻干曲线制备三七总皂苷冻干粉
称取三七总皂苷，按下述步骤操作：
1)预冻：将三七总皂苷加入含水量为2％的冰乙酸，在35℃下溶解制成6％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.5h内持续降温至0℃，并维持该在温度0.75h；
2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.5h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-15℃，并在此温度下维持0.75h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为10Pa，维持2h；
3)升华：维持真空度在10Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-15℃提升至0℃，并保持在该温度2h；然后维持冻干柜内温度不变，调整真空度为90Pa，并保持4h；
4)解析：升华结束后，调整冻干柜内板层温度为30℃、真空度为10Pa，并在此条件下维持3h；
5)冻干结束：当冻干柜内温度到达30℃且至少两支产品温度探头超过30℃后，调整冻干柜内的真空度至1Pa并保持2h，结束冻干操作，打开柜门，出料。
以上操作重复三个批次。经检测，冰乙酸残留量为2.51％、2.53％、2.50％，1,2-5,6二 去水卫矛醇含量为98.0％、98.8％、98.7％。
对比例3：调整不同冻干曲线制备三七总皂苷冻干粉
称取三七总皂苷，按下述步骤操作：
1)预冻：将三七总皂苷加入无水冰乙酸，在35℃下溶解制成10％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在1h内持续降温至-5℃，并维持该在温度1h；
2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在1h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-30℃，并在此温度下维持1h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为50Pa，维持3h；
3)升华：维持真空度在50Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-30℃提升至-5℃，并保持在该温度3h；然后维持冻干柜内温度不变，调整真空度为70Pa，并保持5h；
4)解析：升华结束后，调整冻干柜内板层温度为50℃、真空度为50Pa，并在此条件下维持5h；
5)冻干结束：当冻干柜内温度到达50℃且至少两支产品温度探头超过50℃后，调整冻干柜内的真空度至3Pa并保持3h，结束冻干操作，打开柜门，出料。
以上操作重复三个批次。经检测，冰乙酸残留量为1.10％、1.13％、1.12％，1,2-5,6二去水卫矛醇含量为97.0％、97.3％、97.6％。
不同方法制备的三七总皂苷冻干粉剂比较
对实施例1-4、以及对比例1-3的三七总皂苷冷冻干燥效果进行比较，结果见表1。
表1：三七总皂苷冻干粉的干燥情况比较
结论：从表1数据可以看出，利用本发明冻干方法制备三七总皂苷冻干粉时，冻干周 期远远低于现有技术，且含水量低，与现有产品相比具有显著性差异。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。